Серцево-судинні та цереброваскулярні ефекти

Клінічні дослідження декількох селективних інгібіторів ЦОГ-2 і неселективних НПЗЗ тривалістю до трьох років показали підвищений ризик розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних ускладнень, включно з інфарктом міокарда та інсультом, які можуть бути летальними. На підставі наявних даних немає впевненості, що ступінь цього ризику є однаковим для всіх НПЗЗ. Відносне зростання частоти серйозних серцево-судинних тромботичних ускладнень, спричинене застосуванням НПЗЗ, є подібним у пацієнтів з та без відомого серцево-судинного захворювання або факторів ризику серцево-судинних захворювань. Однак у пацієнтів з наявними серцево-судинними захворюваннями або факторами ризику спостерігалася вища абсолютна частота таких ускладнень через їхній підвищений вихідний рівень. Деякі дослідження виявили, що підвищений ризик серйозних тромботичних ускладнень може виникати вже протягом перших тижнів лікування.

Підвищення ризику серцево-судинних тромботичних ускладнень найбільш стабільно спостерігали при застосуванні високих доз.

Щоб мінімізувати потенційний ризик виникнення небажаного серцево-судинного ускладнення у пацієнтів, які отримують НПЗЗ, необхідно застосовувати найнижчу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду. Лікарям і пацієнтам слід бути уважними щодо можливого розвитку таких ускладнень упродовж усього курсу лікування, навіть за відсутності попередніх симптомів з боку серцево-судинної системи. Пацієнти повинні бути проінформовані про симптоми серйозних серцево-судинних ускладнень і заходи, яких слід вжити у разі їх виникнення.

Немає переконливих доказів того, що одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти зменшує підвищений ризик серйозних серцево-судинних тромботичних ускладнень, пов’язаних із застосуванням НПЗЗ. Супутнє застосування ацетилсаліцилової кислоти та НПЗЗ, наприклад ібупрофену, підвищує ризик серйозних небажаних реакцій з боку ШКТ (див. нижче «Шлунково-кишкова кровотеча, виразка та перфорація»).

Повідомлялося про випадки синдрому Коуніса у пацієнтів, які отримували лікування ібупрофеном. Синдром Коуніса визначається як серцево-судинні симптоми, спричинені алергічною реакцією або реакцією гіперчутливості, пов’язаною зі звуженням коронарних артерій, що потенційно може призвести до інфаркту міокарда.

Стан після проведення аортокоронарного шунтування (АКШ)

Два великі контрольовані клінічні дослідження ЦОГ-2 селективного НПЗЗ для лікування болю в перші 10–14 днів після проведення АКШ виявили підвищену частоту виникнення інфаркту міокарда та інсульту. НПЗЗ протипоказані в периопераційний період АКШ (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти, які перенесли інфаркт міокарда

Обсерваційні дослідження продемонстрували, що пацієнти, які отримували НПЗЗ у післяінфарктний період, мають підвищений ризик повторного інфаркту, смерті, пов’язаної із серцево- судинними захворюваннями та смерті з будь-якої причини вже з першого тижня лікування. У цій же когорті частота смерті у перший рік після інфаркту міокарда становила 20 випадків на 100 людинороків серед пацієнтів, які отримували НПЗЗ, порівняно з 12 випадками на 100 людинороків серед пацієнтів, які не отримували НПЗЗ. Хоча абсолютна частота смертності дещо знизилася через один рік після перенесеного інфаркту міокарда, підвищений відносний ризик летального наслідку у пацієнтів, які застосовували НПЗЗ, зберігався принаймні протягом наступних чотирьох років спостереження.

Слід уникати застосування лікарського засобу пацієнтам із нещодавнім інфарктом міокарда за винятком випадків, коли очікувана користь перевищує можливий ризик рецидиву серцево-судинних тромботичних ускладнень. У разі призначення лікарського засобу таким пацієнтам, слід спостерігати за ними щодо своєчасного виявлення ознак ішемії міокарда.

