Микрофтальм

Микрофтальм относится к группе врожденных аномалий развития глаза. Главный критерий для установления диагноза — уменьшение размеров одного или обоих глаз по сравнению с возрастной нормой (обычно более чем на 2 стандартных отклонения). Термин происходит от 2 греческих слов: mikros — «маленький», ophthalmos — «глаз». Стоит отметить, что микрофтальм — это одна из наиболее значимых причин врожденной слепоты у детей.

Исторические данные

В конце XIX — начале XX в. в медицинской литературе стала появляться информация о пациентах с микрофтальмом, основанная преимущественно на клинических наблюдениях и анатомическом исследовании тканей во время посмертной диагностики. В XX в. началось углубленное изучение механизмов формирования глазных аномалий. Микрофтальм стали рассматривать не просто как уменьшенный глаз, а как результат нарушения процессов эмбрионального развития оптической системы.

Молекулярно-генетические методы позволили выявлять конкретные генетические причины нарушения роста глаза в эмбриогенезе. Одним из первых и наиболее значимых открытий стала идентификация гена PAX6. Его мутации вызывали ряд врожденных аномалий глаза, а также тяжелую аниридию — наследственный дефект радужной оболочки.

Дальнейшие исследования подтвердили, что микрофтальм имеет высокую генетическую гетерогенность. К настоящему времени зафиксировано более 90 генов, ассоциированных с фенотипами микрофтальма, причем для многих из них характерна неполная пенетрантность и широкая фенотипическая вариабельность. Это означает, что мутации в одном и том же гене могут сопровождаться разными клиническими симптомами или вовсе не проявляться у некоторых носителей.

Эпидемиология

Микрофтальм — редкая врожденная аномалия развития глаза. Его частота составляет приблизительно 1:7 тыс. В некоторых эпидемиологических исследованиях указан показатель распространенности сочетанного поражения глаз (микрофтальм, анофтальм и колобома) — 3–30:100 тыс. человек. В структуре причин детской слепоты доля микрофтальма достигает 11%.

Билатеральную форму поражения диагностируют более часто, чем унилатеральную, однако для изолированного микрофтальма (без сопутствующих глазных аномалий) характерно преимущественно унилатеральное поражение.

Гендерных особенностей не выявлено: мальчики и девочки подвержены патологии с сопоставимой частотой. Однако отмечается определенная географическая вариабельность в распространенности этого заболевания. В популяциях, где поддерживаются кровнородственные браки, заболеваемость выше. Также к факторам повышенного риска развития микрофтальма относятся:

• возраст беременной старше 40 лет;
• многоплодие;
• низкая масса тела новорожденного.

Этиология

Причины микрофтальма — комбинация хромосомных аномалий и воздействия внешних тератогенных факторов.

Генетические факторы

Хромосомные аномалии выявляют примерно у 10–15% пациентов, однако при тяжелых двусторонних и синдромальных формах патологии их частота возрастает до 20–30%. Микрофтальм входит в структуру таких хромосомных синдромов, как:

• синдром Патау (трисомия 13);
• мозаичная трисомия 9;
• делеция длинного плеча 13-й хромосомы (13q);
• других структурных перестроек хромосом.

Моногенные формы патологии обусловлены мутациями более чем в 90 различных генах, участвующих в эмбриональном развитии глаза. Наибольшее клиническое значение имеет ген SOX2: его мутации выявляют у около 5–10% пациентов в неселектированных группах и до 10–15% при тяжелых двусторонних формах микрофтальма. Ген SOX2 кодирует транскрипционный фактор, критически важный для дифференцировки нейроэктодермы и формирования зачатков глазного яблока. Другими важными генами являются:

• PAX6 — также кодирует ключевой регулятор эмбриогенеза глаза;
• OTX2 — влияет на развитие сетчатки и зрительного нерва;
• CHX10 — транскрипционный фактор, необходимый для нормальной дифференцировки нейросенсорной сетчатки;
• RAX — экспрессируется на ранних стадиях формирования глазного пузыря;
• MITF — участвует в регуляции развития глазных структур, производных нейрального гребня.

