Аутосомно–домінантна полікістозна хвороба нирок Довідник

Аутосомно-домінантна полікістозна хвороба нирок: визначення

Аутосомно-домінантна полікістозна хвороба нирок (АДПХН) — це найбільш поширене життєзагрозливе спадкове моногенне захворювання, яке викликається в більшості випадків (≈93%) мутаціями в генах PKD1 або PKD2, що призводить до утворення в нирках кіст, заповнених рідиною, їх проліферації та росту.

АДПХН: етіологія та патогенез

АДПХН характеризується прогресуючим утворенням у нирках кіст, внутрішня поверхня яких встелена епітелієм. Хоча кісти виявляють лише у 5% канальців нирок, їх значний ріст зрештою призводить до зменшення об’єму нормальної ниркової тканини та зниження або повної втрати функції нирок.

Цитологічними порушеннями при АДПХН є:

посилення клітинної проліферації та секреції рідини;
зниження диференціювання клітин;
патологічно змінений позаклітинний матрикс.

Причини АДПХН — мутації генів PKD1 та PKD2, які кодують білки поліцистин-1 (polycystin-1 — PC1) та поліцистин-2 (polycystin-2 — PC2) відповідно.

PC1 — це великий трансмембранний білок, що функціонує як пов’язаний з G-білком рецептор.

PC2 — це проникний для кальцію (Ca²⁺) трансмембранний білок, який належить до сімейства білків — катіонних каналів, що діють завдяки механізму транзиторного рецепторного потенціалу (transient receptor potential — TRP).

Експресія білків PC1 та PC2 була визначена майже у всіх тканинах та органах.

Експресія білка PC1 є високою в період розвитку дитини та низькою — у дорослих, тоді як експресія білка PC2 є відносно постійною.

Білки PC1 та PC2 локалізуються на первинних війках більшості типів клітин організму людини, що є багатими на мікротрубочки нерухомими волосоподібними органелами на апікальній мембрані клітин. Також ці білки локалізуються на клітинних мембранах та у місцях міжклітинних контактів клітин трубчастого епітелію багатьох органів, включаючи нирки.

Вади первинних війок пов’язані з низкою захворювань людини, об’єднаних під загальною назвою циліопатії. Найбільш поширеним фенотипом, характерним для багатьох циліопатій, є наявність кіст у нирках. Результати проведених нещодавно досліджень свідчать, що співвідношення білків PC1 та PC2 становить 1:3 в поліцистиновому білковому комплексі PC1/2.

Поліцистиновий білковий комплекс PC1/2 діє як механосенсор або хімічний сенсор, регулює кальцієву сигналізацію та передачу сигналів за допомогою G-білків. Зазначений комплекс є здатним безпосередньо регулювати ряд функцій клітини, включаючи клітинний цикл, актиновий цитоскелет, планарну клітинну полярність, міграцію клітин. Поліцистиновий білковий комплекс PC1/2 залучений до регуляції ряду сигнальних шляхів: Wnt, мішені рапаміцину в клітинах ссавців (mTOR), STAT3, c-MET, фосфоінозитид-3-кінази (PI3K/Akt), пов’язаних із Gؘ-білком рецепторів (GPCR), рецепторів епідермального фактора росту (EGFR). Також він впливає на розташування та активність регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі (CFTR).

Одна із гіпотез розвитку АДПХН полягає в тому, що втрата циліарної функції PC1 та PC2 призводить до порушення кальцієвої сигналізації та подальшого посилення активації аденілатциклази та зниження активності фосфодіестерази, що, своєю чергою, викликає підвищення концентрації внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Підвищення концентрації внутрішньоклітинного цАМФ сприяє посиленню активності протеїнкінази А, що, своєю чергою, призводить до збільшення розмірів кісти за рахунок проліферації та посилення секреції рідини клітинами, які вистилають внутрішню порожнину кісти.

Лише у половини пацієнтів з АДПХН протягом усього їх життя відзначають ознаки та симптоми захворювання.

Мутації генів PKD1 та PKD2 є відповідальними за ≈85% та ≈15% випадків АДПХН відповідно. Тим не менш пацієнти з мутаціями гена PKD2 можуть становити більше 15% від усіх пацієнтів, оскільки у них АДПХН має легший перебіг, та, як правило, у них часто має місце неповна діагностика захворювання (Zhou J., Pollak M.R., 2022).

АДПХН: клінічна картина та ускладнення

АДПХН є системним захворюванням, симптоми/ознаки якого в першу чергу пов’язані з наявністю кіст у нирках або збільшенням загального об’єму нирок (ЗОН) та наявністю екстраренальної патології, включаючи полікістоз печінки та різні ураження судин.

Симптоми/ознаки з боку нирок та сечовивідних шляхів при АДПХН. У більшості пацієнтів перебіг АДПХН часто безсимптомний, особливо у перші 30 років життя. Зазвичай у пацієнта діагноз АДПХН встановлюють у разі виявлення полікістозу нирок ще в одного члена сім’ї (до 40% випадків) або при проведенні будь-якого методу інструментальної візуалізації нирок у разі наявності клінічних показань.

