Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы

Содержание

Определение, клиническая картина

Гастринома — это тип нейроэндокринной опухоли, развивающийся из G-клеток, которые вырабатывают гастрин. Эта опухоль чаще всего находится в двенадцатиперстной кишке и реже — в головке поджелудочной железы. Гастриномы обычно небольшие по размеру (<1 см), часто выявляют многоочаговые поражения, и они нередко ассоциируются со множественной эндокринной неоплазией 1-го типа (МЭН-1).

Около 60% всех случаев гастрином являются злокачественными с метастазами, преимущественно в лимфатические узлы и печень. Кроме гастриномы, опухоль может также секретировать адренокортикотропный гормон (АКТГ), что может привести к развитию синдрома Кушинга.

У около 50% всех пациентов с гастриномой возникают симптомы, напоминающие синдром Золлингера — Эллисона, который характеризуется избыточной продукцией желудочной кислоты, вызывающей желудочные язвы, диарею и другие гастроинтестинальные нарушения. Эффективность лечения гастриномы зависит от ранней диагностики и комплексного подхода, включающего хирургическое вмешательство, медикаментозную терапию и в некоторых случаях — радиоизотопную терапию для контроля симптомов и роста опухоли.

Глюкагонома представляет собой редкий тип нейроэндокринной опухоли, происходящей из А-клеток поджелудочной железы. Эта опухоль обычно производит избыток глюкагона и иногда вазоактивный интестинальный пептид (ВИП). Чаще всего глюкагономы представляют собой крупные единичные новообразования размером >6 см, расположенные в хвосте поджелудочной железы, хотя их можно диагностировать и в головке органа.

Глюкагономы часто являются злокачественными и выявляются на поздних стадиях с уже имеющимися метастазами в печень. В некоторых случаях глюкагонома может быть частью синдрома МЭН-1.

Симптоматика глюкагономы многообразна и включает протекающий в легкой форме сахарный диабет, уменьшение массы тела, воспаление слизистой оболочки ротовой полости, диарею и нормохромную анемию. Один из наиболее характерных симптомов — некролитическая мигрирующая эритема. Кроме того, могут проявляться такие нетипичные симптомы, как венозный тромбоз, тромбоэмболия легочной артерии, психические расстройства вроде психозов и депрессии, гипоальбуминемия, дефицит аминокислот и гипохолестеринемия.

Диагностика и мониторинг глюкагономы предполагают комплексный подход, включая гормональные исследования, визуализационные методы для определения распространенности опухоли, а также соответствующее лечение, которое может включать хирургию, медикаментозную терапию и поддерживающие процедуры для уменьшения выраженности симптомов.

ВИПома (VIP-oma), или синдром Вернера — Моррисона, представляет собой редкое нейроэндокринное новообразование, которое наиболее часто развивается в хвосте поджелудочной железы. Однако ВИПома может также происходить из других локализаций, включая надпочечники, забрюшинное пространство, средостение, легкие и тонкую кишку. В около 50% всех случаев эта опухоль является злокачественной и может выявляться в составе синдрома МЭН-1.

Основной вырабатываемый ВИПомой гормон — ВИП, но опухоль может также секретировать гастрин, нейротензин и панкреатический полипептид. Эти гормоны оказывают значительное влияние на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и другие системы организма.

Симптоматика ВИПомы включает периодическую или постоянную водянистую диарею, которая не прекращается даже при голодании, и может достигать объема 5–20 л/сут. Это состояние приводит к значительному обезвоживанию, гипохлоргидрии (сниженной кислотности желудочного сока), гипокалиемии, что может вызывать нарушения сердечного ритма и астению, а также метаболический ацидоз из-за потери гидрокарбонатов. К нетипичным симптомам относятся гиперкальциемия, нарушенная толерантность к глюкозе и легкая форма сахарного диабета, а также кожные проявления в виде эритемы.

Контроль ВИПа предполагает комплексный подход, включающий как медикаментозное лечение для мониторинга симптомов и гормональной активности опухоли, так и хирургическое вмешательство для ее удаления, если это возможно. При наличии метастазов также можно применять таргетную терапию и другие методы лечения для повышения качества жизни пациента и замедления прогрессирования болезни.

