Визначення

Аденома гіпофіза (АГ), або нейроендокринна пухлина гіпофіза — це доброякісна пухлина, що походить із передньої частки гіпофіза. Найчастіше АГ повільно росте і не схильна до злоякісного переродження.

АГ часто є випадковою знахідкою під час проведення візуалізаційних досліджень, виконаних з інших причин. Приблизну поширеність АГ оцінюють за даними аутопсій та радіологічних досліджень, оскільки ці пухлини часто залишаються нерозпізнаними за життя. Середня частота діагностики АГ становить 16,7%: за даними аутопсій — 14,4%, за даними візуалізаційних досліджень (комп’ютерна (КТ)/магнітно-резонансна томографія (МРТ)) — 22,5%.

Вперше у 1924 р. Р.Т. Костелло (R.T. Costello) повідомив, що невеликі аденоми часто виявляють у гіпофізах людей, які померли з причин, не пов’язаних з ендокринною патологією. Вивчивши 1000 немодифікованих (невідібраних) зразків гіпофізів, він діагностував 225 випадків аденом, причому в деяких випадках в одній залозі відзначалося кілька морфологічно різних аденом, АГ діагностували у віці 2–91 року, з рівним розподілом між чоловіками та жінками. Пік частоти припадав на вік 60 років.

Пізніше за допомогою аутопсійних досліджень підтверджено високу поширеність безсимптомних АГ у загальній популяції. Так, згідно з оглядом 16 аутопсійних досліджень (що включали понад 21 000 випадків), середня поширеність субклінічних АГ становила близько 10%. Більшість цих пухлин мають розмір менше ніж 3 мм і не викликають клінічних проявів. Навпаки, безсимптомні макроаденоми (≥1 см) діагностують дуже рідко (Melmed S. et al., 2022).

Згідно з результатами дослідження, що включало 410 пацієнтів з АГ, були діагностовані нефункціонуючі АГ у 43% випадків, пролактиноми (АГ, що секретують пролактин) — у 40% випадків, АГ, що продукують гормон росту (соматотропний гормон — СТГ), — в 11% випадків та АГ, що секретують адренокортикотропний гормон (АКТГ), — в 6% випадків. Поширеність АГ становить 115 випадків на 100 000 населення (Russ S. et al., 2023).

Класифікація АГ

АГ класифікують за:

розміром (на основі МРТ) — мікроаденоми (менше ніж 10 мм у діаметрі) або макроаденоми (більше ніж 10 мм), гігантські аденоми (перевищують 40 мм);
гормональною активністю:
- гормонально-активні (функціональні) — пролактиноми (секретують пролактин, викликають гіперпролактинемію), соматотропіноми (секретують гормон росту, викликають акромегалію або гігантизм), кортикотропіноми (секретують АКТГ, призводять до розвитку хвороби Кушинга), тиротропіноми (секретують тиреотропний гормон (ТТГ), викликають тиреотоксикоз), гонадотропіноми (секретують лютеїнізуючий (ЛГ)/фолікулостимулюючий гормон (ФСГ), рідко клінічно значущі);
- гормонально-неактивні (нефункціональні) — не секретують гормонів, часто призводять до появи симптомів за рахунок стиснення оточуючих структур (наприклад головний біль, порушення зору);
гістологічними характеристиками (класифікація ВООЗ) — доброякісні, атипові АГ, карциноми гіпофіза (рідкісні, з метастазами);
інвазивністю — неінвазивні (обмежені гіпофізом) та інвазивні (проростають в навколишні тканини — кавернозний синус, кістки черепа) (Russ S. et al., 2023).

Пролактиноми є найпоширенішим типом АГ у дітей та підлітків. Поширеність — 1:1 млн дітей на рік. У допубертатному віці пролактиноми діагностують рідко — в цей період частіше діагностують кортикотропіноми.

АГ у 3–4,5 раза частіше діагностують у дівчаток, ніж у хлопчиків. Незважаючи на те що перші прояви можуть розвиватися в 10-річному віці, найбільш характерна підліткова маніфестація хвороби (Korbonits M. et al., 2024).

Причини АГ

Патогенез розвитку АГ остаточно не вивчений. Найчастіше пухлини виникають спорадично, без явної спадкової схильності.