Шлунково-кишкова кровотеча, виразка та перфорація

НПЗЗ, включно з ібупрофеном, можуть спричиняти серйозні побічні реакції з боку ШКТ, зокрема запалення, кровотечі, утворення виразок та перфорації стравоходу, шлунка, тонкої або товстої кишки, що можуть бути летальними. Ці серйозні побічні реакції можуть виникнути в будь-який час, із попереджувальними симптомами або без них, у пацієнтів, які лікуються НПЗЗ. Лише у кожного п’ятого пацієнта, у якого на тлі лікування НПЗЗ розвиваються серйозні побічні реакції з боку верхніх відділів ШКТ, з’являються симптоми. Виразки верхніх відділів ШКТ, масивна кровотеча або перфорація, спричинені НПЗЗ, спостерігалися приблизно в 1% пацієнтів, які отримували лікування протягом 3–6 місяців, і приблизно у 2–4% пацієнтів, які отримували лікування протягом одного року. Однак ризик існує навіть при короткотривалому лікуванні.

Фактори ризику шлунково-кишкової кровотечі, виразки та перфорації

У пацієнтів з виразковою хворобою та/або шлунково-кишковою кровотечею в анамнезі, які отримували НПЗЗ, ризик розвитку шлунково-кишкової кровотечі був більш ніж у 10 разів вищим порівняно з пацієнтами без факторів ризику. До інших факторів, що підвищують ризик розвитку шлунково-кишкової кровотечі у пацієнтів, які приймають НПЗЗ, належать більша тривалість лікування НПЗЗ, супутнє застосування пероральних кортикостероїдів, ацетилсаліцилової кислоти, антикоагулянтів або СІЗЗС, паління, вживання алкоголю, літній вік і поганий загальний стан здоров’я. Більшість післяреєстраційних повідомлень про летальні випадки з боку ШКТ зафіксовано у пацієнтів літнього віку або ослаблених осіб молодшого віку.

Крім того, пацієнти з прогресуючим захворюванням печінки та/або коагулопатією мають підвищений ризик шлунково-кишкової кровотечі.

Стратегії мінімізації ризику з боку ШКТ у пацієнтів, які застосовують НПЗЗ:

застосовувати найнижчу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду;
уникати одночасного застосування більш ніж одного НПЗЗ;
не призначати лікарський засіб пацієнтам групи високого ризику, за винятком випадків, коли очікувана користь перевищує можливий ризик кровотечі; у таких пацієнтів, а також у пацієнтів з активною шлунково-кишковою кровотечею слід розглянути альтернативні методи лікування, відмінні від НПЗЗ;
під час застосування НПЗЗ потрібно уважно спостерігати за появою ознак і симптомів утворення виразки і кровотечі з ШКТ;
у разі підозри на серйозну побічну реакцію з боку ШКТ слід негайно обстежити пацієнта і призначити лікування, призупинивши застосування ібупрофену до повного виключення тяжких побічних реакцій;
при одночасному застосуванні низьких доз ацетилсаліцилової кислоти для профілактики серцево-судинних захворювань потрібно здійснювати більш ретельний моніторинг пацієнтів щодо ознак шлунково-кишкової кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гепатотоксичність

Під час клінічних досліджень приблизно в 1% пацієнтів, які отримували НПЗЗ, було зареєстровано підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ) (у три й більше разів вище верхньої межі норми [ВМН]). Крім того, повідомляли про рідкі, іноді летальні, випадки тяжкого ураження печінки, включно з фульмінантним гепатитом, некрозом печінки та печінковою недостатністю.

Підвищення рівня АЛТ або АСТ (менше ніж у 3 рази вище ВМН) може спостерігатися у 15% пацієнтів, які отримують НПЗЗ, зокрема ібупрофен.

Слід поінформувати пацієнтів про попереджувальні ознаки та симптоми гепатотоксичності (наприклад, нудота, втома, млявість, діарея, свербіж, жовтяниця, болючість у правому підребер’ї та грипоподібні симптоми). У разі появи клінічних ознак та симптомів захворювання печінки або виникнення системних проявів (наприклад, еозинофілія, висип), застосування ібупрофену слід негайно припинити і провести клінічне обстеження пацієнта.

