Лімфангіолейоміоматоз легень — повільно прогресуюче, низькодиференційоване метастазуюче новоутворення. Характеризується інфільтрацією паренхіми легень аномальними гладком’язовими клітинами в судинній мережі легень, лімфатичних судинах та альвеолах, що призводить до кістозної деструкції легень.

Лімфангіолейоміоматоз вражає часто винятково жінок у пременопаузі та його вираженість збільшується в період вагітності або після прийому естрогенів. Лімфангіолейоміоматоз має одну з найсильніших гендерних схильностей серед усіх екстрагенітальних захворювань людини (McCarthy С. et al., 2021).

Лімфангіолейоміоматоз може мати позалегеневі прояви в нирках, зумовлюючи розвиток доброякісних ниркових ангіоміоліпом, або іноді може призводити до периваскулярних епітеліоїдно-клітинних пухлин з ураженням вісцеральних органів (Khaddour K. et al., 2023).

Згідно з результатами дослідження, поширеність лімфангіолейоміоматозу серед жінок віком 30–40 років становить 3–7 випадків на 1 млн.

Етіологія

Причини лімфангіолейоміоматозу:

• хвороба розвивається внаслідок мутацій у генах комплексу туберозного склерозу-1 (TSC₁) або TSC₂ і зумовлює проліферацію непухлинних атипових гладком’язових клітин (клітин лімфангіолейоміоматозу — LAM) у паренхімі легень та лімфатичній системі;
• вираженість захворювання збільшується через високий рівень естрогену, що вказує на гормональну роль у розвитку лімфангіолейоміоматозу;
• генетична схильність та різні мутації пов’язані з обома типами LAM (S-LAM та SCL-LAM);
• найпоширеніший тип лімфангіолейоміоматозу — TSC-LAM — є аутосомно-домінантним генетичним захворюванням і вважається найбільш поширеним типом хвороби;
• гени TSC діють як гени-супресори пухлин. TSC₁ кодує гамартин, а TSC₂ кодує туберин. Ці 2 ключових гени пов’язані з комплексом під назвою TBC₁D₇, який регулює кіназну мішень рапаміцину (так звану mTOR);
• мутації в генах TSC, такі як мутація TSC₂, пов’язані з гіперактивацією шляху mTOR, що призводить до дефектів проліферації гладком’язових клітин та утворення доброякісних пухлин (ангіоміоліпом) у багатьох органах, які діагностують при лімфангіолейоміоматозі. Шлях mTOR є важливим для внутрішньоклітинного фосфорилювання та кінази, регульованої позаклітинними сигналами, отже, служить регулятором росту та проліферації клітин. Таким чином, цілеспрямоване пригнічення шляху mTOR відіграє ключову роль у розробці нової терапії пацієнтів з TSC;
• мутації у TSC₂ становлять більшість (75%) випадків туберозного склерозного комплексу (tuberous sclerosis complex — TSC), відомого як туберозний склероз. TSC являє собою рідкісне генетичне захворювання, зокрема спинного мозку, нервів, очей, легень та серця (Khaddour K. et al., 2023).

Класифікація

Клінічно представлені 2 форми лімфангіолейоміоматозу:

• спорадична (sporadic lymphangioleiomyomatosis — S-LAM);
• туберозно асоційована із комплексом склерозу (tuberous sclerosis complex associated — TSC-LAM).

TSC-LAM — аутосомно-домінантне генетичне мультисистемне неопластичне захворювання. Висока поширеність лімфангіолейоміоматозу може бути виявлена у дорослих жінок, хворих на TSC.

S-LAM і TSC-LAM є захворюваннями з мутацією TSC₂ або TSC₁, які призводять до надактивації механістичної мішені шляху рапаміцину (mTOR) (Xu K.-F. et al., 2020).

Симптоми

Клінічно при лімфангіолейоміоматозі характерні такі симптоми: стомлюваність і задишка при фізичному навантаженні. Задишка — найпоширеніший симптом, який виявляють у пацієнта у стані спокою, вираженість якого збільшується при навантаженні. Його можна легко помилково ідентифікувати як хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) або бронхіальну астму.

Інші, менш поширені прояви лімфангіолейоміоматозу — продуктивний кашель, біль у грудях, легенева гіпертензія та кровохаркання. У деяких пацієнтів під час фізикального огляду можна почути хрипи. Більшість пацієнтів відзначають рецидивуючий пневмоторакс (Chen B.-C. et al., 2021).

