Фармакодинаміка.

Механізм дії

Івабрадин — це речовина, яка виключно знижує частоту серцевих скорочень (ЧСС), діючи на водія ритму серця шляхом селективного та специфічного інгібування І_f-потоку, що контролює спонтанну діастолічну деполяризацію на рівні синусового вузла, регулюючи ЧСС. Івабрадин діє виключно на синусовий вузол та не впливає на внутрішньопередсердну, атріовентрикулярну і внутрішньошлуночкову провідність, скоротність міокарда й реполяризацію шлуночків.

Івабрадин також може взаємодіяти з І_h-потоком сітківки ока, які схожі за структурою з І_f-потоком синусового вузла серця. Це лежить в основі розвитку тимчасового порушення світлосприйняття внаслідок зменшення реакції сітківки на яскраві світлові стимули. При появі тригерних обставин (раптова зміна освітлення) часткове інгібування івабрадином І_h-потоку може призвести до несподіваного виникнення у пацієнтів зорових феноменів. Зорові феномени (фосфени) описують як тимчасове підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору (див. розділ «Побічні реакції»).

Фармакодинамічні ефекти

Основною фармакодинамічною властивістю івабрадину є вибіркове дозозалежне зниження ЧСС. Аналіз зменшення ЧСС при застосуванні івабрадину в дозах < 20 мг 2 рази на добу показав тенденцію до виникнення ефекту плато, що знижує ризик виникнення тяжкої брадикардії < 40 уд./хв (див. розділ «Побічні реакції»).

При застосуванні івабрадину у рекомендованих терапевтичних дозах (5-7,5 мг 2 рази на добу) ЧСС знижується приблизно на 10 уд./хв у стані спокою та при навантаженні. Це зменшує роботу серця та споживання кисню міокардом. Івабрадин не впливає на внутрішньосерцеву провідність, скоротність міокарда (негативний інотропний ефект відсутній) та реполяризацію шлуночків:

у клінічних електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не впливав на атріовентрикулярну або інтравентрикулярну провідність або на коригований інтервал QT;
у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка [ФВЛШ] становить 30-45%) івабрадин не виявляв будь-якого негативного впливу на показники ФВЛШ.

Клінічна ефективність та безпека

Антиангінальну та антиішемічну ефективність івабрадину було доведено у процесі п’яти подвійно сліпих рандомізованих досліджень (у трьох - порівнювали з плацебо та по одному - з атенололом та амлодипіном). У цих дослідженнях брали участь 4111 пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією, 2617 з яких приймали івабрадин.

Івабрадин у дозі 5 мг 2 рази на добу довів свою ефективність за показниками тестів з фізичним навантаженням упродовж 3-4 тижнів лікування. Додаткові переваги збільшення дози івабрадину до 7,5 мг 2 рази на добу були доведені у процесі контрольованого порівняльного дослідження з атенололом: тривалість тесту з фізичним навантаженням у міждозовий період збільшилася на 1 хвилину після місяця лікування івабрадином у дозі 5 мг 2 рази на добу; через три місяці після підвищення дози до 7,5 мг 2 рази на добу спостерігалося подальше збільшення тривалості навантаження ще майже на 25 с. У процесі цього дослідження антиангінальні та антиішемічні властивості івабрадину були підтверджені у пацієнтів віком ≥ 65 років. Ефективність івабрадину в дозах 5 мг та 7,5 мг 2 рази на добу була сталою у всіх дослідженнях за показниками тестів з фізичним навантаженням (загальна тривалість навантаження, час до виникнення лімітуючої стенокардії, час до розвитку нападу стенокардії, час до розвитку депресії сегмента ST на 1 мм) та супроводжувалася зменшенням кількості нападів стенокардії приблизно на 70%. Режим дозування івабрадину 2 рази на добу забезпечував стабільну ефективну дію протягом 24 годин.

У процесі рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження за участю 889 пацієнтів івабрадин, що призначався додатково до атенололу в дозі 50 мг на добу, показав додаткову ефективність усіх показників тестів з фізичним навантаженням у міждозовий період (через 12 годин після прийому).

Дослідження продемонстрували, що ефективність івабрадину повністю зберігається впродовж 3-4 місяців лікування. Під час цих досліджень не спостерігалося випадків фармакологічної толерантності (втрати ефективності) або синдрому відміни після раптового припинення лікування. Антиангінальна та антиішемічна ефективність івабрадину були пов’язані з дозозалежним зменшенням ЧСС і достовірним зниженням подвійного добутку (ПД), що відображає потребу міокарда у кисні, у спокої та під час фізичного навантаження (ПД = ЧСС × систолічний артеріальний тиск [САТ]). Вплив івабрадину на артеріальний тиск (АТ) та резистентність периферичних судин був мінімальним та не мав клінічного значення.