Спадкові форми АГ становлять близько 5% усіх випадків. Мутації у низці генів можуть відігравати роль у розвитку цих пухлин:

множинна ендокринна неоплазія 1-го типу (MEN1) — мутація в гені MEN1, який є геном — супресором пухлин. Його інактивація призводить до формування пухлин паращитоподібних залоз, підшлункової залози та гіпофіза;
множинна ендокринна неоплазія 4-го типу (MEN4) — асоційована з мутацією в гені CDKN1B, що кодує інгібітор циклінзалежної кінази. У пацієнтів можуть розвиватися пухлини гіпофіза, гіперпаратиреоз, а також нейроендокринні пухлини яєчок та шийки матки;
синдром Карнея (Carney Complex) — пов’язаний з гермінальною мутацією в гені PRKAR1A, що кодує супресор пухлин. Клінічні прояви включають первинну пігментну вузликову гіперплазію надниркових залоз, пухлини яєчок, вузли в щитоподібній залозі, плямисту гіперпігментацію шкіри, акромегалію;
сімейні ізольовані аденоми гіпофіза — близько 15% таких випадків пов’язані з мутацією гена AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein). Ці пухлини частіше виникають у підлітковому або молодому віці, відрізняються агресивним перебігом і найчастіше секретують гормон росту, викликаючи акромегалію (Russ S. et al., 2023).

Симптоми АГ

Мікроаденоми гіпофіза часто діагностують випадково при МРТ головного мозку, виконаного за іншими показаннями. Пацієнти зазвичай безсимптомні, якщо пухлина не є гормонально активною.

Макроаденоми гіпофіза можуть проявлятися як симптомами стиснення оточуючих структур, так і ознаками гормональної гіпо- або гіперфункції.

Апоплексія гіпофіза — гострий крововилив у пухлину гіпофіза, дуже рідкісний, але загрозливий для життя стан. Клінічно проявляється раптовим головним болем, порушеннями зору та гострою гормональною недостатністю.

Клінічні прояви АГ, пов’язані зі стисненням оточуючих структур (mass effect):

зорові розлади (у 40–60% пацієнтів). Ріст пухлини вгору (супраселярне поширення) призводить до стискання хіазми зорових нервів, що викликає дефекти полів зору, — найбільш характерна бітемпоральна геміанопсія, можливі також гомонімні вади. При залученні окорухового нерва розвивається диплопія, а при інвазивних пухлинах можуть уражуватися також IV, V та VI черепні нерви;
біль голови;
гормональна недостатність — макроаденоми можуть спричиняти дефіцит одного або декількох гормонів передньої частки гіпофіза. При дефіциті гонадотропінів у жінок розвивається аменорея, у чоловіків — еректильна дисфункція. При дефіциті СТГ у дорослих характерні втома, збільшення маси тіла. При дефіциті TТГ характерні стомлюваність, непереносимість холоду, закрепи, збільшення маси тіла. При дефіциті АКТГ характерні загальна слабкість, артралгії, зменшення маси тіла, гіпотензія, запаморочення, нудота, біль у животі.

Функціонуючі (гормонпродукуючі) АГ

Клінічна картина залежить від типу гіперсекретованого гормону:

пролактинома — підвищений рівень пролактину в плазмі крові пригнічує секрецію гонадотропінів, викликаючи у жінок аменорею та галакторею, у чоловіків — еректильну дисфункцію та гінекомастію. Обидві статі схильні до зниження лібідо й остеопорозу. Згідно з результатами дослідження, у 46% дітей з макропролактиномами відзначали надмірну масу тіла або ожиріння на момент встановлення діагнозу; 23% — вказали збільшення маси тіла як одну з причин звернення до лікаря (Korbonits M. et al., 2024);
аденома, що секретує СТГ (акромегалія). У пацієнтів часті скарги на головний біль, порушення зору, збільшення розміру ніг та окружності пальців на руках, біль у суглобах, гіпергідроз, синдром зап’ясткового каналу. Об’єктивно — грубі риси обличчя, лобне вибухання, збільшення носа, виступ нижньої щелепи, макроглосія, папіломи на шкірі. Часто діагностують супутні стани — артеріальну гіпертензію, кардіоміопатію, синдром обструктивного апное уві сні, множинні поліпи кишечнику;
АКТГ-продукуюча аденома (хвороба Іценка — Кушинга). У пацієнтів часті скарги на збільшення маси тіла, м’язову слабкість, депресію, підвищену ламкість судин, патологічні переломи. При фізикальному обстеженні — округле обличчя, гіперемія щік, жирові відкладення над ключицями, крововиливи, фіолетові стрії на животі та пахвах;
ТТГ-продукуюча аденома (тиреотропінома) — ознаки гіпертиреозу (тахікардія, аритмії, зменшення маси тіла, тремор, зоб) (Russ S. et al., 2023).

