Етіологія та патогенез

Нодальні лімфоми є групою злоякісних захворювань, зумовлених клональним розмноженням лімфоїдних клітин, які на різних етапах свого розвитку можуть відповідати нормальним В-лімфоцитам, Т-лімфоцитам або клітинам природних кілерів (Natural killer cells — NK). Ці новоутворення належать до числа 6 найбільш поширених онкологічних захворювань серед дорослого населення. Причини більшості випадків нодальних лімфом залишаються невстановленими, проте виявлений зв’язок деяких факторів із ризиком розвитку цієї патології. Серед підтверджених факторів ризику виділяють вплив навколишнього середовища (наприклад хімічних речовин, гербіцидів, пестицидів, бензолу, радіації), вірусні (Т-лімфотропний вірус людини (Human T-lymphotropic virus — HTLV-1), вірус Епштейна — Барр (ВЕБ), вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), герпесвірус людини 8-го типу (Human Herpes Virus 8 — HHV-8) та бактеріальні (H. pylori) інфекції, а також аутоімунні захворювання та імунодефіцитні стани, включно з наслідками імуносупресивної терапії після трансплантації органів або аутологічної трансплантації стовбурових клітин кісткового мозку. Попередня хіміотерапія, особливо поєднано з променевою терапією, також може зумовлювати розвиток нодальних лімфом.

Всесвітня організація охорони здоров’я пропонує широку класифікацію лімфом, що охоплює понад 60 різних підтипів, кожен з яких характеризується унікальною гістологією та походженням клітин. Ця класифікація розподіляє лімфоми на такі категорії:

1. Лімфобластний лейкоз або лімфома, що розвивається з В- або Т-клітин (В-/Т-ALL/LBL);
2. Новоутворення зі зрілих В-клітин:
   а) лімфоми з дрібних В-клітин: хронічний лімфоцитарний лейкоз або лімфома з дрібних лімфоцитів (CLL / SLL), волосатоклітинний лейкоз, лімфоми з клітин маргінальної зони, фолікулярна лімфома, лімфоплазмоцитична лімфома або макроглобулінемія Вальденстрема, лімфома з клітин мантійної зони;
   б) лімфоми з великих та середніх В-клітин: дифузна В-клітинна лімфома та її варіанти, В-клітинні лімфоми високого ступеня злоякісності (High-grade B-cell lymphoma — HGBL), лімфома Беркітта.
3. Новоутворення із зрілих Т- та NK-клітин: периферична Т-клітинна лімфома без додаткових характеристик, лейкоз із великих гранулярних лімфоцитів, грибоподібний мікоз та інші форми.

Ця розгалужена система дозволяє точно класифікувати захворювання, що є критично важливим для вибору адекватної терапії та оцінки прогнозу для пацієнтів.

Клінічна картина

Клінічна картина та характерний перебіг лімфом можуть варіювати, проте існують загальні симптоми та ознаки, які можуть вказувати на наявність цього захворювання:

1. До загальних проявів належать гарячка незрозумілого генезу, підвищене потовиділення в нічний час доби та зменшення маси тіла. Ці симптоми часто є першими ознаками, на які скаржаться пацієнти.
2. Лімфаденопатія — це збільшення лімфатичних вузлів, які зазвичай не болісні на дотик, і шкіра над ними не змінюється. Лімфовузли можуть досягати в діаметрі >2 см і часто зливаються. Хоча збільшення лімфовузлів відбувається повільно, вони можуть періодично зменшуватися в розмірах. Великі скупчення збільшених лімфовузлів можуть призвести до розвитку таких серйозних станів, як синдром верхньої порожнистої вени, плевральний випіт (скупчення рідини в плеврі), асцит та набряки нижніх кінцівок. Швидке збільшення вузлів може бути ознакою агресивного перебігу хвороби, наприклад, при лімфомі Беркітта.
3. До проявів екстранодальної пухлини можуть належати біль у животі через збільшення селезінки або печінки, жовтяницю внаслідок інфільтрації печінки, а також кровотечі або непрохідність у шлунково-кишковому тракті, спричинені пухлиною. Інфільтрація інших органів, включно зі шкірою або центральною нервовою системою, також може спричинити специфічні клінічні ознаки.
4. Інфільтрація кісткового мозку може виявлятися лейкоцитозом, рідше лейкопенією, анемією чи тромбоцитопенією. При цьому анемія може бути результатом хронічних захворювань, аутоімунного гемолітичного процесу або кровотечі. Також можливий розвиток цитопеній на тлі гіперспленізму.

Клінічні стадії хвороби

Класифікація стадій лімфоми важлива для розуміння поширеності захворювання та вибору відповідного лікування. Нижче представлений опис кожної зі стадій:

I стадія: захворювання обмежене 1 лімфатичним вузлом або 1 групою сусідніх вузлів, або уражений 1 екстранодальний орган без залучення лімфатичних вузлів.

ІІ стадія: уражені 2 або більше груп лімфовузлів з одного боку діафрагми, або це може бути І або ІІ стадія для нодальних уражень з обмеженим прямим поширенням патологічного процесу на сусідній екстранодальний орган.

