Фармакодинаміка
Механізм дії
Семаглутид є аналогом ГПП–1 з 94% гомологічністю до ГПП–1 людини. Семаглутид діє як агоніст рецепторів ГПП–1, що селективним чином зв’язується та активує рецептори ГПП–1, які є мішенню для нативного ГПП–1.
ГПП–1 є фізіологічним гормоном, що багатьма шляхами впливає на регуляцію концентрації глюкози та апетит, а також на серцево-судинну систему. Вплив на концентрацію глюкози та апетит специфічно опосередкований рецепторами ГПП–1, що розташовуються у підшлунковій залозі та головному мозку.
Семаглутид знижує рівень глюкози в крові, діючи глюкозозалежним чином, стимулюючи секрецію інсуліну і пригнічуючи секрецію глюкагону за умови підвищеної концентрації глюкози в крові. Механізм зниження рівня глюкози в крові також супроводжується незначною затримкою випорожнення шлунка протягом ранньої постпрандіальної фази. При гіпоглікемії семаглутид зменшує секрецію інсуліну і не перешкоджає секреції глюкагону.
Застосування семаглутиду призводить до зменшення маси тіла і маси жирової тканини шляхом зменшення споживання калорій, а також зниження апетиту. Крім того, семаглутид знижує потяг до їжі з високим вмістом жирів.
Експресія ГПП–1 рецепторів відбувається також у серці, судинній системі, імунній системі та у нирках.
У ході клінічних досліджень семаглутид позитивно впливав на рівні ліпідів у плазмі крові, знижував систолічний артеріальний тиск і зменшував запалення. У випробуваннях на тваринах семаглутид пригнічує розвиток атеросклерозу, запобігаючи прогресуванню аортальних бляшок і зменшуючи запалення у бляшках.
Фармакодинамічні ефекти
Всі фармакодинамічні випробування проводили після 12 тижнів лікування (включаючи підвищення дози) у рівноважному стані при застосуванні семаглутиду у дозі 1 мг 1 раз на тиждень.
Рівень глюкози натще і постпрандіальний рівень глюкози
Семаглутид призводить до зменшення концентрації глюкози натще і постпрандіальної концентрації глюкози. У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу лікування семаглутидом у дозі 1 мг призводило до зменшення концентрації глюкози з точки зору абсолютної зміни від початкового рівня (ммоль/л) та відносного зменшення порівняно з плацебо (%) за параметрами концентрації глюкози натще (1,6 ммоль/л; 22%), концентрації глюкози через 2 години постпрандіальної фази (4,1 ммоль/л; 37%), середньої добової концентрації глюкози (1,7 ммоль/л; 22%) та коливання постпрандіальної концентрації глюкози протягом трьох прийомів їжі (0,6–1,1 ммоль/л) порівняно з плацебо. Семаглутид знижував рівень глюкози натще після першого застосування.
Функція бета-клітин і секреція інсуліну
Семаглутид покращує функцію бета-клітин. Порівняно з плацебо семаглутид покращував першу і другу фазу відповіді інсуліну з трикратним і двократним підвищенням відповідно, а також збільшував максимальну секреторну активність бета-клітин у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. Крім того, порівняно з плацебо лікування семаглутидом призводило до збільшення концентрації інсуліну натще.
Секреція глюкагону
Семаглутид зменшує концентрацію глюкагону натще і постпрандіальну концентрацію глюкагону. У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу застосування семаглутиду призводило до відносного зниження концентрації глюкагону порівняно з плацебо: концентрація глюкагону натще (8–21%), постпрандіальна відповідь глюкагону (14–15%) та середня добова концентрація глюкагону (12%).
Глюкозозалежна секреція інсуліну та глюкагону
Семаглутид знижував високу концентрацію глюкози в крові шляхом стимуляції секреції інсуліну і зниження секреції глюкагону, діючи глюкозозалежним чином. Швидкість секреції інсуліну після застосування семаглутиду у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу можна порівняти з такою у здорових осіб.
