Фармакодинаміка.

Дексмедетомідин є селективним агоністом α₂-адренорецепторів з широким спектром фармакологічних властивостей. Він чинить симпатолітичний ефект завдяки зниженню вивільнення норадреналіну із симпатичних нервових закінчень. Седативні ефекти зумовлені зниженням збудження у блакитній плямі (locus coeruleus (L.) — ядрі з переважанням норадренергічних нейронів, яке знаходиться у стовбурі головного мозку.

Дексмедетомідин чинить аналгетичну дію і сприяє зниженню доз використовуваних анестетиків та аналгетиків. Серцево-судинні ефекти мають дозозалежний характер, при низькій швидкості інфузії переважають центральні ефекти, що призводить до зниження частоти серцевих скорочень і артеріального тиску. При застосуванні вищих доз переважають периферичні судинозвужувальні ефекти, що призводить до підвищення системного судинного опору та артеріального тиску, а також подальшого посилення брадикардії. Дексмедетомідин практично не пригнічує дихання при його застосуванні як монопрепарату у здорових добровольців.

Седація дорослих пацієнтів, які перебувають у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ).

У плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів, які перебували у відділенні інтенсивної терапії після перенесеного оперативного втручання із проведенням інтубації та седації за допомогою мідазоламу або пропофолу, дексмедетомідин значно знижував потребу як у резервній седації (мідазоламом або пропофолом), так і опіоїдах протягом седації на період до 24 годин. Більшість пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, не потребували додаткової седативної терапії. Пацієнти могли бути успішно екстубовані без припинення інфузії дексмедетомідину. У дослідженнях, проведених за межами відділення інтенсивної терапії, підтвердили, що дексмедетомідину гідрохлорид можна безпечно вводити пацієнтам без ендотрахеальної інтубації за умови належного моніторингу.

Дексмедетомідин був подібний до мідазоламу (співвідношення середніх 1,07; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,971, 1,176) і пропофолу (співвідношення середніх 1,00; 95% ДІ 0,922, 1,075) за часом перебування у цільовому діапазоні седації у переважно терапевтичних пацієнтів відділення інтенсивної терапії, які потребували тривалої седації від легкої до помірної глибини (від 0 до -3 балів за шкалою збудження-седації Річмонда (RASS)) період до 14 днів; скорочував тривалість штучної вентиляції легень порівняно з мідазоламом і зменшував час до екстубації трахеї порівняно з мідазоламом і пропофолом. Пацієнти, які отримували дексмедетомідин, легше прокидалися, були більш контактні і краще повідомляли про наявність болю порівняно з пацієнтами, які отримували мідазолам або пропофол. У пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, частіше розвивалися артеріальна гіпотензія і брадикардія, але рідше — тахікардія порівняно з пацієнтами, які отримували мідазолам. Порівняно з групою, яка отримувала пропофол, частота розвитку тахікардії у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, була вищою, а частота розвитку артеріальної гіпотензії — приблизно однаковою. Оцінка за шкалою CAM-ICU показала, що частота розвитку делірію у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, була нижчою порівняно з мідазоламом, а небажані явища, пов’язані з делірієм, розвивалися рідше в групі дексмедетомідину порівняно з пропофолом. Ті пацієнти, яким припинили терапію дексмедетомідином через недостатню глибину седації, були переведені на пропофол або мідазолам. Ризик недостатнього рівня седації був вищим у пацієнтів, яких було складно седувати стандартними засобами безпосередньо перед переведенням на інший засіб для седації.

Докази ефективності у педіатричній групі були отримані в дозоконтрольованому дослідженні у дітей віком від 1 місяця до ≤ 17 років, які перебували у ВІТ після перенесеного оперативного втручання. Приблизно 50% пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, не потребували вимушеної резервної седації мідазоламом протягом лікувального періоду тривалістю з медіаною тривалості 20,3 години, але не більше 24 годин. Дані щодо лікування препаратом дітей понад 24 години відсутні. Дані для новонароджених (28–44 тижнів гестації) дуже обмежені і стосуються лише низьких доз (≤ 0,2 мкг/кг/год) (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»). Новонароджені можуть бути особливо чутливими до брадикардичних ефектів дексмедетомідину при наявності гіпотермії і при станах, коли серцевий викид залежить від частоти серцевих скорочень.