Дослідження тривалістю 1 рік за участю 713 пацієнтів підтвердило стійкий ефект івабрадину щодо зниження ЧСС та продемонструвало відсутність впливу івабрадину на метаболізм глюкози та ліпідів.

У хворих на цукровий діабет (n = 457) було підтверджено антиішемічну та антиангінальну ефективність і безпеку застосування івабрадину.

У широкомасштабному дослідженні BEAUTIFUL з вивчення захворюваності та смертності за участю 10917 осіб з ішемічною хворобою серця й дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ < 40%) івабрадин призначали на тлі оптимальної базисної терапії (86,9% пацієнтів отримували β-блокатори). Основним критерієм ефективності (первинна комбінована кінцева точка) була загальна кількість випадків кардіоваскулярної смерті, госпіталізацій внаслідок інфаркту міокарда (ІМ), а також з приводу виникнення або погіршення серцевої недостатності (СН). Дослідження показало відсутність достовірної різниці у зниженні первинної комбінованої кінцевої точки між групами івабрадину та плацебо як у загальній популяції (відносний ризик [ВР] 1,00; p = 0,94), так і при аналізі даних підгрупи пацієнтів із ЧСС ≥ 70 уд./хв (ВР 0,91; p = 0,17). Проте у групі хворих із ЧСС ≥ 70 уд./хв, які приймали івабрадин, частота госпіталізацій у зв’язку з летальним та нелетальним ІМ зменшилася на 36% (p = 0,001), а реваскуляризації коронарних судин — на 30% (p = 0,016).

Субаналіз даних у підгрупі пацієнтів зі симптомною стенокардією (n = 1507) показав, що первинна кінцева точка знизилася на 24% у групі івабрадину (p = 0,05). Ця перевага була зумовлена в основному значним зменшенням частоти госпіталізацій внаслідок ІМ (42%; p = 0,021). Зниження частоти госпіталізацій у зв’язку з летальним та нелетальним ІМ було ще суттєвішим (73%; p = 0,002) у групі пацієнтів з лімітуючою стенокардією та ЧСС ≥ 70 уд./хв.

У широкомасштабному дослідженні SIGNIFY з вивчення захворюваності та смертності за участю 19102 пацієнтів з ішемічною хворобою серця без клінічних ознак серцевої недостатності (ФВЛШ > 40%) івабрадин призначали на тлі оптимальної базисної терапії. У цьому дослідженні застосовувалась терапевтична схема з вищим дозуванням, ніж затверджене (початкова доза — 7,5 мг 2 рази на добу [5 мг 2 рази на добу для пацієнтів віком від 75 років] та титрація дози до 10 мг 2 рази на добу). Основним критерієм ефективності була комбінована первинна кінцева точка, яка складалась із загальної кількості випадків серцево-судинної смерті або нелетального інфаркту міокарда. Дослідження не виявило різниці за частотою виникнення комбінованої первинної кінцевої точки між групами івабрадину та плацебо (ВР 1,08; р = 0,197). Брадикардія спостерігалась у 17,9% пацієнтів групи івабрадину (2,1% у групі плацебо). Під час дослідження 7,1% пацієнтів отримували верапаміл, дилтіазем або інгібітори CYP3A4 сильної дії.

Незначне статистично достовірне збільшення частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки спостерігалось у попередньо визначеній підгрупі пацієнтів зі стенокардією ІІ класу або вище за класифікацією Канадського товариства серцево-судинних захворювань (CCS) (n = 12 049) (3,4% випадків на рік проти 2,9%, ВР 1,18; р = 0,018), але у підгрупі загальної популяції пацієнтів зі стенокардією класу CCS ≥ І такого ефекту виявлено не було (n = 14 286) (ВР 1,11; р = 0,110).

Використання у дослідженні вищої за затверджену дози частково пояснює одержані результати.

SHIFT — багатоцентрове міжнародне рандомізоване подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження захворюваності та смертності, яке включало 6505 дорослих пацієнтів зі стабільною хронічною серцевою недостатністю (ХСН) і дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ ≤ 35%). У дослідженні брали участь хворі із систолічною ХСН II-IV функціональних класів (за класифікацією ХСН Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) тривалістю ≥ 4 тижнів та ЧСС ≥ 70 уд./хв у стані спокою.