При індукованій гіпоглікемії семаглутид порівняно з плацебо не змінював контррегуляторну реакцію підвищення рівня глюкагону і не посилював зниження концентрації C–пептиду у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.
Випорожнення шлунка
Семаглутид спричиняв незначну затримку раннього постпрандіального випорожнення шлунка, тим самим зменшуючи швидкість надходження глюкози у кров протягом постпрандіального періоду.
Апетит, споживання калорій та вибір продуктів харчування
Порівняно з плацебо семаглутид призводив до зменшення споживання калорій на 18–35% під час трьох послідовних довільних прийомів їжі ad libitum. Цьому сприяли індуковане семаглутидом пригнічення апетиту як натще, так і у постпрандіальний період, покращення контролю за вживанням їжі, послаблення потягу до перекусів і відносно менший потяг до їжі з високим вмістом жирів.
Ліпіди натще та у постпрандіальний період
Порівняно з плацебо семаглутид зменшував концентрації тригліцеридів натще та холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) натще на 12% та 21% відповідно. Постпрандіальна реакція тригліцеридів та реакція холестерину ЛПДНЩ на їжу з високим вмістом жирів зменшувалися більш ніж на 40%.
Електрофізіологія серця (QTc)
Вплив семаглутиду на процес реполяризації в серці перевіряли в ході ретельного дослідження QTc. Семаглутид не подовжував інтервали QTc у дозах до 1,5 мг у рівноважному стані.
Клінічна ефективність та безпека
Як поліпшення глікемічного контролю, так і зниження серцево-судинної захворюваності та летальності є невід’ємною складовою терапії цукрового діабету 2 типу.
Ефективність і безпеку застосування семаглутиду у дозах 0,5 мг та 1 мг 1 раз на тиждень оцінювали в шести рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях фази 3a з участю 7215 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу (семаглутид отримували 4107 пацієнтів). Головною метою п’яти клінічних випробувань (SUSTAIN 1–5) була оцінка ефективності глікемічного контролю, а одного випробування (SUSTAIN 6) — серцево-судинних наслідків лікування.
Було проведено додаткове клінічне випробування фази 3b (SUSTAIN 7) з участю 1201 пацієнта з метою порівняння ефективності та безпеки застосування семаглутиду у дозах 0,5 мг та 1 мг 1 раз на тиждень із прийомом дулаглутиду у дозах 0,75 мг та 1,5 мг відповідно 1 раз на тиждень. Випробування фази 3b (SUSTAIN 9) було проведено для дослідження ефективності та безпеки застосування семаглутиду як доповнення до лікування інгібітором натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ–2).
Лікування семаглутидом продемонструвало стійке, статистично більш вагоме і клінічно значуще зниження показників HbA_1c та маси тіла протягом періоду до двох років порівняно з плацебо та активним контрольованим лікуванням (ситагліптин, інсулін гларгін, ексенатид ER та дулаглутид).
Ефективність семаглутиду не залежала від віку, статі, раси, етнічного походження, початкового ІМТ, початкової маси тіла (кг), тривалості цукрового діабету і ступеня порушення функції нирок пацієнта.
Значення досягли цільових результатів дослідження в усіх рандомізованих групах пацієнтів (аналізи на основі змішаних моделей для повторних вимірювань або багаторазового умовного розрахунку).
Крім того, було проведено дослідження фази 3b (SUSTAIN 11) для вивчення ефекту семаглутиду порівняно з ефектом інсуліну аспарт як доповнення до метформіну та оптимізованого інсуліну гларгін (100 ОД).
Більш детальну інформацію можна знайти нижче.
Випробування SUSTAIN 1. Монотерапія
У подвійно сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні тривалістю 30 тижнів 388 пацієнтів з недостатнім контролем захворювання при застосуванні дієти і фізичних вправ були рандомізовані в групи прийому 1 раз на тиждень семаглутиду 0,5 мг або 1 мг або плацебо.
Таблиця 1
Дослідження SUSTAIN 1: результати на 30-й тиждень