Діагностика АГ

Більшість випадків АГ діагностують випадково при проведенні КТ головного мозку, виконаної за іншими показаннями. Для точної диференціації формування від аневризми, а також для оцінки наявності внутрішньопухлинного крововиливу необхідне проведення МРТ з контрастуванням гадолінієм.

Згідно з клінічними рекомендаціями Ендокринологічного товариства, навіть безсимптомні пацієнти з АГ повинні проходити повне біохімічне обстеження для оцінки гіпосекреції та гіперсекреції гормонів гіпофіза. Включаються такі лабораторні дослідження:

пролактин — рівень пролактину в плазмі крові зазвичай корелює з розміром пухлини (<200 нг/мл — типово при мікроаденомах, ефект «ніжки гіпофіза» (stalk effect), 200 нг/мл — передбачає пролактинпродукуючу макроаденому). Фізіологічне підвищення рівня пролактину характерне у період вагітності, годування грудьми, при травмах грудної клітки, гіпотиреозі, хронічній нирковій недостатності та при прийомі нейролептиків, антидепресантів, опіатів, протиблювотних препаратів. Макропролактин — біологічно неактивна форма гормону. Для виключення хибнопозитивного діагнозу проводиться осадження з поліетиленгліколем. Якщо частка вільного пролактину >60% — підтверджується справжня гіперпролактинемія;
ТТГ та вільний Т4. Низький вільний Т4 при нормальному або низькому ТТГ у плазмі крові означає розвиток центрального гіпотиреозу. ТТГ-продукуюча аденома характеризується підвищенням рівня Т3 та Т4 при неадекватно нормальному або високому ТТГ у плазмі крові;
естрадіол, тестостерон, ФСГ та ЛГ. Низький рівень естрадіолу / тестостерону у плазмі крові при нормальних або знижених рівнях ЛГ / ФСГ означає розвиток гіпогонадотропного гіпогонадизму. У жінок, які приймають оральні контрацептиви, статеві гормони не є інформативними. У жінок у постменопаузальний період фізіологічно підвищений ФСГ у плазмі крові;
інсуліноподібний фактор росту 1 (ІФР-1) та СТГ. ІФР-1 — основний скринінговий тест при підозрі на акромегалію чи дефіцит СТГ. Рівні ІФР-1 можуть знижуватися в плазмі крові при цукровому діабеті, голодуванні, сепсисі, гіпотиреозі, печінковій або нирковій недостатності. При сумнівних даних — проводиться оральний глюкозотолерантний тест (75 г). Відсутність зниження СТГ >1 нг/мл підтверджує акромегалію. Для діагностики ізольованого дефіциту СТГ у дорослих застосовують провокаційні тести — гіпоглікемію, спричинену інсуліном, глюкагоновий та макимореліновий тест;
ранковий кортизол натще — рівень ранкового кортизолу натще >14 мкг/дл вказує на нормальну функцію гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі. При сумнівних результатах проводиться тест із синтетичним АКТГ (косинтропіном). Випадкові значення кортизолу не є інформативними при підозрі на гіперкортицизм;
АКТГ. При підтвердженій гіперкортизолемії слід визначити рівень АКТГ у плазмі крові. Високий АКТГ — передбачувана кортикотропінома (хвороба Кушинга). АКТГ-продукуючі аденоми часто дрібні і в 50% випадків їх не діагностують на МРТ. У таких випадках проводять селективний забір крові з нижніх кам’янистих синусів зі стимуляцією кортикотропін-рилізинг-гормону. Підвищення АКТГ у 3 рази у плазмі крові порівняно з периферією — підтверджує гіпофізарне джерело;
основна метаболічна панель (глюкоза, електроліти — натрій, калій, кальцій, хлориди, бікарбонат; креатинін, сечовина, загальний білок та альбумін) (Russ S. et al., 2023).

Диференційна діагностика АГ

АГ необхідно диференціювати з іншими утвореннями турецького сідла:

арахноїдальна кіста;
тромбоз базилярної артерії;
гліома стовбура головного мозку;
синдром кавернозного синусу;
тромбоз церебральних вен;
краніофарингіома;
епендимома;
мультиформна гліобластома головного мозку;
лептоменінгеальний карциноматоз;
низькозлоякісна астроцитома головного мозку;
менінгіома;
первинна лімфома центральної нервової системи;
кіста кишені Ратке;
туберкульозний менінгіт (Russ S. et al., 2023).

Лікування АГ

Лікування нефункціонуючих аденом

Хірургічне втручання

Пацієнтам з макроаденомами рекомендовано транссфеноїдальну резекцію при:

порушенні полів зору, викликаних пухлиною;
інших офтальмологічних симптомах, включаючи офтальмоплегію;
стисненні зорових нервів чи хіазми за даними МРТ;
апоплексії гіпофіза з порушенням зору;
втраті ендокринної функції;
значному рості пухлини з часом.