У подвійних сліпих контрольованих дослідженнях у ВІТ частота пригнічення вироблення кортизолу у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин (n=778), становила 0,5% порівняно з 0% у пацієнтів, які отримували мідазолам (n=338) або пропофол (n=275). Цей ефект був відзначений як легкий в 1 випадку і помірної тяжкості у 3 випадках.

Процедурна седація / седація зі збереженням свідомості.

Безпеку і ефективність дексмедетомідину для седації пацієнтів, яким не проводилася інтубація, до та/або під час хірургічних і діагностичних процедур оцінювали у двох рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих багатоцентрових клінічних дослідженнях.

У дослідження 1 рандомізували пацієнтів, яким проводили планові хірургічні операції/процедури під контрольованою анестезією і місцевою/регіонарною анестезією, після отримання навантажувальної інфузії дексмедетомідину в дозі 1 мкг/кг (n = 129) або 0,5 мкг/кг (n = 134) або плацебо (фізіологічний розчин; n = 63) впродовж 10 хвилин, після чого проводилася підтримувальна інфузія, яка починалася з дози 0,6 мкг/кг/год.

Дозу підтримувальної інфузії досліджуваного лікарського засобу титрували від 0,2 мкг/кг/год до 1 мкг/кг/год. Частка пацієнтів, які досягли цільового рівня седації (≤ 4 за шкалою оцінки активності і седації) без потреби проведення вимушеної резервної седації мідазоламом, становила 54% у групі застосування дексмедетомідину у дозі 1 мкг/кг і 40 в% у групі застосування дексмедетомідину у дозі 0,5 мкг/кг порівняно з 3% у групі плацебо. Відмінність ризиків для частки пацієнтів, рандомізованих до групи застосування дексмедетомідину в дозах 1 мкг/кг і 0,5 мкг/кг, які не потребували вимушеної резервної седації мідазоламом, становила 48% (95% ДІ: 37–57%) і 40% (95% ДІ: 28–48%) відповідно порівняно з плацебо. Медіана (діапазон) дози вимушеної резервної седації мідазоламу становила 1,5 (0,5–7,0) мг у групі дексмедетомідину 1,0 мкг/кг, 2,0 (0,5–8,0) мг у групі дексмедетомідину 0,5 мкг/кг і 4,0 (0,5–14,0) мг у групі плацебо. Різниця середніх значень дози вимушеної резервної седації мідазоламом у групах дексмедетомідину 1 мкг/кг і 0,5 мкг/кг порівняно з плацебо була -3,1 мг (95% ДІ: -3,8 — -2,5) і -2,7 мг (95% ДІ: -3,3 — -2,1) відповідно на користь дексмедетомідину. Медіана часу до введення першої дози вимушеної резервної седації становила 114 хвилин у групі дексмедетомідину 1,0 мкг/кг, 40 хвилин у групі дексмедетомідину 0,5 мкг/кг і 20 хвилин у групі плацебо.

У дослідження 2 рандомізували пацієнтів, яким проводили фіброоптичну інтубацію трахеї у свідомості під місцевою анестезією, для отримування навантажувальної інфузії дексмедетомідину у дозі 1 мкг/кг (n = 55) або плацебо (фізіологічний розчин) (n = 50) впродовж 10 хвилин з подальшою фіксованою підтримувальною інфузією у дозі 0,7 мкг/кг/год. Для підтримання рівня > 2 балів за шкалою седації Рамсея 53% пацієнтів, яким вводили дексмедетомідин, не була потрібна вимушена резервна седація мідазоламом порівняно з 14% пацієнтів у групі плацебо. Відмінність ризиків для частки пацієнтів, рандомізованих до групи дексмедетомідину, які не потребували вимушеної резервної седації мідазоламом, становила 43% (95% ДІ: 23–57%) порівняно з плацебо. Середня доза мідазоламу для вимушеної резервної седації становила 1,1 мг у групі дексмедетомідину і 2,8 мг у групі плацебо. Різниця середніх значень дози вимушеної резервної седації мідазоламом становила -1,8 мг (95% ДІ: -2,7 — -0,86) на користь дексмедетомідину.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані, отримані у стандартних дослідженнях фармакології безпеки, токсичності при одноразовому та повторних введеннях та генотоксичності свідчать про відсутність особливої небезпеки для людини.