Показник	Семаглутид 0,5 мг	Семаглутид 1 мг	Плацебо
Кількість пацієнтів	128	130	129
HbA_1c (%)
На початку (середнє значення)	8,1	8,1	8,0
Зміна від початку до 30 тижня	-1,5	-1,6	0
Різниця порівняно з плацебо (95% ДІ)	-1,4 [-1,7, -1,1]a	-1,5 [-1,8, -1,2]a	-
Пацієнти (%), що досягли HbA_1c <7%	74	72	25
Глюкоза у плазмі крові натще (ммоль/л)
На початку (середнє значення)	9,7	9,9	9,7
Зміна від початку до 30 тижня	-2,5	-2,3	-0,6
Маса тіла (кг)
На початку (середнє значення)	89,8	96,9	89,1
Зміна від початку до 30 тижня	-3,7	-4,5	-1,0
Різниця з плацебо (95% ДІ)	-2,7 [-3,9, -1,6]^a	-3,6 [-4,7, -2,4]^a	-

^a p <0,0001 (двобічний) для переваги.
Клінічне випробування SUSTAIN 2. Семаглутид порівняно з ситагліптином, обидва у комбінації з одним-двома пероральними протидіабетичними лікарськими засобами (метформіном та/або тіазолідиндіонами)
У подвійно сліпому з активним контролем дослідженні тривалістю 56 тижнів 1231 пацієнта рандомізували в групи прийому або семаглутиду 0,5 мг 1 раз на тиждень або 1 мг 1 раз на тиждень, або ситагліптину 100 мг 1 раз на день; всі у комбінації з метформіном (94%) та/або тіазолідиндіонами (6%).
Таблиця 2
Дослідження SUSTAIN 2: результати на 56-й тиждень

Показник	Семаглутид 0,5 мг	Семаглутид 1 мг	Ситагліптин 100 мг
Кількість пацієнтів	409	409	407
HbA_1c (%)
На початку (середнє значення)	8,0	8,0	8,2
Зміна від початку до 56-го тижня	-1,3	-1,6	-0,5
Різниця порівняно з ситагліптином (95% ДІ)	-0,8 [-0,9, -0,6]^a	-1,1 [-1,2, -0,9]^a	-
Пацієнти (%), що досягли HbA1c <7%	69	78	36
Глюкоза у плазмі крові натще (ммоль/л)
На початку (середнє значення)	9,3	9,3	9,6
Зміна від початку до 56-го тижня	-2,1	-2,6	-1,1
Маса тіла (кг)
На початку (середнє значення)	89,9	89,2	89,3
Зміна від початку до 56-го тижня	-4,3	-6,1	-1,9
Різниця порівняно зі ситагліптином (95% ДІ)	-2,3 [-3,1, -1,6]^a	-4,2 [-4,9, -3,5]^a	-

^a p <0,0001 (двобічний) для переваги.

Рис. 1. Середня зміна HbA1c (%) та маси тіла (кг) від початку до 56-го тижня
Клінічне дослідження SUSTAIN 7. Семаглутид порівняно з дулаглутидом, обидва у комбінації з метформіном
Учасників відкритого клінічного дослідження відкритого типу тривалістю 40 тижнів (1201 пацієнт), які приймали метформін, рандомізували у співвідношенні 1:1:1:1 у групи прийому 1 раз на тиждень семаглутиду 0,5 мг або дулаглутиду 0,75 мг, або семаглутиду 1 мг, або дулаглутиду 1,5 мг.
У випробуванні порівнювали результати застосування 0,5 мг семаглутиду з 0,75 мг дулаглутиду та 1 мг семаглутиду з 1,5 мг дулаглутиду.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту були найчастішими побічними реакціями, що виникали в однаковій частці пацієнтів, які отримували семаглутид 0,5 мг (129 пацієнтів [43%]), семаглутид 1 мг (133 [44%]) та дулаглутид 1,5 мг (143 [48%]); у меншої кількості пацієнтів були порушення з боку шлунково-кишкового тракту при застосуванні дулаглутиду 0,75 мг (100 [33%]).
На 40-й тиждень підвищення частоти пульсу при застосуванні семаглутиду (0,5 мг та 1 мг) та дулаглутиду (0,75 мг та 1,5 мг) становило 2,4 і 4,0 та 1,6 і 2,1 ударів на хвилину відповідно.
Таблиця 3
Дослідження SUSTAIN 7: результати на 40-й тиждень