Соматостатинома — это экстремально редкая форма нейроэндокринной опухоли, чаще всего диагностируемая в поджелудочной железе и ЖКТ. Это новообразование может ассоциироваться с такими генетическими синдромами, как нейрофиброматоз 1-го типа (НФ-1) или МЭН-1. Несмотря на высокую вероятность метастазирования, которая фиксируется в около 70% всех случаев, прогноз жизни больных с соматостатиномой остается относительно благоприятным.

Основные симптомы соматостатиномы могут включать так называемый «синдром торможения», когда возникает снижение как экзокринной, так и эндокринной функций ЖКТ. Это проявляется через умеренный сахарный диабет, желчекаменную болезнь (ЖКБ), диарею, стеаторею и ахлоргидрию. Кроме того, эти симптомы выявляют примерно у 20% всех пациентов.

К нетипичным проявлениям заболевания могут относиться боль в животе, уменьшение массы тела и анемия, особенно если опухоль метастазировала. В некоторых случаях также возможны симптомы кишечной непроходимости и кровотечения из ЖКТ, обусловленные размером и локализацией онкопатологии.

Диагностика и лечение соматостатиномы предполагают комплексный подход, включая использование современных методов визуализации, лабораторных исследований и при необходимости хирургического вмешательства для устранения первичной опухоли и метастазов.

Гормонально неактивные нейроэндокринные новообразования обычно представляют собой высокодифференцированные опухоли (G1 или G2), которые не проявляют активной гормональной секреции. Эти новообразования предполагают тщательную дифференциацию от низкодифференцированных (G3) опухолей, что осуществляется на основе иммуногистохимического исследования, позволяющего точно определить характер клеток и их происхождение.

Симптоматика гормонально неактивной онкопатологии во многом зависит от ее размеров и распространенности процесса, включая наличие метастазов. Частые проявления включают боль в животе, которая может быть вызвана как непосредственным давлением опухоли на окружающие ткани, так и ее воздействием на нервные окончания. Пальпируемое новообразование может быть выявлено при физическом осмотре, особенно если оно находится в доступных для пальпации областях. Уменьшение массы тела часто фиксируется как следствие общего воздействия опухолевого процесса на организм. Механическая желтуха может развиваться в случаях, когда опухоль или метастазы вызывают обструкцию желчевыводящих путей.

При этой онкопатологии рекомендован индивидуальный подход к диагностике и лечению. В некоторых случаях может потребоваться хирургическое вмешательство для уменьшения массы опухоли или устранения препятствий в желчных путях, а также симптоматическая терапия для уменьшения выраженности боли и других проявлений.

Диагностика

Анализ крови играет важную роль в диагностике нейроэндокринных новообразований, предоставляя информацию о наличии и стадии заболевания через определение уровней различных биомаркеров, таких как:

1. Хромогранин А (CgA) — наиболее часто используемый маркер, чья повышенная концентрация фиксируется при большинстве нейроэндокринных опухолей. Особенно высокие уровни CgA возникают при метастазировании, хотя это не является достаточным условием для диагностики метастазов. Очень высокая концентрация CgA также считается плохим прогностическим признаком. Повышение CgA также может отмечаться при мелкоклеточном раке легких, приеме ингибиторов протонной помпы или в случаях почечной недостаточности.
2. Анализы на другие маркеры — при подозрении на нейроэндокринные опухоли могут определяться уровни других маркеров, включая альфа-фетопротеин (АФП), раково-эмбриональный антиген (РЕА), субъединицы α и β хорионического гонадотропина, кальцитонин и панкреатический полипептид. Эти маркеры могут давать дополнительные указания на наличие определенных типов нейроэндокринных новообразований или помогать в мониторинге терапии и прогрессирования заболевания.

Определение уровней этих маркеров предполагает тщательную подготовку и точный анализ, так как многие из них могут изменяться под влиянием других состояний здоровья или лекарственных средств. Важно учитывать, что не один из этих маркеров не является абсолютно специфичным для нейроэндокринных опухолей, и их уровни должны интерпретироваться в контексте клинической картины и других диагностических данных.