Артеріальна гіпертензія

Застосування НПЗЗ, включно з ібупрофеном, може призвести до розвитку артеріальної гіпертензії або погіршення перебігу вже наявної артеріальної гіпертензії, що в обох випадках може підвищувати ризик розвитку серцево-судинних подій. У пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, тіазидні або петльові діуретики, під час застосування НПЗЗ може знижуватися ефективність цих лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід контролювати артеріальний тиск на початку застосування НПЗЗ і впродовж усього курсу лікування.

Серцева недостатність та набряки

Метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень, проведений Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration продемонстрував приблизно двократне підвищення частоти госпіталізацій у зв’язку із серцевою недостатністю у пацієнтів, які отримували ЦОГ-2-селективні та неселективні НПЗЗ, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Дані досліджень свідчать, що у пацієнтів із серцевою недостатністю застосування НПЗЗ підвищувало ризик інфаркту міокарда, госпіталізації у зв’язку із серцевою недостатністю та летального наслідку.

Крім того, у деяких пацієнтів, які отримували НПЗЗ, спостерігали затримку рідини та розвиток набряків. Застосування ібупрофену може знижувати ефективність лікарських засобів для лікування серцево-судинної системи (наприклад, діуретиків, інгібіторів АПФ або БРА) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ібупрофен не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою серцевою недостатністю, за винятком випадків, коли очікувана користь перевищує можливий ризик погіршення серцевої недостатності. Якщо ібупрофен застосовують пацієнтам із тяжкою серцевою недостатністю, слід спостерігати за їхнім станом щодо своєчасного виявлення ознак погіршення серцевої недостатності.

Ниркова токсичність та гіперкаліємія

Ниркова токсичність

Тривале застосування НПЗЗ може призводити до розвитку папілярного некрозу та інших уражень нирок.

Ниркова токсичність також спостерігалася у пацієнтів, у яких ниркові простагландини виконують компенсаторну роль у підтриманні ниркової перфузії. У таких пацієнтів застосування НПЗЗ може спричинити дозозалежне зниження синтезу простагландинів і, як наслідок, зменшення ниркового кровотоку, що може призвести до ниркової декомпенсації. До групи найбільшого ризику належать пацієнти з порушеннями функції нирок, дегідратацією, гіповолемією, серцевою недостатністю, порушенням функції печінки, пацієнти, які приймають діуретики та інгібітори АПФ або БРА, та пацієнти літнього віку. Після відміни лікування НПЗЗ зазвичай спостерігається відновлення стану до вихідного рівня.

Дані контрольованих клінічних досліджень щодо застосування ібупрофену у пацієнтів із прогресуючим захворюванням нирок відсутні. Вплив ібупрофену на нирки може прискорювати прогресування вже наявного у пацієнтів порушення функції нирок.

Перед початком застосування лікарського засобу у пацієнтів з дегідратацією або гіповолемією слід відновити об’єм циркулюючої рідини. У пацієнтів із порушеннями функції нирок або печінки, серцевою недостатністю, зневодненням або гіповолемією протягом лікування слід здійснювати моніторинг функції нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Потрібно уникати застосування лікарського засобу пацієнтам із прогресуючим захворюванням нирок, окрім випадків, коли очікувана користь перевищує можливий ризик погіршення функції нирок. Якщо лікарський засіб застосовують пацієнтам із прогресуючим захворюванням нирок, слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів щодо своєчасного виявлення ознак порушення функції нирок.

Гіперкаліємія

Підвищення концентрації калію в сироватці крові, включно з гіперкаліємією, спостерігалося при застосуванні НПЗЗ навіть у деяких пацієнтів без порушення функції нирок. У пацієнтів із нормальною функцією нирок такі випадки пов’язують із виникненням стану, подібного до гіпоренінемічного гіпоальдостеронізму.