У пацієнтів з АДПХН виявляються:

лихоманка, зумовлена ураженням нирок або нижніх відділів сечовивідних шляхів;
поліурія;
ніктурія;
артеріальна гіпертензія (АГ);
біль/утворення у правій або лівій бокових ділянках (фланках) живота, що визначаються лікарем під час методичної глибокої ковзної пальпації;
нефролітіаз;
макрогематурія.

У ≈50% пацієнтів віком до 30 років відзначали хоча б 1 з вищеперелічених симптомів/ознак АДПХН. Зазначені симптоми/ознаки є проявами збільшення об’ємуְ кіст або ЗОН.

Наявність гострого болю у фланці(-ах) живота може бути зумовлена наявністю конкременту в нирці, розривом кісти нирки або печінки, кровотечею.

Наявність хронічного болю у фланці(-ах) живота може бути зумовлена збільшенням однієї або обох нирок.

Макрогематурія, яку діагностують у 35–50% пацієнтів, асоціюється зі збільшенням ЗОН. Вона також може бути результатом спонтанного чи травматичного прориву кісти до збиральної системи нирки.

Рідше діагностують мікрогематурію, яка є вторинною по відношенню до нефролітіазу.

Нефролітіаз діагностують у ≈27% пацієнтів з АДПХН, який частково спричинений низькою концентрацією цитрату в сечі, підвищеною концентрацією сечової кислоти у плазмі крові та перенасиченням оксалатом кальцію та фосфатом кальцію.

Нефролітіаз може проявлятися гострим болем у фланці(-ах) живота з іррадіацією в пах, часто у поєднанні із лихоманкою та гематурією, яка часто буває мікроскопічною.

Наявність поліурії, ніктурії та полідипсії при АДПХН є проявами порушення концентруючої здатності нирок.

Протеїнурія — нехарактерний симптом АДПХН (відзначається у ≈18% дорослих та у 27% дітей) та зазвичай становить <1000 мг/добу. Тим не менш діагностовані протеїнурія та мікроальбумін корелюють зі збільшенням ЗОН та більш тяжким перебігом захворювання.

Інфекції нижніх відділів сечовивідних шляхів при АДПХН діагностують не частіше, ніж у загальній популяції.

Інфекції кіст нирок є специфічними для АДПХН. У пацієнтів з інфекціями кіст нирок зазвичай виявляють такі симптоми: локальний біль у фланці живота, лихоманку, нудоту та блювання.

Симптоми/ознаки з боку серцево-судинної системи при АДПХН

АГ діагностують у 60% пацієнтів з АДПХН ще до моменту значного зниження функції нирок. Вона розвивається в більш ранні терміни у чоловіків, ніж у жінок.

АГ при АДПХН насамперед зумовлена підвищенням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

Наявність АГ тісно взаємопов’язана зі збільшенням розміру кіст або ЗОН.

АГ є предиктором гірших наслідків при ураженні нирок та асоціюється з серцево-судинною захворюваністю та смертністю. Аномалії клапанного апарату серця — пролапс мітрального клапана та недостатність аортального клапана діагностують у 25–30% пацієнтів з АДПХН.

Екстраренальні симптоми/ознаки при АДПХН. Частота внутрішньочерепних аневризм при АДПХН становить 5% та підвищується до 20% у пацієнтів, які мають родичів 1-го ступеня спорідненості з відомим розривом внутрішньочерепної аневризми.

Розрив внутрішньої сонної артерії (ВСА) також є серйозним ускладненням та може спричинити інвалідизацію або смерть пацієнта з АДПХН.

Пацієнтам із сімейним анамнезом розриву ВСА або внутрішньомозкового крововиливу рекомендується проведення скринінгу стану ВСА. У нещодавно проведених дослідженнях було показано, що куріння та супутня АГ асоціюються із розривом ВСА при АДПХН.

Проведення скринінгу ВСА рекомендується пацієнтам:

перед проведенням планового великого хірургічного втручання;
зайнятим на роботах з високим потенційним ризиком для життя інших людей у разі розриву аневризми у працюючого (наприклад пілотам, операторам важкої будівельної техніки та ін.);
з наявністю попереджувальних симптомів, таких як головний біль.

Окрім кіст у нирках, можлива поява кіст у печінці, підшлунковій залозі та сім’яних міхурцях.

Полікістозне ураження печінки є найпоширенішим екстраренальним проявом АДПХН. Вже до віку 30 років у ≈85% пацієнтів із АДПХН фіксують наявність кіст у печінці.

Полікістозне ураження печінки зазвичай має безсимптомний перебіг та розвивається дещо пізніше, ніж розвиваються кісти при АДПХН. Проте полікістозне ураження печінки може стати причиною серйозних ускладнень, таких як біль, інфекція, кровотеча та обструкція жовчовивідних шляхів.

Кісти печінки продовжують збільшуватися в розмірах навіть після розвитку у пацієнта з АДПХН термінальної хронічної ниркової недостатності.