В процессе диагностики нейроэндокринной онкопатологии важную роль играют специфические маркеры, которые помогают определить тип опухоли и направить дальнейшее лечение:

1. Гастрин — значительное повышение уровня гастрина в плазме крови часто указывает на наличие гастриномы. Дополнительное подтверждение диагноза может дать тест с секретином, который стимулирует высвобождение гастрина из опухолевых клеток.
2. Глюкагон — повышенная концентрация глюкагона может свидетельствовать о наличии глюкагономы, редкой опухоли поджелудочной железы, которая часто проявляется сахарным диабетом, кожными изменениями и уменьшением массы тела.
3. ВИП — хотя уровень ВИПа может быть нормальным в бессимптомный период, значительное повышение этого пептида во время эпизодов диареи может указывать на ВИПому. Это подтверждает диагноз в случае наличия симптоматики, такой как водянистая диарея и гипокалиемия.
4. Соматостатин — повышенная концентрация соматостатина может быть признаком соматостатиномы, еще одной редкой формы нейроэндокринных новообразований, которая может привести к сахарному диабету, желудочной атонии и желчнокаменной болезни.

Каждый из этих маркеров имеет важное значение при уточнении диагноза и выборе стратегии лечения для пациентов с нейроэндокринными опухолями. Точное определение уровня специфических маркеров позволяет не только диагностировать заболевание, но и оценить эффективность терапевтических вмешательств и прогнозировать исход заболевания.

Визуализационные обследования играют ключевую роль в диагностике нейроэндокринных опухолей, позволяя оценить локализацию первичного очага и степень прогрессирования заболевания. Среди основных методов:

1. Ультразвуковое исследование (УЗИ) и эндоскопическое чреспищеводное УЗИ — эффективны для оценивания морфологии и структуры опухоли, особенно в желудочно-кишечном тракте и поджелудочной железе.
2. Мультифазная компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) — предоставляют подробные изображения, которые могут выявить даже маленькие опухоли и их метастазы.
3. Рецепторная соматостатиновая сцинтиграфия — использует наличие соматостатиновых рецепторов на клетках опухоли. Этот метод обладает высокой чувствительностью и способен помочь диагностировать новообразования, которые не видны при других видах визуализации. Он также полезен для оценки распространенности заболевания и мониторинга его рецидивов.
4. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) и однофотонная эмиссионная томография с компьютерной томографией (ОФЭКТ-КТ) — обеспечивают высокую точность в определении локализации онкопатологии и наличия метастазов.
5. Позитронная эмиссионная томография с 18F-DOPA (18F-DOPA-ПЭТ) — новейший метод визуализации, особенно важен для опухолей, у которых не выявляется экспрессия соматостатиновых рецепторов. Этот метод позволяет точно локализовать новообразования, способствуя более целенаправленному подходу к терапии.

Каждый из этих методов обладает уникальными преимуществами и может быть выбран в зависимости от специфических клинических потребностей пациента, стадии заболевания и места нахождения опухоли.

Гистологическое исследование представляет собой критически важный этап в процессе классификации нейроэндокринных опухолей ЖКТ. Это исследование позволяет точно определить степень злокачественности онкопатологии, что является ключевым фактором для выбора стратегии лечения.

В процессе гистологического анализа биопсийный материал, полученный из опухоли, тщательно изучается под микроскопом для оценки морфологических характеристик клеток. Это включает анализ структуры клеток, их размеров, формы, а также распределения и плотности клеточного ядра. Кроме того, анализируется характер роста новообразования и наличие или отсутствие инвазии в соседние ткани.

Особое внимание уделяется определению таких параметров, как индекс митотической активности и наличие некрозов, которые помогают определить градацию опухоли по системе от G1 до G3, где G1 указывает на высокую дифференцировку клеток, а G3 — на их низкую дифференцировку и высокий уровень агрессивности онкопатологии.

Таким образом, гистологическое исследование не только подтверждает наличие нейроэндокринных опухолей, но и предоставляет необходимую информацию о биологическом потенциале новообразования, что очень важно для разработки оптимального плана терапии и прогнозирования исходов заболевания.