Анафілактичні реакції

Лікарський засіб може спричиняти анафілактичні реакції у пацієнтів із відомою підвищеною чутливістю до ібупрофену та без неї, а також у пацієнтів з астмою, пов’язаною із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (див. розділ «Протипоказання» та нижче «Загострення бронхіальної астми, пов’язане з чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти»).

У разі виникнення анафілактичної реакції слід негайно звернутися за невідкладною допомогою.

Загострення бронхіальної астми, пов’язане з чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти

Частина пацієнтів із бронхіальною астмою може мати астму, пов’язану із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти, яка може включати хронічний риносинусит, ускладнений носовими поліпами; тяжкий, потенційно летальний бронхоспазм та/або непереносимість ацетилсаліцилової кислоти та інших НПЗЗ. Оскільки перехресна реактивність між ацетилсаліциловою кислотою та іншими НПЗЗ була зареєстрована у таких чутливих до ацетилсаліцилової кислоти пацієнтів, застосування ібупрофену протипоказане пацієнтам з такою формою чутливості (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні лікарського засобу пацієнтам з уже наявною бронхіальною астмою (без відомої чутливості до ацетилсаліцилової кислоти) слід спостерігати за їхнім станом щодо змін ознак та симптомів бронхіальної астми.

Тяжкі шкірні побічні реакції (ТШПР)

Тяжкі шкірні побічні реакції (ТШПР), включаючи ексфоліативний дерматит, мультиформну еритему, синдром Стівенса — Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (TEН), індуковану лікарськими засобами еозинофілію із системними симптомами (DRESS-синдром) та гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП), які можуть становити загрозу для життя або призвести до летального наслідку, були зареєстровані при застосуванні ібупрофену (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість таких реакцій виникали впродовж першого місяця. При появі ознак та симптомів, що вказують на ці реакції, ібупрофен слід негайно відмінити та розглянути можливість альтернативного лікування (у разі необхідності). Ібупрофен протипоказаний пацієнтам із тяжкими шкірними реакціями на НПЗЗ в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»).

Реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)

Повідомляли про реакцію на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS) у пацієнтів, які застосовували НПЗЗ, такі як ібупрофен. Деякі з цих випадків мали летальний наслідок або становили загрозу життю. DRESS зазвичай, хоча і не виключно, проявляється підвищенням температури, висипом, лімфаденопатією та/або набряком обличчя. Інші клінічні прояви можуть включати гепатит, нефрит, відхилення гематологічних показників, міокардит або міозит. Іноді симптоми DRESS можуть бути подібними до гострої вірусної інфекції. Часто спостерігається еозинофілія. Оскільки цей синдром має різні прояви, можуть бути уражені й інші системи органів. Також можливі ранні прояви підвищеної чутливості, такі як підвищення температури або лімфаденопатія, навіть без видимого висипу. Якщо такі ознаки або симптоми спостерігаються, слід припинити застосування лікарського засобу та негайно обстежити пацієнта.

Токсичність для плода

Передчасне закриття артеріальної протоки плода

Слід уникати застосування НПЗЗ, включно з ібупрофеном, жінкам на 30-му тижні вагітності та на більш пізніх термінах. Застосування НПЗЗ, включно з ібупрофеном, спричиняє підвищення ризику передчасного закриття артеріальної протоки плода приблизно на цьому гестаційному віці.

Олігогідрамніон / неонатальні порушення функції нирок

Застосування НПЗЗ, включно з ібупрофеном, приблизно з 20-го тижня вагітності може спричинити порушення функції нирок у плода, що призводить до олігогідрамніону та в деяких випадках — до неонатального порушення функції нирок. Ці небажані наслідки спостерігаються, в середньому, через кілька днів або тижнів лікування, хоча нечасто повідомляли про олігогідрамніон вже через 48 годин після початку прийому НПЗЗ.

Олігогідрамніон часто, але не завжди, є оборотним після припинення лікування. Ускладнення тривалого олігогідрамніону можуть, наприклад, включати контрактури кінцівок і затримку дозрівання легенів. У деяких післяреєстраційних випадках порушення функції нирок у новонароджених потребували інвазивних процедур, таких як обмінне переливання крові або діаліз.