Дивертикули товстої кишки, вентральні та пахові грижі частіше діагностують у пацієнтів з АДПХН.

Кісти сім’яних міхурців діагностують у ≈40% осіб чоловічої статі з АДПХН, але їх наявність не пов’язана зі зниженням фертильності.

У пацієнтів з АДПХН можливе підвищення ризику розвитку раку:

печінки;
товстої кишки;
нирок (ReddyB.V., Chapman A.B., 2022).

АДПХН: діагностика

АДПХН можна запідозрити у пацієнтів з нирковою недостатністю, яка пов’язана з множинними кістами обох нирок, що виявлені при проведенні ультразвукового дослідження (УЗД) або комп’ютерної томографії (КТ) нирок.

УЗД нирок та печінки зазвичай є достатньо для встановлення діагнозу АДПХН та виявлення кіст печінки у пацієнтів із безсимптомним перебігом захворювання та нормальною функцією нирок.

КТ або магнітно-резонансна томографія (МРТ) можуть допомогти лікарю оцінити ЗОН із поправкою щодо росту пацієнта для стратифікації ризику прогресування АДПХН.

У пацієнтів із сімейним анамнезом АДПХН, у яких можна пропальпувати нирки, проведення на початковому етапі КТ або МРТ може мати позитивне значення для вибору подальшої тактики ведення пацієнтів з АДПХН.

Пацієнтів з АДПХН слід поінформувати щодо наявних ризиків цього захворювання.

Контроль рівня артеріального тиску (АТ) у дітей віком старше 2 років та молодих дорослих здійснюють кожні 2 ؘроки (Mahboob M. еt al., 2023).

Генетичне дослідження для визначення генних мутацій при АДПХН нині проводиться у кожному з таких випадків:

пацієнтам із підозрою щодо наявності захворювання, а також у разі його відсутності у сімейному анамнезі;
пацієнтам із сумнівними результатами досліджень із використанням методів діагностичної візуалізації;
наймолодшим пацієнтам (наприклад віком <30 років, для яких результати, отримані під час використання методів діагностичної візуалізації, часто є сумнівними).

Генетичне консультування рекомендується родичам пацієнтів з АДПХН 1-го ступеня спорідненості (Fung E., 2023).

АДПХН: лікування

У таблиці зазначені методи консервативного лікування при АДПХН.

Таблиця. Методи консервативного лікування при АДПХН (Руденко Т.Е. и соавт., 2019)

Метод	Опис
Зміна дієти, способу життя	Пацієнту рекомендують обмежувати добовий прийом кухонної солі (натрію хлориду) до 5 г. Також пацієнту рекомендують зменшити кількість білка в раціоні харчування та відмовитися від куріння, якщо він курить.
Зниження рівня цАМФ завдяки пригніченню активності вазопресину	Блокада V2-рецепторів вазопресину, які розташовані у збиральних трубочках та товстому висхідному сегменті петлі Генле завдяки застосуванню лікарського засобу толваптану — антагоніста вазопресину, збільшенню добового об’єму рідини, що споживається пацієнтом (≥3 л).
Зниження рівня цАМФ завдяки застосуванню аналогів соматостатину	Соматостатин, зв’язуючись зі своїми рецепторами, які розташовані на епітеліоцитах жовчних протоків та ниркових канальців, інгібує утворення цАМФ, яке було простимульоване антидіуретичним гормоном (АДГ), та проникність клітинних мембран для води. У проведених клінічних дослідженнях продемонстровано позитивний вплив синтетичних аналогів соматостатитну — октреотиду та ланреотиду, у пацієнтів із множинними кістами печінки.
Лікування АГ, переважно шляхом пригнічення РААС	Досягнення рівня АТ <110/70 мм рт. ст. у разі його переносимості є виправданим у молодих пацієнтів з АДПХН та АГ та швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) >60 мл/хв/1,73 м², в осіб із високим ризиком прогресування захворювання та супутніми серцево-судинними екстраренальними ознаками (внутрішньочерепні аневризми, зміни серцевих клапанів). Для решти пацієнтів цільовим значенням пропонують вважати рівень АТ ≤130/85 мм рт. ст. Препаратами першої лінії залишаються засоби, що блокують РААС (інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА)), враховуючи їх вплив не тільки на системну та ниркову гемодинаміку, а й на клітинну проліферацію, ангіо- та фіброгенез — відомі фактори АДПХН. Серед препаратів другої лінії обговорюються блокатори α-адренорецепторів та блокатори β-адренорецепторів у зв’язку з їх хорошим гемодинамічним та метаболічним профілем.
Корекція дисліпідемії	У пацієнтів молодого віку з АДПХН зі збереженою функцією нирок застосування протягом 3 років інгібітора ГМК-КоА-редуктази (статину) — правастатину сприяло достовірному уповільненню збільшення ЗОН.

АДПХН: профілактика

Оскільки АДПХН спричинена генетичними факторами, профілактика цього захворювання є неможливою.

Розділи