У дослідженнях репродуктивної токсичності дексмедетомідин не впливав на фертильність самців або самок щурів, а тератогенних ефектів у щурів або кроликів не спостерігалося. У дослідженні на кроликах у разі внутрішньовенного введення у максимальній дозі 96 мкг/кг/добу досягалася експозиція, подібна до тих, що спостерігалися клінічно. У щурів при підшкірному введенні у максимальній дозі 200 мкг/кг/добу спричиняло збільшення ембріофетальної летальності та зниження маси тіла плода. Ці ефекти були пов'язані з явною материнською токсичністю. Зниження маси тіла плода виявлено також у дослідженні фертильності у щурів при дозі 18 мкг/кг/добу і супроводжувалося затримкою термінів окостеніння при дозі 54 мкг/кг/добу. Виявлені у щурів концентрації були нижчими за діапазон клінічної експозиції.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику дексмедетомідину вивчали у здорових добровольців при короткостроковому внутрішньовенному введенні і у пацієнтів відділення інтенсивної терапії при тривалому інфузійному введенні препарату.

Розподіл.

Фармакокінетика дексмедетомідину описується двокамерною моделлю розподілу. У здорових добровольців лікарський засіб має швидку фазу розподілу з центральним значенням періоду напіввиведення на фазі розподілу (t_1/2α) приблизно 6 хвилин. Середній період напіввиведення у термінальній фазі (t_1/2) становить приблизно 1,9–2,5 години (мінімальне значення 1,35 години, максимальне — 3,68 години), а середній рівноважний об’єм розподілу (Vss) — приблизно 1,16–2,16 л/кг (90–151 л). Середній плазмовий кліренс (Cl) становить 0,46–0,73 л/год/кг (35,7–51,1 л/год). Середня маса тіла пацієнтів, для розрахунку показників Vss і Cl, становила 69 кг.

Плазмова фармакокінетика дексмедетомідину у пацієнтів ВІТ при інфузійному введенні тривалістю понад 24 години була подібною. Розрахункові фармакокінетичні параметри становили: t_1/2 — приблизно 1,5 години, Vss — приблизно 93 л і Cl — приблизно 43 л/годину. В діапазоні доз від 0,2 до 1,4 мкг/кг/годину фармакокінетика дексмедетомідину є лінійною, він не кумулює при застосуванні тривалістю до 14 днів. 94% дексмедетомідину зв’язується з білками плазми крові. Ступінь зв’язування з білками плазми крові незмінний у діапазоні концентрацій від 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомідин зв’язується як із сироватковим альбуміном людини, так і з α₁-кислим глікопротеїном, при цьому сироватковий альбумін є основним білком, з яким дексмедетомідин зв’язується у плазмі крові.

Біотрансформація і виведення.

Дексмедетомідин виводиться з організму шляхом інтенсивного метаболізму в печінці. Існує три типи початкових метаболічних реакцій: безпосереднє N-глюкуронування, безпосереднє N-метилювання і каталізоване цитохромом Р450 окиснення.

Найбільш поширеними метаболітами дексмедетомідину у крові є два ізомерних N-глюкуроніди. Метаболіт H-1 (N-метил-3-гідроксиметилдексмедетомідину О-глюкуронід) також є важливим продуктом біотрансформації дексмедетомідину. Ферменти системи цитохрому Р450 каталізують утворення двох другорядних циркулюючих метаболітів: 3-гідроксиметилдексмедетомідину (утворюється шляхом гідроксилювання 3-метильної групи дексмедетомідину) і Н-3 (утворюється шляхом окиснення імідазольного кільця). Наявні дані свідчать, що утворення окиснених метаболітів відбувається з участю ряду ізоферментів цитохрому Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 і CYP2C19). Вказані метаболіти не мають суттєвої фармакологічної активності.