Внешние факторы

Тератогенное воздействие внешних факторов в критические периоды эмбриогенеза глаза (4–8-я неделя гестации) нарушает процессы клеточной пролиферации, миграции и дифференцировки основных структур глазного яблока. Наиболее доказанную этиологическую связь с микрофтальмом имеют:

• внутриутробные инфекции, входящие в комплекс TORCH, особенно инфицирование вирусом краснухи. Заражение в I триместр беременности ассоциировано с исключительно высоким риском формирования микрофтальма, а также других тяжелых офтальмологических и системных пороков развития. Для цитомегаловирусной инфекции и токсоплазмоза характерно сочетание микрофтальма с хориоретинитом, кальцификатами и поражением центральной нервной системы (ЦНС);
• лекарственные средства с тератогенным эффектом:
  • изотретиноин — синтетический ретиноид, применяемый при тяжелых формах акне;
  • талидомид — препарат с выраженным антиангиогенным эффектом;
  • варфарин — антикоагулянт, ассоциированный с эмбриофетопатией, включающей поражение костей, ЦНС и органа зрения;
• недостаток / избыток витамина A и его метаболитов — негативно влияет на эмбриогенез, что подчеркивает необходимость строгого баланса витамина A в период беременности;
• алкоголь — хроническое или обильное употребление алкоголя матерью вызывает развитие фетального алкогольного синдрома, в клиническую картину которого может входить микрофтальм. Алкоголь оказывает прямое токсическое действие на эмбриональные клетки, нарушает нейруляцию и сосудистое развитие, а также взаимодействует с ретиноидными сигнальными путями, повышая риск пороков развития органа зрения.

Патогенез

Несмотря на значительный прогресс в изучении молекулярных и клеточных механизмов микрофтальма, многие аспекты его патогенеза (таблица) остаются неизвестными. Высокая фенотипическая вариабельность, неполная пенетрантность мутаций и частое сочетание микрофтальма с другими пороками развития существенно затрудняют прогнозирование течения заболевания и визуальных исходов, а также требуют индивидуального подхода к диагностике, наблюдению и генетическому консультированию пациентов.

Классификация

Благодаря классификационным критериям выделяют несколько форм микрофтальма:

• по морфологическим особенностям:
  • простой — структурная целостность основных элементов в целом сохранена. Прогноз относительно благоприятный, особенно при унилатеральном поражении;
  • сложный — выявляют дополнительные структурные аномалии (колобому, помутнение роговицы, катаракту, дисплазию сетчатки и др.). Эта форма чаще ассоциирована с более значительной потерей зрения;
• по выраженности поражения:
  • тяжелый — аксиальная длина глаза составляет <10 мм в младенческий период или <12 мм после 1 года жизни;
  • легкий и средний — формы с менее выраженным уменьшением размера глаза, при которых функциональный прогноз более благоприятный;
• по характеру поражения:
  • унилатеральный — поражение одностороннее, как правило, изолированное;
  • билатеральный — поражение обоих глаз, часто асимметричное, ассоциировано с синдромальными формами заболевания.

Клинические проявления

Клиническую картину микрофтальма определяют уменьшение объема глазного яблока, сопутствующие изменения век и орбитальной области. Родители детей с микрофтальмом часто обращаются к врачу с жалобами на видимую разницу в размере глазных щелей. При одностороннем поражении наиболее очевидным симптомом микрофтальма становится гемифациальная асимметрия: по мере роста ребенка здоровый глаз увеличивается физиологически, в то время как пораженный — отстает в развитии. Без лечения возникает стойкая деформация лицевого скелета.

Помимо физических дефектов, у детей более старшего возраста и подростков страдает психоэмоциональная сфера: социальная дезадаптация и неудовлетворенность внешним видом провоцируют развитие депрессивных расстройств и глубокого психологического дискомфорта.

Рефракционные нарушения

Среди особенностей течения микрофтальма можно выделить постоянные сопутствующие рефракционные нарушения, такие как:

• гиперметропия (дальнозоркость), которая часто достигает 8–10 D и выше, так как уменьшенный размер глаза является причиной укорочения его оптической оси;
• в ряде случаев, особенно при наличии стафиломы (локального выпячивания глазной стенки), развивается высокая миопия (близорукость), создавая дополнительные сложности в рефракционной коррекции;
• астигматизм, который обусловлен разной кривизной участков роговицы и склеры. Неравномерность преломляющих поверхностей негативно влияет на фокусирование изображения на сетчатке и дополнительно снижает качество зрения даже при наличии оптической коррекции.