III стадія: лімфовузли уражені по обидва боки діафрагми, що може охоплювати лімфовузли вище діафрагми поєднано з ураженням селезінки.

IV стадія: відмічається поширення захворювання на екстранодальні органи іншим шляхом, не пов’язаним з прямим поширенням від лімфовузлів. Це найсерйозніша стадія, що вказує на значне поширення хвороби.

При діагностиці кожної стадії потрібен спеціалізований підхід до лікування та ведення пацієнта з огляду на складність та поширеність онкопатології.

Залежно від клінічної картини та вибору методів терапії лімфоми класифікують на такі типи:

1. Індолентні лімфоми: ці форми найчастіше виявляють у осіб літнього віку, до них належать більшість лімфом з дрібних В-клітин, таких як фолікулярна лімфома (ФЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз / малокліткова лімфома (CLL / SLL), лімфоплазмоцитична лімфома / макроглобулінемія Вальденстрема (LPL / MW)), лімфоми з клітин маргінальної зони (ЛКМЗ), а також деякі Т-клітинні лімфоми, такі як грибоподібний мікоз (ГМ) та лейкоз із великих гранулярних лімфоцитів (LGL). Ці лімфоми починають розвиватися зазвичай з генералізованою лімфаденопатією, інфільтрацією кісткового мозку та ураженням печінки та селезінки. Загальні симптоми фіксуються рідко, але ці лімфоми можуть переходити до більш агресивних форм. Без лікування показник виживаності може змінюватися від кількох років до десятиріч.
2. Агресивні лімфоми: до цієї категорії належать В-клітинні лімфоми, такі як дифузна В-клітинна лімфома (DLBCL) і лімфома клітин мантійної зони, а також більшість Т-клітинних лімфом. Ці захворювання прогресують швидко, і без лікування виживаність становить лише кілька місяців.
3. Дуже агресивні лімфоми: до них належать В- або Т-клітинний лімфобластний лейкоз / лімфома (ALL / LBL) і лімфома Беркітта. Ці захворювання прогресують дуже швидко і без адекватного лікування виживаність може становити лише тижні.

Розуміння цих відмінностей є критично важливим для розробки стратегій терапії та оцінки прогнозу для пацієнтів з різними формами лімфом.

Діагностика

Допоміжні дослідження

Для діагностики та оцінки неходжкінських лімфом застосовуються різні методи дослідження, за допомогою яких можна точно встановити тип захворювання та підібрати відповідне лікування:

1. Гістологічне та імуногістохімічне дослідження: здійснюється аналіз тканини лімфовузла або ураженого органу. Використовуються маркери для ідентифікації В-клітинних (CD19, CD20, CD22, CD79a) та Т-клітинних (CD2, CD3, CD7) лімфом.
2. Зображувальні дослідження: позитронно-емісійна комп’ютерна томографія (ПЕТ-КТ) використовується для виявлення вузлових та позавузлових патологічних вогнищ, особливо при FDG-авидних лімфомах. КТ з контрастуванням необхідна для дослідження грудної клітки, черевної порожнини та тазу. Для неавидних лімфом (наприклад CLL / SLL, LPL / WM) КТ може бути основним методом візуалізації. Аспіраційна біопсія та трепанобіопсія кісткового мозку виконуються для дослідження кісткового мозку, за винятком випадків DLBCL з ураженням кісткового мозку.
3. Лабораторні дослідження: до них належать загальний аналіз крові, біохімічні показники (функція нирок та печінки, активність лактатдегідрогенази (ЛДГ), рівень β2-мікроглобуліну), електрофорез білків та встановлення рівня імуноглобулінів при індолентних неходжкінських лімфомах. Також проводяться тести на ВІЛ, вірус гепатиту B (Hepatitis B Virus — HBV), HCV, ВЕБ та цитомегаловірус (ЦМВ).
4. Кардіологічні дослідження: електрокардіографія (ЕКГ) та ехокардіографія необхідні для всіх пацієнтів, яким планується терапія антрациклінами, для оцінки функції серця перед початком лікування.
5. Цитофлюориметрія: проводиться для підтвердження діагнозу у складних чи сумнівних випадках.
6. Цитогенетичні та молекулярні дослідження: дозволяють встановити клональність лімфоїдних клітин та виявити генетичні аномалії, пов’язані з певними підтипами лімфом, наприклад наявність транслокацій MYC, BCL2 або BCL6 при HGBL.

Ці методи дослідження забезпечують комплексний підхід до діагностики та планування лікування лімфом.

Діагностичні критерії

Діагностика неходжкінських лімфом ґрунтується на ретельному аналізі матеріалу, отриманого в результаті гістологічного та імуногістохімічного дослідження. Вивчення повного лімфатичного вузла або вибраного фрагмента ураженого органу дозволяє точно встановити тип та характер захворювання. Ці методи дозволяють оцінити морфологічні та молекулярні особливості клітин, що критично важливо для встановлення коректного діагнозу та вибору найбільш ефективної стратегії терапії.