При TSC-LAM у деяких пацієнтів можна діагностувати:

• ураження шкіри (гіпопігментовані плями, бляшки на лобі та фіброаденоми обличчя) або дефекти нігтів (поздовжні нігтьові борозни);
• епілепсію та когнітивні порушення;
• ураження головного мозку, такі як кортикальні гамартоми (гліонейрональні та субепендимальні), астроцитома (астроцитарна пухлина головного мозку низького ступеня злоякісності в шлуночках головного мозку) та гетеротопія (ектопічне скупчення нейронів). Ці ураження головного мозку можуть мати безсимптомний перебіг та фіксуватися при рентгенологічному обстеженні або виявлятися клінічно у вигляді набряку диска зорового нерва або гідроцефалії;
• полікістоз нирок;
• ниркові ангіоміоліпоми (Khaddour K. et al., 2023).

Діагностика

Лабораторні дослідження

Жодні точні тести або біомаркери не можуть остаточно встановити діагноз «лімфангіолейоміоматоз».

Згідно з результатами дослідження, відмічено вимір фактора росту ендотелію судин D (VEGF-D) у пацієнтів з підозрою на лімфангіолейоміоматоз. Оскільки рівні, що перевищують або дорівнюють 800 пг/мл, мають високу чутливість та специфічність для легеневого лімфангіолейоміоматозу.

Рівні тригліцеридів зазвичай перевищують 110 мг/дл у плазмі крові.

Тестування функції легень

Обструкція повітряного потоку є найчастішим проявом лімфангіолейоміоматозу, але можуть діагностувати рестриктивні або змішані прояви.

У більшості пацієнтів з лімфангіолейоміоматозом характерно зменшення об’єму формованого видиху за 1 с/форсованої життєвої ємності легень (ОФВ₁/ФЖЄЛ) та зниження дифузійної здатності легень за монооксидом вуглецю (diffusing capacity for carbon monoxide — DLCO). Оборотність зниження ОФВ₁/ФЖЕЛ та DLCO діагностують при введенні бронходилататорів під час тестування, тому у деяких пацієнтів з респіраторними симптомами спочатку може бути діагностована бронхіальна астма.

У клінічній практиці можна використовувати тест 6-хвилинної ходьби для оцінки гіпоксії та потреби в кисні у пацієнтів з лімфангіолейоміоматозом.

Візуалізація

На рентгенографії грудної клітки у пацієнтів з лімфангіолейоміоматозом можна виявити численні дрібні кістозні ураження в обох легенях. Кістозну хворобу важко діагностувати на оглядовій рентгенограмі грудної клітки, і при діагностиці лімфангіолейоміоматозу можна побачити лише неспецифічні ознаки пневмотораксу або плеврального випоту.

Комп’ютерна томографія високої роздільної здатності (КТВР) має високу чутливість і специфічність при виявленні захворювання. Характерною діагностичною ознакою лімфангіолейоміоматозу на комп’ютерній томографії (КТ) є наявність множинних (зазвичай >10) тонкостінних (товщиною 0,1–2 мм) добре відмежованих двосторонніх дифузно розташованих легеневих кіст.

У міру прогресування захворювання можуть бути зафіксовані ретикулонодулярні помутніння, потовщення плеври або гіперінфляція. Крім того, можуть бути виявлені вогнищеві помутніння за типом «матового скла» через проліферацію гладком’язових клітин, легеневу кровотечу та застій лімфи.

Інші рентгенологічні ознаки захворювання можуть включати потовщення перегородки, хілоторакс, випіт у перикарді, розширення грудної протоки та збільшення медіастинальних лімфатичних вузлів.

КТ черевної порожнини настійно рекомендовано через часте виявлення ниркових ангіоміоліпом у пацієнтів з лімфангіолейоміоматозом. Іноді лікар діагностує двосторонні ангіоміоліпоми нирок та кістозні утворення в заочеревинному просторі, що відповідають розширенням лімфатичних судин черевної порожнини через обструкцію лімфатичних судин, відомих як лімфангіолейоміоми. Згідно з результатами дослідження, у 45–60% усіх пацієнтів із лімфангіолейоміоматозом розвиваються ниркові ангіоміоліпоми (Khaddour K. et al., 2023).

Скринінгову КТ показано, якщо у жінок відзначають спонтанний пневмоторакс у дітородному віці, рецидивуючий або двосторонній пневмоторакс, а також наявність TSC.

Біопсія легень

Золотим стандартом діагностики лімфангіолейоміоматозу є біопсія легень, при якій під мікроскопом можна побачити характерні аномальні гладком’язеві клітини.

Найкращим підходом до біопсії є хірургічний метод: відеоторакоскопія, трансбронхіальна біопсія легені або хірургічна клиноподібна резекція. Немає рекомендацій щодо найліпшого підходу до біопсії.

Трансбронхіальна біопсія легень має нижчий результат і вищий рівень хибнонегативних результатів, ніж хірургічна. Проте рішення ґрунтується на місцевому досвіді, супутніх захворюваннях та побажаннях пацієнтів.