Сопутствующие поражения переднего сегмента

При осмотре переднего сегмента глаза при микрофтальме возможны сопутствующие патологические находки:

• микрокорнеа — уменьшение диаметра роговицы (<9–10 мм у новорожденных и <11–12 мм у детей старшего возраста). Роговица может быть мутной вследствие неправильного развития эндотелия;
• аномалии радужной оболочки — недоразвитие, гипоплазия радужки с уменьшением числа складок, эктопия зрачка, колобома радужки и др.;
• аномалии хрусталика — агенезия хрусталика (полное отсутствие), гипоплазия (недоразвитие), эктопия (смещение), а также катаракта (помутнение).

Сопутствующие поражения заднего сегмента

Морфологические изменения заднего сегмента при микрофтальме отражают комплексную задержку внутриутробного развития и часто сопровождаются сопутствующими аномалиями нейрорецепторного аппарата, такими как:

• гипоплазия диска зрительного нерва — проявляется уменьшением диаметра диска при офтальмоскопии;
• дисплазия сетчатки — нарушение архитектоники ретинальных слоев. При осмотре выявляют зоны патологической пигментации, складки сетчатки и признаки незавершенной дифференцировки слоев;
• хориоидальные колобомы — дефекты, развивается вследствие нарушения закрытия эмбриональной щели. Обычно локализуются в нижнем или нижне-внутреннем сегментах. Обширные хориоидальные колобомы не только ограничивают поля зрения, но и создают высокий риск развития вторичной отслойки сетчатки;
• персистирующее первичное стекловидное тело — состояние, обусловленное сохранением элементов эмбриональной сосудистой сети.

Кисты, ассоциированные с микрофтальмом

У около 5–15% пациентов (в отдельных сериях исследований — до 20%) микрофтальм ассоциирован с орбитальной кистой. Характеристика кист:

• как правило, расположены в нижней части орбиты;
• могут достигать больших размеров;
• продолжают увеличиваться на протяжении жизни пациента;
• могут сообщаться с субарахноидальным пространством.

Зрительная функция и острота зрения

Снижение остроты зрения — один из типичных признаков микрофтальма:

• при унилатеральном поражении причиной снижения остроты зрения является амблиопия;
• при билатеральном микрофтальме у некоторых пациентов может сохраняться приемлемая для самостоятельной жизни острота зрения (обычно в диапазоне 0,1–0,3).

Диагностика

Подозрение на микрофтальм обычно возникает при первичном офтальмологическом осмотре в период новорожденности. Признаки:

• явное уменьшение объема глазного яблока;
• уменьшение диаметра роговицы (<9–10 мм у новорожденных);
• сужение глазной щели с уменьшением высоты пальпебральной щели.

Критическим параметром служит осевая длина глазного яблока, которая должна быть минимум на 2 стандартных отклонения ниже возрастной нормы. У новорожденных средняя осевая длина составляет 16–17 мм, у взрослого человека — 23–24 мм. У взрослых пациентов с микрофтальмом аксиальная длина, как правило, составляет <20–21 мм, хотя строгого порога для диагноза не существует.

При полном офтальмологическом обследовании проводят:

• расширенную офтальмоскопию обоих глаз для выявления сопутствующих врожденных аномалий (дефектов радужки и роговицы, врожденной катаракты и др.);
• оценку функции слезной железы;
• определение глазных рефлексов (корнеальный, конъюнктивальный), реакции зрачка на свет и аккомодацию.

Инструментальное обследование

Ультразвуковое исследование (УЗИ)

УЗИ при микрофтальме — первичный инструментальный метод диагностики после клинического осмотра:

• А-режим позволяет произвести точные биометрические измерения, регистрируя расстояние от роговицы до заднего полюса сетчатки;
• В-режим применяют для визуализации внутренних структур (особенно при помутнении оптических сред), выявления колобом, оценки состояния сетчатки и исключения патологических новообразований (например ретинобластомы). При В-режимной сонографии патологическое глазное яблоко визуализируется как компактное образование с характерными сигналами от хрусталика, стекловидного тела и сетчатки;
• цветовую допплерографию используют для исключения васкуляризированных новообразований и опухолевых процессов.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

МРТ при микрофтальме позволяет четко визуализировать наличие или отсутствие зрительного нерва, экстраокулярных мышц и зрительного тракта (дифференциальные признаки анофтальма). Комплексную МРТ головного мозга с визуализацией гипофизарной области и краниальных структур выполняют у всех пациентов с синдромальными формами микрофтальма, поскольку значительная часть (50–60%) пациентов с синдромальными формами имеют системные аномалии ЦНС, предполагающие проведение дополнительного мониторирования.