Після хірургічного втручання у більшості пацієнтів характерні зменшення вираженості зорових симптомів та часткове відновлення гормональної функції. У разі залишкової або рецидивної пухлини розглядається можливість променевої терапії.

Консервативне спостереження

При нефункціонуючих аденомах, без необхідності оперативного лікування, важливе регулярне спостереження у ендокринолога. Рекомендовано щорічне МРТ головного мозку протягом 3 років, а за відсутності змін — рідше. Також необхідно проводити моніторинг функції гіпофіза для ранньої діагностики гіпопітуїтаризму (Russ S. et al., 2023).

Лікування функціонуючих аденом (таблиця)

Таблиця. Лікування функціонуючих аденом гіпофіза

Тип аденоми	Мета лікування	Медикаментозне лікування	Хірургічне лікування	Променева терапія
Пролактинома	Відновлення гонадної функції та зменшення пухлини	У безсимптомних пацієнтів з мікроаденомою можливе спостереження з періодичним контролем рівня пролактину в плазмі крові. Препарати першої лінії — агоністи дофаміну: каберголін, бромокриптин. Каберголін ефективний у >90%, знижує рівень пролактину та розмір пухлини. Побічні ефекти — ортостатична гіпотензія, зміни настрою, компульсивна поведінка, ураження клапанів серця (при тривалому застосуванні). Можлива відміна терапії через 2 роки при відсутності пухлини за даними МРТ; далі — щорічний контроль пролактину в плазмі крові.	Показано при резистентності до препаратів, непереносимості агоністів дофаміну, плануванні вагітності, при пухлині >1 см.	Застосовується рідко — при агресивних пролактиномах, що не піддаються іншим методам лікування.
СТГ-секретуюча АГ (акромегалія)	Зниження СТГ <1 мкг/л і нормалізація ІФР-1 в плазмі крові	Препарати першої лінії — аналоги соматостатину: октреотид, ланреотид, пасиреотид. Побічні ефекти: розлади шлунково-кишкового тракту, утворення жовчних каменів, алопеція. Пасиреотид може викликати гіперглікемію у 50–70% пацієнтів. Додатково можна призначати каберголін — при помірному ↑ІФР-1. При стійкому підвищенні СТГ призначають пегвісомант — антагоніст рецепторів гормону росту.	Метод вибору — трансфеноїдальна операція — ефективність при мікроаденомах 80–90%, при макроаденомах 40–60%.	Ад’ювантно, при залишковій пухлині / гормональній активності; ефект розвивається протягом кількох років.
АКТГ-секретуюча АГ (хвороба Кушинга)	Швидке зниження рівня кортизолу в плазмі крові та запобігання ускладненням	Препарати, що діють на гіпофіз: каберголін, пасиреотид; на надниркові залози: метирапон (ефективність 50–60%), мітотан (цитотоксичний), етомідат (внутрішньовенно при критичних станах); міфепристон — антагоніст глюкокортикоїдних рецепторів при цукровому діабеті.	Метод вибору — трансфеноїдальна операція.	Застосовують при неповній резекції або рецидиві пухлини.
ТТГ-секретуюча АГ	Контроль тиреотоксикозу та видалення пухлини	Призначення аналогів соматостатину (до та після операції). Антитиреоїдні препарати (наприклад метимазол) до операції — для досягнення еутиреозу.	Трансфеноїдальна резекція пухлини. Ефективність — 50–90%.	Застосовується при неефективності хірургії та медикаментозної терапії.

Прогноз АГ

Прогноз захворювання багато в чому визначається типом пухлини — функціонуюча вона чи ні.

Нефункціонуючі аденоми та пролактиноми зазвичай мають сприятливий прогноз за своєчасного початку лікування — як хірургічного, так і медикаментозного. Пролактиноми добре піддаються терапії агоністами дофаміну, а при нефункціонуючих пухлинах і за відсутності ознак компресії часто немає необхідності в негайному втручанні, а показано лише динамічне спостереження.

Функціонуючі аденоми (хвороба Кушинга, акромегалія) мають менш сприятливий прогноз через системний вплив надлишку гормонів. Вони часто супроводжуються артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом, серцево-судинними захворюваннями (підвищений ризик інфаркту міокарда та інсульту), остеопорозом, зниженням якості життя.

Особливо тяжким вважається перебіг хвороби Кушинга, коли при затримці лікування (хірургічного чи медикаментозного) значно зростає ризик летального результату (Melmed S. et al., 2022).