Через 9 днів після внутрішньовенного введення міченого радіоактивним ізотопом дексмедетомідину приблизно 95% радіоактивності було виявлено у сечі і 4% — у фекаліях. Головними метаболітами у сечі є два ізомерних N-глюкуроніди, на які разом припадає приблизно 34% введеної дози, і N-метил-3-гідроксиметилдексмедетомідину О-глюкуронід, на який припадає 14,51% дози. Другорядні метаболіти дексмедетомідин-карбонова кислота, 3-гідроксиметилдексмедетомідин і його О-глюкуронід, кожен окремо, становлять
1,11–7,66% дози. Менше 1% дексмедетомідину виявляється у сечі у незміненому вигляді. Близько 28% метаболітів у сечі є неідентифікованими другорядними метаболітами.

Особливі групи пацієнтів.

Не відмічено суттєвих фармакокінетичних відмінностей залежно від статі чи віку. Зв’язування дексмедетомідину з білками плазми крові є зниженим в осіб з печінковою недстатністю порівняно зі здоровими добровольцями. Середня частка незв’язаного дексмедетомідину у плазмі крові варіювала від 8,5% у здорових добровольців до 17,9% у хворих із тяжкою печінковою недостатністю. У пацієнтів з різним ступенем печінкової недостатності (класів A, B або C за шкалою Чайлда–П’ю) печінковий кліренс дексмедетомідину був знижений, а період напіввиведення з плазми крові (t_1/2) — триваліший. Середні значення плазмового кліренсу незв’язаного дексмедетомідину у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого, помірного та тяжкого ступеня становили відповідно 59%, 51% і 32% від показників у здорових добровольців. Середній період напіввиведення з плазми крові (t_1/2) у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого, помірного та тяжкого ступеня подовжувався відповідно до 3,9, 5,4 і 7,4 години. Незважаючи на те, що підбір дози дексмедетомідину здійснюється за ступенем досягнення ефекту, слід розглянути доцільність зниження початкової або підтримувальної дози препарату для пацієнтів з печінковою недостатністю залежно від ступеня недостатності та вираженості клінічної відповіді на терапію.

Фармакокінетика дексмедетомідину у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) не змінюється порівняно зі здоровими добровольцями.

Дані щодо застосування у новонароджених (28–44 тижнів гестації) і дітей віком до 17 років обмежені. Період напіввиведення дексмедетомідину у дітей (віком від 1 місяця до 17 років) подібний відповідному показнику у дорослих, але у новонароджених (віком до 1 місяця) він дещо довший.

У вікових групах від 1 місяця до 6 років плазмовий кліренс з поправкою на масу тіла був вищим, але у дітей старшого віку знижувався. Внаслідок незрілості у новонароджених дітей (віком до 1 місяця) плазмовий кліренс з поправкою на масу тіла є нижчим (0,9 л/год/кг), ніж у старших вікових групах. Доступні дані узагальнено в таблиці нижче.

		Середнє значення (95% ДІ)
Вік	N	Cl (л/год/кг)	t_1/2(год)
до 1 місяця	28	0,93 (0,76, 1,14)	4,47 (3,81, 5,25)
від 1 до < 6 місяців	14	1,21 (0,99, 1,48)	2,05 (1,59, 2,65)
від 6 до < 12 місяців	15	1,11 (0,94, 1,31)	2,01 (1,81, 2,22)
від 12 до < 24 місяців	13	1,06 (0,87, 1,29)	1,97 (1,62, 2,39)
від 2 до < 6 років	26	1,11 (1,00, 1,23)	1,75 (1,57, 1,96)
від 6 до < 17 років	28	0,80 (0,69, 0,92)	2,03 (1,78, 2,31)

Аналоги Дексмедетомідин-Дарниця