Оптическая когерентная томография (ОКТ)

ОКТ обеспечивает визуализацию микроструктуры сетчатки с разрешением, сопоставимым с гистологическим срезом. Диагностические возможности метода:

• оценка состояния макулярной зоны;
• морфометрия диска зрительного нерва;
• выявление скрытых колобом (колобом микроскопического размера, которые могут быть пропущены при осмотре глазного дна, но являются зонами риска развития отслойки сетчатки).

Электрофизиологические исследования

Электрофизиологические методы используют для объективной оценки зрительной функции у пациентов с микрофтальмом, особенно в тех случаях, когда стандартные офтальмологические тесты невозможны или малоинформативны (например у новорожденных). Они позволяют определить не только степень снижения остроты зрения, но и уровень поражения зрительной системы — от сетчатки до коры головного мозга:

• вызванные зрительные потенциалы на вспышку света (Flash VEP) — метод регистрирует электрическую активность коры головного мозга в ответ на световой стимул и позволяет установить наличие или отсутствие остаточной зрительной функции. Метод релевантен даже при отсутствии осознанной фиксации взгляда;
• вызванные потенциалы на структурированный стимул (Pattern VEP) — этот метод предполагает хотя бы минимальную фиксацию взгляда. Он позволяет выявить дефекты проведения по зрительному нерву, оценить функциональное состояние центральных отделов зрительной системы;
• электроретинография — исследование позволяет дифференцировать микрофтальм с первичным поражением сетчатки от состояний, при которых сетчатка функционально сохранна, а снижение остроты зрения обусловлено поражением зрительного нерва или центральных структур.

Генетическое исследование

Алгоритм генетического обследования разработан Американской коллегией медицинской генетики и геномики (American College of Medical Genetics and Genomics — ACMG):

• первая линия диагностики — хромосомный микроматричный анализ, который позволяет выявить субмикроскопические делеции (потерю участка хромосомы) и дупликации (повторение ее фрагмента), которые не определяются при стандартном кариотипировании;
• вторая линия диагностики — полное экзомное (Whole Exome Sequencing — WES) или полное геномное (Whole Genome Sequencing — WGS) секвенирование рекомендуют при отрицательных результатах хромосомного микроматричного анализа и сохранении подозрения на моногенную природу заболевания.

Пренатальная диагностика

Для диагностики патологии внутриутробно, начиная со II триместра беременности (обычно с 18–20-й недели), используют:

• ультразвуковой скрининг — визуализация орбит с измерением межорбитального расстояния и диаметра глазных яблок. Патологией считается уменьшение диаметра глаза <5-го перцентиля для текущего гестационного срока;
• фетальная МРТ — уточняющий метод, если на УЗИ выявлены аномалии глаз или головного мозга. МРТ плода гораздо точнее визуализирует наличие хрусталика, зрительных нервов и хиазмы, что позволяет дифференцировать тяжелый микрофтальм от истинного анофтальма;
• инвазивная пренатальная диагностика — при выявлении микрофтальма на УЗИ показан амниоцентез с последующим хромосомным анализом для подтверждения / исключения синдромальных форм патологии.