Лікування

Вибір стратегії терапії неходжкінської лімфоми залежить від багатьох факторів, включно з гістологічним типом онкопатології, його клінічною стадією, наявністю прогностично значущих факторів, функціональним станом пацієнта та супутніми захворюваннями. Підходи до лікування неходжкінських лімфом, зокрема, різняться залежно від стадії та локалізації патології:

1. Лікування індолентних неходжкінських лімфом:

• в більшості випадків, коли захворювання починається на пізніх стадіях (III/IV), одужання може бути недосяжним. Однак при обмеженій локалізації хвороби (I/II стадії) можливий спонтанний регрес або досягнення ремісії через ерадикацію етіологічного фактора, наприклад, за допомогою антибіотикотерапії Helicobacter pylori при лімфомі MALT шлунка або через хірургічні інтервенції, такі як спленектомія, з наступною променевою терапією.
• Лікування зазвичай починають, якщо розвиваються загальні симптоми, значно збільшуються лімфатичні вузли або внутрішні органи, виникає значна інфільтрація кісткового мозку або виявляються злоякісні локалізації, такі як центральна нервова система (ЦНС) або шлунково-кишковий тракт (ШКТ). У таких випадках проводять імунохіміотерапію, наприклад, R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамід, вінкристин, преднізон). В інших випадках здійснюють спостереження на момент прогресування хвороби.

2. Лікування первинних лімфом шкіри:

• місцеве опромінення ультрафіолетовими променями, PUVA-фотохіміотерапія, хіміотерапія з доповненням фотоферезу, застосування бексаротену. Ці методи ефективні для місцевого контролю захворювання та підвищення якості життя пацієнтів.

Ці підходи до лікування враховують як характеристики самої онкопатології, так і індивідуальні особливості хворого, дозволяючи розробити найбільш відповідний та ефективний план терапії.

При агресивних формах неходжкінської лімфоми слід оперативно підходити до лікування, використовуючи комплексні методи терапії:

1. Лікування першої лінії: важливо розпочати поліхіміотерапію якнайшвидше, використовуючи, наприклад, протокол CHOP, який часто поєднується з ритуксимабом при лікуванні В-клітинних неходжкінських лімфом. На додаток до хіміотерапії може бути проведене ад’ювантне опромінення ділянки первинної локалізації лімфоми. Для пацієнтів із групи підвищеного ризику слід розглянути можливість проведення аутологічної трансплантації стовбурових клітин кісткового мозку (аутоТГСК), що може покращити прогноз.
2. Лікування рецидивів чи резистентних форм: у разі рецидиву чи резистентності до першої лінії лікування проводиться альтернативна хіміотерапія. Також можливе використання опромінення залишкових вогнищ активної неходжкінської лімфоми. У деяких випадках може знадобитися повторна аутоТГСК для досягнення ремісії.

Ці підходи спрямовані на максимальне пригнічення хвороби та підвищення якості життя пацієнтів навіть у найскладніших клінічних випадках.

При терапії високоагресивних видів неходжкінських лімфом потрібен комплексний підхід.

1. Лікування лімфоми Беркітта: використовується інтенсивна імунохіміотерапевтична схема, така як R-CODOX-M та R-IVAC. Перед початком лікування важливо провести профілактику синдрому розпаду пухлини, оскільки швидкий розпад ракових клітин може призвести до серйозних метаболічних ускладнень. Також необхідно вжити заходів щодо профілактики ураження ЦНС з огляду на підвищену ймовірність поширення пухлини в цю ділянку.
2. Лікування гострого лімфобластного лейкозу / лімфоми (ALL / LBL): для цих форм онкопатології також показані агресивні режими імунохіміотерапії, подібні до тих, що використовуються для ЛХ, з урахуванням потенційного ураження ЦНС. Як правило, додається комбінація декількох препаратів для знищення ракових клітин та запобігання їх поширенню. Профілактика та лікування ускладнень, включаючи синдром розпаду пухлини та ураження ЦНС, має вирішальне значення для поліпшення результатів та зниження ризику розвитку рецидивів.

Ці заходи спрямовані на максимальне зниження ризику рецидивів та покращення загального прогнозу при високоагресивних лімфомах.

Прогноз

Прогноз при неходжкінських лімфомах значно залежить від типу захворювання та його агресивності:

• індолентні лімфоми: ці форми неходжкінських лімфом характеризуються більш повільним перебігом. У більш ніж 50% випадків фіксуються ремісії, хоча вони зазвичай короткочасні й можуть тривати від кількох місяців до кількох років. Повне одужання фіксується рідко, оскільки захворювання має тенденцію до рецидиву.
• Агресивні лімфоми: у пацієнтів, які пройшли курс лікування, повні ремісії досягаються у 60% випадків. Можливість повного одужання становить 40-50%. При цих видах неходжкінських лімфом потрібна більш інтенсивна терапія і найчастіше вони піддаються ефективному лікуванню, якщо воно розпочато на ранніх стадіях.

Ці дані підкреслюють важливість ранньої діагностики та адаптованого під конкретний підвид неходжкінських лімфом підходу до терапії для усунення наслідків захворювання.