Патогістологія

Характерними патологоанатомічними ознаками захворювання є проліферація гладком’язевих клітин у стінках альвеол і судинному руслі легеневої тканини на предметному склі, забарвленому гематоксилін-еозином.

Діагноз встановлюють за допомогою імуногістохімічного фарбування, яке буде позитивним на HMB-45, актин, міозин, естроген та прогестерон.

Для підтвердження діагнозу необхідно провести гістопатологічний тест після хірургічної біопсії легені, але діагноз може бути встановлений клінічно за наявності КТ та однієї з наступних ознак:

• діагнозу TSC;
• хільозного випоту;
• лімфангіолейоміоми;
• ниркової недостатності;
• ангіоміоліпоми або підвищеного рівня VEGF-D.

Плазмовий тест VEGF-D — має дуже низький рівень хибнопозитивних результатів і високий — хибнонегативних.

При граничному рівні 800 пг/мл діагностичний поріг означає 100% специфічності. Так, підвищений рівень VEGF-D (≥800 пг/мл) можна використовувати для підтвердження лімфангіолейоміоматозу, проте низькі рівні (<800 пг/мл) не можуть виключити захворювання (Khaddour K. et al., 2023).

Лікування

Метою терапії лімфангіолейоміоматозу є контроль симптомів, поліпшення якості життя та уповільнення прогресування захворювання.

Крім медикаментозного лікування, необхідна підтримуюча терапія — відмова від куріння та корекція гіпоксії.

Згідно з рекомендаціями щодо клінічної практики Американського торакального товариства (American Thoracic Society — ATS)/Японського респіраторного товариства (Japanese Respiratory Society — JRS) при лімфангіолейоміоматозі рекомендовано призначення:

• сиролімусу, інгібітора mTOR. Сиролімус є інгібітором (mTOR), який контролює аномальну проліферацію та ріст гладком’язових клітин у паренхімі легень та є ефективним. Препарат запобігає погіршенню функції легень (стабілізація ОФВ та покращення ФЖЄЛ) та респіраторних симптомів, одночасно підвищуючи якість життя та знижуючи рівень VEGF-D у плазмі крові. Рекомендована початкова доза сиролімусу становить 1 мг перорально 1 р/добу та титрування до 2 р/добу для підтримки мінімального рівня <10 нг/мл (зазвичай після 1-го тиж лікування). Сиролімус зменшує вираженість лімфатичних проявів лімфангіолейоміоматозу: хільозний випіт та лімфангіолейоміоми (Khaddour K. et al., 2023);
• сиролімус вважається терапією 1-ї лінії для пацієнтів з лімфангіолейоміоматозом за наявності одного з наступних критеріїв (настійна рекомендація): ОФВ₁ <70% прогнозованих хільозних ускладнень, і швидко прогресуючого захворювання, такого як зниження ОФВ₁ ≥90 мл на рік або хільозні накопичення;
• еверолімусу, селективного інгібітора mTOR. Препарат є альтернативою для пацієнтів, які не переносять сиролімус або мають алергічні прояви на нього. Еверолімус схвалений для лікування ангіоміоліпом, пухлин центральної нервової системи та епілепсії, спричиненої TSC, а також ниркових ангіоміоліпом у пацієнтів з лімфангіолейоміоматозом, особливо коли вони пов’язані з туберозним склерозом;
• бронходилататорів (іпратропію бромід) — застосовують для зменшення вираженості симптомів у пацієнтів, у яких виявлено оборотність при проведенні легеневих функціональних тестів. Лікар може призначити селективні агоністи блокаторів бета-2-адренорецепторів та антихолінергічні засоби;
• гормональну модулюючу терапію. В одному дослідженні оцінювалася безпека летрозолу у жінок у постменопаузі з лімфангіолейоміоматозом.

При лімфангіолейоміоматозі також рекомендовано респіраторну реабілітацію.

Трансплантація легень

Трансплантація легень показана пацієнтам, у яких прогресує захворювання, незважаючи на підтримуюче та рефрактерне лікування інгібітором mTOR. Вона має позитивний вплив на тривалість та якість життя пацієнтів з термінальною стадією захворювання легень, спричиненою лімфангіолейоміоматозом (Warrior K. et al., 2022). Однак у багатьох повідомленнях про випадки захворювання згадується рецидив захворювання після трансплантації легень.

Плевродез

У рефрактерних випадках пневмотораксу, пов’язаного з лімфангіолейоміоматозом, рекомендовано хімічний плевродез з використанням тальку.

Прогноз

Довгостроковий прогноз лімфангіолейоміоматозу залишається з негативними наслідками без подальшої трансплантації легень. Раннє виявлення хвороби дозволяє провести й раннє лікування, яке уповільнює прогресування та зменшує незворотне пошкодження легень (Chen B.C. et al., 2021).