Якщо лікування НПЗЗ необхідне приблизно між 20-м і 30-м тижнями вагітності, слід обмежити застосування ібупрофену до найнижчої ефективної дози протягом якомога коротшого періоду. Слід провести ультразвуковий моніторинг амніотичної рідини, якщо лікування триває більше 48 годин. Потрібно припинити застосування лікарського засобу у разі розвитку олігогідрамніону і продовжити спостереження відповідно до клінічної практики (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Гематологічна токсичність

У пацієнтів, які отримували НПЗЗ, були зареєстровані випадки анемії. Це може бути зумовлено прихованою або значною крововтратою з боку ШКТ, затримкою рідини або не до кінця вивченим впливом на еритропоез. Якщо у пацієнта при застосуванні лікарського засобу наявні будь-які ознаки або симптоми анемії, слід здійснювати моніторинг показників гемоглобіну або гематокриту.

Застосування НПЗЗ, включно з ібупрофеном, може підвищувати ризик розвитку кровотечі. Такі супутні фактори, як порушення згортання крові або одночасне застосування варфарину, інших антикоагулянтів, протитромбоцитарних препаратів (наприклад, ацетилсаліцилової кислоти), СІЗЗС та ІЗЗСН можуть підвищувати цей ризик. Під час застосування ібупрофену слід контролювати стан пацієнтів щодо своєчасного виявлення ознак кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лікарський засіб Ібуфлекс Вео необхідно розводити перед застосуванням. Інфузія лікарського засобу без розведення може спричинити гемоліз.

Маскування запалення і гарячки

Фармакологічна активність ібупрофену полягає у зменшенні запалення та, можливо, гарячки, може зменшити інформативність діагностичних ознак при виявленні інфекцій.

Лабораторний моніторинг

Оскільки серйозна шлунково-кишкова кровотеча, гепатотоксичність та ураження нирок можуть виникати без попереджувальних симптомів або ознак, у разі тривалого лікування НПЗЗ слід розглянути можливість періодичного проведення загального аналізу крові (ЗАК) та біохімічного аналізу крові.

Офтальмологічні ефекти

При пероральному прийомі ібупрофену повідомляли про нечіткість або зниження зору, скотоми та зміни кольорового зору. У разі виникнення таких симптомів слід припинити застосування ібупрофену і направити пацієнта на офтальмологічне обстеження, яке включає визначення центральних полів зору і перевірку кольорового зору.

Асептичний менінгіт

У пацієнтів, які приймали ібупрофен перорально, були зареєстровані випадки асептичного менінгіту з гарячкою та комою. Хоча цей стан частіше виникає у пацієнтів із системним червоним вовчаком і супутніми захворюваннями сполучної тканини, він також спостерігався і в пацієнтів без основного хронічного захворювання. У разі розвитку ознак або симптомів менінгіту в пацієнта, який отримує ібупрофен, необхідно оцінити ймовірність їхнього взаємозв’язку з лікуванням ібупрофеном.

Пацієнти літнього віку

Пацієнти літнього віку мають більший ризик розвитку серйозних побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням НПЗЗ з боку серцево-судинної системи, ШКТ та/або з боку нирок, порівняно з пацієнтами молодшого віку. Якщо очікувана користь для пацієнта літнього віку перевищує потенційний ризик, слід починати застосування лікарського засобу з нижньої межі діапазону доз і контролювати стан пацієнта щодо виникнення побічних реакцій.

Клінічні дослідження ібупрофену не включали достатньої кількості пацієнтів віком від 65 років, щоб зробити висновки, чи відрізняється їхня відповідь на лікування порівняно з молодшими пацієнтами. Слід з обережністю підбирати дозу для пацієнтів літнього віку, зазвичай починаючи з нижньої межі діапазону доз, з урахуванням більшої частоти зниження функції печінки, нирок або серця, а також наявності супутніх захворювань або застосування інших лікарських засобів. Пацієнти літнього віку мають вищий ризик розвитку побічних реакцій з боку ШКТ.

Аналоги Ібуфлекс Вео