Пацієнти отримували стандартну терапію, включаючи застосування β-блокаторів (89%), інгібіторів АПФ та/або антагоністів ангіотензину ІІ (91%), діуретиків (83%) та антагоністів альдостерону (60%). У групі івабрадину 67% пацієнтів отримували лікарський засіб у дозі 7,5 мг 2 рази на добу. Медіана спостереження — 22,9 місяця. Лікування івабрадином асоціювалося зі зниженням ЧСС у середньому на 15 уд./хв порівняно з вихідним значенням 80 уд./хв. Різниця у ЧСС між групами івабрадину та плацебо становила 10,8 уд./хв після 28 днів прийому, 9,1 уд./хв — після 12 місяців прийому та 8,3 уд./хв — після 24 місяців прийому.

Це дослідження продемонструвало клінічно та статистично достовірне зниження частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки (смерть від серцево-судинних захворювань та госпіталізація з приводу погіршення СН) на 18% (ВР 0,82, 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,75-0,90; p < 0,0001). Абсолютне зменшення ВР становило 4,2%. Ефект від лікування івабрадином був очевидним вже у перші 3 місяці терапії. Результати комбінованої первинної кінцевої точки головним чином були обумовлені кінцевими точками СН, госпіталізації з приводу погіршення СН (абсолютне зменшення ВР — 4,7%) та смертей від СН (абсолютне зменшення ВР — 1,1%).

Вплив терапії івабрадином на комбіновану первинну кінцеву точку, її компоненти та вторинні кінцеві точки

Івабрадин (N = 3241) n (%)

Плацебо (N = 3264)
n (%)

ВР

(95% ДІ)

p-значення

Комбінована первинна кінцева точка

793 (24,47)

937 (28,71)

0,82 (0,75-0,90)

< 0,0001

Компоненти первинної кінцевої точки:

смерть внаслідок серцево-судинних захворювань;
госпіталізація з приводу погіршення СН

449 (13,85)

514 (15,86)

491 (15,04)

672 (20,59)

0,91 (0,80-1,03)

0,74 (0,66-0,83)

0,128

< 0,0001

Інші вторинні кінцеві точки:

смерть з будь-якої причини;
смерть, викликана СН;
госпіталізація з будь-якої причини;
госпіталізація з приводу серцево-судинного захворювання

503 (15,52)

113 (3,49)

1231 (37,98)

977 (30,15)

552 (16,91)

151 (4,63)

1356 (41,54)

1122 (34,38)

0,90 (0,80-1,02)

0,74 (0,58-0,94)

0,89 (0,82-0,96)

0,85 (0,78-0,92)

0,092

0,014

0,003

0,0002

Зменшення частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки спостерігалося незалежно від статі, класу NYHA, ішемічної або неішемічної етіології СН та наявності супутнього захворювання (цукрового діабету або артеріальної гіпертензії) в анамнезі пацієнта.

У підгрупі пацієнтів із ЧСС ≥ 75 уд./хв (n = 4150) спостерігалося значне зниження частоти виникнення первинної кінцевої точки на 24% (ВР 0,76, 95% ДІ 0,68-0,85; p < 0,0001) та інших вторинних кінцевих точок, включаючи смерть з будь-якої причини (ВР 0,83, 95% ДІ 0,72-0,96; p < 0,0109) і смерть внаслідок серцево-судинних захворювань (ВР 0,83, 95% ДІ 0,71-0,97; p < 0,0166). Профіль безпеки івабрадину в цій підгрупі пацієнтів відповідає такому у загальній популяції.

Це дослідження продемонструвало достовірне зниження частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки в загальній групі пацієнтів, які отримували терапію β-блокаторами (ВР 0,85, 95% ДІ 0,76-0,94). У підгрупі пацієнтів із ЧСС ≥ 75 уд./хв, які приймали β-блокатори в рекомендованих дозах, не було виявлено статистично достовірного впливу на комбіновану первинну кінцеву точку (ВР 0,97, 95% ДІ 0,74-1,28) та інші вторинні кінцеві точки, включаючи госпіталізацію з приводу погіршення СН (ВР 0,79, 95% ДІ 0,56-1,10) або смерть від СН (ВР 0,69, 95% ДІ 0,31-1,53).

У 887 (28%) хворих групи івабрадину спостерігалося достовірне покращання функціонального класу (за класифікацією NYHA) порівняно зі 776 (24%) пацієнтами групи плацебо (р = 0,001).