Лечение

Хирургическое лечение является одним из основных методов борьбы с нейроэндокринными опухолями и включает удаление первичного новообразования и метастазов, особенно в печени, если это анатомически и клинически выполнимо. Тип хирургического вмешательства зависит от местоположения опухоли, ее размера, степени распространенности и биологических характеристик.

При оперативном лечении гормонально активных новообразований, таких как инсулинома или гастринома, очень важным является предварительное медикаментозное подавление гормональной активности. В этом контексте широко применяются аналоги соматостатина короткого действия. Эти препараты эффективно снижают риск развития гормональных кризов во время операции, обеспечивая более безопасное проведение хирургического вмешательства и уменьшение выраженности симптоматики, вызванной избыточной секрецией гормонов.

Таким образом, применение аналогов соматостатина перед операцией помогает стабилизировать состояние пациента, минимизируя возможные осложнения и улучшая исходы лечения. Эта стратегия позволяет хирургам более точно и безопасно удалять опухоль и метастазы, что существенно повышает шансы на успешную терапию или значительное продление высокого качества жизни больных.

Консервативное лечение нейроэндокринных опухолей часто включает симптоматическую терапию, особенно при наличии соматостатиновых рецепторов на клетках новообразования. В этих случаях применение аналогов соматостатина с пролонгированным действием является предпочтительным вариантом контроля симптомов и роста опухоли.

1. Октреотид длительного действия обычно назначают в дозе 20–30 мг внутримышечно каждые 4 нед. Этот препарат эффективен в снижении гормональной активности и контроле симптомов, связанных с избыточной секрецией гормонов.
2. Ланреотид вводится подкожно в дозе 90–120 мг в область ягодицы или бедра каждые 4–6 нед, альтернативно возможно применение дозы 20–30 мг внутримышечно каждые 2 нед. Этот препарат также обусловил высокую эффективность в контроле симптомов и замедлении прогрессирования онкопатологии.

В дополнение к пролонгированным формам в начальный период лечения (первые 10–14 дней) может быть рекомендован октреотид короткого действия в дозе 100 мкг подкожно 2–3 р/сут. Это позволяет быстро достичь контроля над симптомами, пока не начнет действовать препарат длительного действия.

Также стоит учитывать возможность радиоизотопного лечения с применением аналогов соматостатина, меченных иттрием или лютецием, что может быть особенно актуально для пациентов с резистентными к стандартной терапии формами заболевания или при наличии обширных метастазов. Этот метод позволяет направленно воздействовать на опухолевые клетки, экспрессирующие соматостатиновые рецепторы, с минимизацией побочных эффектов на здоровые ткани.

Палиативное лечение нейроэндокринных опухолей предусматривает использование различных методов для контроля симптомов и замедления прогрессирования заболевания у пациентов, для которых хирургическое вмешательство не является возможным. Основные направления палиативного лечения включают:

1. Радиоизотопное лечение: применение аналогов соматостатина, меченных радиоактивными изотопами иттрия (⁹⁰Y) или лютеция (¹⁷⁷Lu), эффективно для больных с опухолями G1 или G2, которые имеют достаточную экспрессию соматостатиновых рецепторов. Этот метод позволяет целенаправленно уничтожать опухолевые клетки, минимизируя воздействие на здоровые ткани.
2. Методы абляции метастазов: включают селективную, химическую эмболизацию и радиоабляцию. Эти методы направлены на уничтожение или уменьшение метастазов в печени и других органах, что может значительно повысить качество жизни пациентов.
3. Химиотерапия: рекомендуется при активном прогрессировании новообразования, когда другие методы лечения не приносят ожидаемого эффекта. При химиотерапии можно применять различные препараты в зависимости от типа и локализации опухоли.
4. Прицельное лечение: эверолимус (ингибитор mTOR) и сунитиниб (ингибитор тирозинкиназ) применяются для лечения прогрессирующих, неоперабельных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Эти препараты зарегистрированы в Европейском Союзе и обусловили эффективность в замедлении прогрессирования заболевания, что предоставляет пациентам дополнительное время без роста онкопатологии.

Такой комплексный подход к палиативной терапии позволяет адаптировать лечение к индивидуальным потребностям каждого больного, снижая степень тяжести симптомов и улучшая общее состояние здоровья.