Дифференциальная диагностика

Уменьшение размеров глазного яблока может возникать при различных врожденных и приобретенных состояниях, поэтому этап дифференциальной диагностики при подозрении на микрофтальм очень важен для определения тактики ведения пациента. Следует исключить:

• анофтальмию — отсутствие глазного яблока. Истинную анофтальмию диагностируют крайне редко, в большинстве случаев при нейровизуализации выявляют рудиментарные структуры глаза и гипоплазию зрительного нерва;
• фтизис — приобретенное состояние, развивающееся как исход тяжелого воспаления, травмы или ишемии. Фтизис характеризуется прогрессирующей атрофией внутриглазных структур, гипотонией, часто сопровождается болью и формируется уже после рождения;
• криптофтальм — патология, при которой глазное яблоко скрыто в результате грубых аномалий развития век и кожных покровов. Внешне создается впечатление отсутствия глаза, однако при УЗИ или МРТ орбиты выявляют глазное яблоко нормальных или даже увеличенных размеров;
• врожденные аномалии переднего сегмента (врожденное помутнение роговицы, склерокорнеа, микрокорнеа и дермоидные кисты) — такие состояния могут визуально создавать впечатление уменьшенного глаза, однако при инструментальном обследовании размеры глазного яблока остаются нормальными.

Лечение

В лечении микрофтальма важно обеспечить:

• максимизацию существующего визуального потенциала;
• профилактику осложнений;
• достижение удовлетворительного косметического результата.

Оптическая коррекция

При наличии остаточной зрительной функции пациенту с микрофтальмом необходимо проведение полного рефракционного обследования с последующей коррекцией всех выявленных нарушений. Используют плюсовые сферические или асферические линзы, которые позволяет существенно повысить качество изображения на сетчатке. Даже при выраженном анатомическом дефекте возможно достижение остроты зрения на уровне 0,3–0,5, что имеет большое функциональное значение для ориентации в пространстве и повседневной активности пациента.

Если пораженный глаз сохраняет остаточную зрительную функцию, а контрлатеральный является анатомически и функционально нормальным, показано проведение окклюзионной терапии. Ее цель — профилактика амблиопии и стимуляция зрительных путей пораженного глаза.

Применяют 2 основных подхода:

• медикаментозная окклюзия путем инстилляции атропина в здоровый глаз (концентрация атропина 0,5%). Атропин вызывает паралич аккомодации и индуцирует функциональное «размытие» изображения, тем самым снижая доминирование ведущего глаза;
• механическая окклюзия — окклюзионные пластыри или повязки накладывают на здоровый глаз на 1–2 ч в сутки или дольше — в зависимости от возраста ребенка и глубины амблиопии.

Хирургическое лечение

Конформеры являются основным методом хирургического и ортопедического ведения пациентов с микрофтальмом. Они представляют собой гладкие полусферические имплантаты, которые устанавливают в конъюнктивальную полость. Их постепенно заменяют на большие по мере роста орбиты и окружающих тканей. Приоритетом является максимальное сохранение собственного глазного яблока. Если рудиментарный глаз имеет хотя бы минимальный объем, конформер размещают поверх него, без удаления глаза. В таком случае конформер выполняет роль внешнего каркаса, который мягко передает механическое давление на ткани орбиты и стимулирует их рост.

Отсутствие своевременного орбитального расширения практически всегда сопровождается выраженной гипоплазией орбиты и средней зоны лица. Прогрессирование лицевой асимметрии у пациентов с микрофтальмом в дальнейшем предусматривает проведение сложных костно-пластических операций.

Раннее начало использования конформеров позволяет:

• стимулировать нормальный рост орбиты;
• сохранить симметрию лица;
• избежать тяжелых реконструктивных вмешательств в подростковом и взрослом возрасте;
• создать условия для последующего эстетического протезирования глаза.

Оптимально начинать терапию в первые недели жизни, обычно в возрасте 2–4 нед, когда орбитальные кости и мягкие ткани обладают максимальной пластичностью. Вначале в конъюнктивальные своды устанавливают конформер минимального размера. Он обеспечивает начальное расширение тканей без избыточного давления. В течение первых 2–3 лет жизни конформеры регулярно заменяют на более крупные (обычно каждые 6–12 нед), что позволяет постепенно и физиологично расширять орбиту, имитируя естественный рост глазного яблока.

Переход к полноценному эстетическому протезированию рекомендуют после 3–4 лет жизни при подтвержденном отсутствии зрительного потенциала. К такому времени орбита, как правило, достигает достаточных размеров для стабильной фиксации протеза.

Альтернативные методы при неэффективности конформеров:

• саморасширяющиеся гидрогелевые орбитальные экспандеры;
• дермально-жировые трансплантаты;
• пластика слизистыми оболочками (конъюнктивой, амниотической мембраной);
• костные трансплантаты орбитальных стенок.