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 97 пацієнтів дані, отримані під час спеціальних офтальмологічних досліджень, метою яких була документальна фіксація функції систем колбочок та паличок і висхідного візуального шляху (за допомогою аналізу електроретинограми, статичних та кінетичних зорових полів, кольорового зору, гостроти зору), у пацієнтів, які застосовували івабрадин для лікування хронічної стабільної стенокардії протягом 3 років, не підтвердили будь-якої ретинальної токсичності.

Фармакокінетика.

У фізіологічних умовах івабрадин швидко вивільняється та має високу розчинність у воді (> 10 мг/мл). Івабрадин є S-енантіомером, який не показав біоконверсії in vivo. Основним активним метаболітом івабрадину є N-десметильований дериват.

Абсорбція та біодоступність. Після перорального прийому івабрадин швидко та майже повністю всмоктується. При застосуванні натще максимальна концентрація (C_max) у плазмі крові досягається приблизно через 1 годину. Абсолютна біодоступність івабрадину становить майже 40%, що зумовлено ефектом першого проходження через травний тракт та печінку. Приймання препарату одночасно з їжею уповільнює абсорбцію приблизно на 1 годину та підвищує концентрацію в плазмі крові на 20-30%. Щоб уникнути інтраіндивідуальних коливань концентрації івабрадину в плазмі крові, препарат рекомендовано приймати під час вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Приблизно 70% івабрадину зв’язується з протеїнами плазми крові. Об’єм розподілу у стадії стабільної рівноваги становить приблизно 100 л. При тривалому застосуванні рекомендованої початкової дози 5 мг 2 рази на добу C_max у плазмі крові становить приблизно 22 нг/мл (CV = 29%). Середня концентрація у плазмі крові у стадії стабільної концентрації дорівнює 10 нг/мл (CV = 38%).

Біотрансформація. Івабрадин екстенсивно метаболізується в печінці та кишечнику шляхом окиснення системою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4). Основним активним метаболітом івабрадину є його N-десметильований дериват (S18982), концентрація якого становить 40% від концентрації івабрадину гідрохлориду. Основний активний метаболіт також метаболізується системою цитохрому CYP3A4. Івабрадин має низьку спорідненість з CYP3A4, не активує та не інгібує його, а отже, вірогідно, не змінюватиме метаболізм CYP3A4 або його концентрацію у плазмі крові. Проте інгібітори та стимулятори CYP3A4 можуть значною мірою впливати на концентрацію івабрадину в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Виведення. Основний період напіввиведення івабрадину становить 2 години (70-75% показника площі під кривою на графіку залежності концентрації препарату в крові від часу спостереження [AUC]), ефективний період напіввиведення — 11 годин. Загальний кліренс івабрадину — 400 мл/хв, а нирковий кліренс івабрадину — 70 мл/хв. Екскреція метаболітів відбувається однаковою мірою зі сечею та калом. Приблизно 4% активної речовини виводяться зі сечею у незміненому вигляді.

Лінійність/нелінійність. Кінетика івабрадину для доз 0,5-24 мг є лінійною.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (віком від 65-75 років): фармакокінетичні параметри (AUC та C_max) у хворих даної вікової групи не відрізняються від фармакокінетичних параметрів у загальній популяції пацієнтів.

Ниркова недостатність: вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну 15-60 мл/хв) на кінетику івабрадину є мінімальним з огляду на невелику частку ниркового кліренсу (приблизно 20%) від загального кліренсу івабрадину та його основного метаболіту S18982 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність: у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості незв’язана AUC івабрадину та основного активного метаболіту були на 20% вищими, ніж у хворих із нормальною функцією печінки. Кількість даних щодо фармакокінетики івабрадину у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю є недостатньою; щодо хворих з тяжкою печінковою недостатністю ці дані відсутні (див. розділи «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).

Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка. Аналіз співвідношення фармакокінетики й фармакодинаміки продемонстрував лінійну залежність зменшення ЧСС від збільшення концентрації івабрадину та його активного метаболіту в плазмі крові для доз 15–20 мг 2 рази на добу. При застосуванні більших доз зниження ЧСС стає непропорційним до концентрації івабрадину у плазмі крові та має тенденцію досягати плато. Висока концентрація івабрадину в плазмі крові може бути зумовлена застосуванням івабрадину у комбінації зі сильними інгібіторами CYP3A4, що може призвести до значного зменшення ЧСС, проте ризик знижується при застосуванні івабрадину у комбінації з інгібіторами CYP3A4 помірної сили (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Аналоги Івафаст