Протезирование

Выбор метода протезирования при микрофтальме определяется наличием зрительного потенциала и необходимостью продолжения орбитальной экспансии:

• эстетическое протезирование для пациентов с полным отсутствием визуального потенциала — основной задачей протезирования является достижение симметрии лица. Показано установление индивидуального глазного протеза, в точности повторяющего цвет, размер и положение контрлатерального глаза. Кроме косметического эффекта, протез продолжает выполнять функцию механического стимулятора, предотвращая сокращение конъюнктивальной полости и способствуя дальнейшему расширению орбиты;
• функциональное протезирование при сохранном светоощущении — тактика меняется в пользу сохранения афферентной стимуляции зрительного анализатора. Применяют прозрачный конформер, который беспрепятственно пропускает лучи света к сетчатке и внутренним структурам пораженного глаза. Сохранение доступа света необходимо для поддержания биоритмов и стимуляции нейропластичности. При этом конформер сохраняет свою основную функцию — поддержание объема сводов и стимуляцию остеогенеза орбиты, подготавливая базу для возможной установки склеральной оболочки в будущем;
• склеральные оболочки — у пациентов с сохраненным глазным яблоком достаточного объема используют склеральную оболочку. Она сочетает в себе свойства конформера (тонкостенность, стимуляция роста) и протеза (высокая эстетика).

Осложнения

Возможные осложнения микрофтальма:

• амблиопия — одно из самых частых последствий микрофтальма. При уменьшенном размере глазного яблока зрительная кора получает слабый или искаженный зрительный стимул, что нарушает формирование нормальных кортико-ретинальных связей. В результате снижается функциональная активность зрительной коры, и даже при анатомически сохраненных структурах глаза острота зрения остается ограниченной. Риск развития амблиопии дополнительно повышают:
  • высокая аметропия;
  • астигматизм;
  • анизометропия;
  • помутнение оптических сред;
  • нарушение бинокулярного взаимодействия;
• отслойка сетчатки — развивается у пациентов с обширными аномалиями заднего сегмента (например при сопутствующей колобоме);
• вторичная глаукома — частое осложнение при сочетании микрофтальма с другими аномалиями развития угла передней камеры или дренажной системы глаза. Нарушение оттока водянистой влаги вызывает повышение внутриглазного давления и прогрессирующую глаукоматозную нейропатию;
• асимметрия лица — заметна при одностороннем поражении и ее выраженность может увеличиваться со временем, что сказывается на внешнем виде, самооценке пациентов, вызывая социальный дискомфорт, особенно в подростковом возрасте.

Профилактика

Первичная профилактика врожденных глазных аномалий направлена на уменьшение воздействия известных тератогенных и экологических факторов на эмбрион в критические периоды (особенно в I триместр беременности):

• исключение препаратов, вызывающих пороки развития плода;
• контроль инфекций с помощью вакцинации до беременности;
• контроль сахарного диабета у матери до и в период беременности снижает риск врожденных пороков, поскольку материнская гипергликемия ассоциируется с нарушениями эмбрионального развития, включая глазные аномалии;
• пренатальное скрининговое УЗИ (обычно во II триместр в интервале между 18-й и 24-й неделями беременности) помогает выявлять структурные аномалии глаза и другие пороки развития плода до рождения. При необходимости используют расширенное УЗИ или фетальную МРТ для уточнения диагноза.

Цель вторичной профилактика — минимизации осложнений. Для этого рекомендуют регулярные офтальмологические осмотры с оценкой рефракции, состояния сетчатки и внутриглазного давления, а также мониторинг развития функциональных нарушений зрения.

Прогноз

Прогноз благоприятнее при одностороннем поражении, когда контралатеральный глаз имеет нормальные размеры и его зрительная функция не нарушена, обеспечивая основу для бинокулярного зрения и компенсации функционального дефицита. В таких случаях можно говорить о более высоком уровне адаптации по сравнению с пациентами с двусторонним поражением.

При двустороннем микрофтальме степень снижения остроты зрения напрямую зависит от выраженности дефекта в обоих глазах и наличия сопутствующих аномалий (например колобом, катаракты или патологии сетчатки). При выраженных формах дефекта сохраняется лишь минимальная функция световосприятия без предметного зрения.