Показник	Семаглутид 0,5 мг	Семаглутид 1 мг	Дулаглутид 0,75 мг	Дулаглутид 1,5 мг
Кількість пацієнтів	301	300	299	299
HbA_1c (%)
На початку (середнє значення)	8,3	8,2	8,2	8,2
Зміна від початку до 40-го тижня	-1,5	-1,8	-1,1	-1,4
Різниця порівняно з дулаглутидом (95% ДІ)	-0,4^b [-0,6, -0,2)^a	-0,4^c [-0,6, -0,3]^a	-	-
Пацієнти (%), що досягли HbA_1c <7%	68	79	52	67
Глюкоза у плазмі крові натще (ммоль/л)
На початку (середнє значення)	9,8	9,8	9,7	9,6
Зміна від початку до 40-го тижня	-2,2	-2,8	-1,9	-2,2
Маса тіла (кг)
На початку (середнє значення)	96,4	95,5	95,6	93,4
Зміна від початку до 40-го тижня	-4,6	-6,5	-2,3	-3,0
Різниця порівняно з дулаглутидом (95% ДІ)	-2,3^b [-3,0, -1,5)^a	-3,6^c [-4,3, -2,8]^a	-	-

^a p <0,0001 (двобічний) для переваги.
^b Семаглутид 0,5 мг порівняно з дулаглутидом 0,75 мг.
^c Семаглутид 1 мг порівняно з дулаглутидом 1,5 мг.

Рис. 2. Середня зміна HbA1c (%) та маси тіла (кг) від початку до 40-го тижня
Клінічне дослідження SUSTAIN 3. Семаглутид порівняно з ексенатидом ER, обидва у комбінації з метформіном або метформіном із сульфонілсечовиною
У відкритому випробуванні тривалістю 56 тижнів 813 пацієнтів, які приймали тільки метформін (49%), метформін із сульфонілсечовиною (45%) або інші препарати (6%), рандомізували в групи прийому семаглутиду 1 мг або ексенатиду ER 2 мг 1 раз на тиждень.
Таблиця 4
Дослідження SUSTAIN 3: результати на 56-й тиждень

Показник	Семаглутид 1 мг	Ексенатид ER 2 мг
Кількість пацієнтів	404	405
HbA_1c (%)
На початку (середнє значення)	8,4	8,3
Зміна від початку до 56-го тижня	-1,5	-0,9
Різниця порівняно з екзенатидом (95% ДІ)	-0,6 [-0,8, -0,4]^a	-
Пацієнти (%), що досягли HbA_1c <7%	67	40
Глюкоза у плазмі крові натще (ммоль/л)
На початку (середнє значення)	10,6	10,4
Зміна від початку до 56-го тижня	-2,8	-2,0
Маса тіла (кг)
На початку (середнє значення)	96,2	95,4
Зміна від початку до 56-го тижня	-5,6	-1,9
Різниця порівняно з ексенатидом (95 % ДІ)	-3,8 [-4,6, -3,0]^a	-

^a p <0,0001 (двобічний) для переваги.
Клінічне дослідження SUSTAIN 4. Семаглутид порівняно з інсуліном гларгін, обидва у комбінації з одним-двома пероральними протидіабетичними препаратами (метформіном або метформіном із сульфонілсечовиною)
У відкритому випробуванні з препаратом порівняння тривалістю 30 тижнів 1089 пацієнтів рандомізували в групи прийому семаглутиду 0,5 мг 1 раз на тиждень, семаглутиду 1 мг 1 раз на тиждень або інсуліну гларгін 1 раз на добу з одночасним застосуванням метформіну (48%) або метформіну із сульфонілсечовиною (51%).
Таблиця 5
Дослідження SUSTAIN 4: результати на 30-й тиждень

Показник	Семаглутид 0,5 мг	Семаглутид 1 мг	Інсулін гларгін
Кількість пацієнтів	362	360	360
HbA_1c (%)
На початку (середнє значення)	8,1	8,2	8,1
Зміна від початку до 30-го тижня	-1,2	-1,6	-0,8
Різниця порівняно з інсуліном гларгін (95% ДІ)	-0,4 [-0,5, -0,2]^a	-0,8 [-1,0, -0,7]^a	-
Пацієнти (%), що досягли HbA_1c <7%	57	73	38
Глюкоза у плазмі крові натще (ммоль/л)
На початку (середнє значення)	9,6	9,9	9,7
Зміна від початку до 30-го тижня	-2,0	-2,7	-2,1
Маса тіла (кг)
На початку (середнє значення)	93,7	94,0	92,6
Зміна від початку до 30-го тижня	-3,5	-5,2	+1,2
Різниця порівняно з інсуліном гларгін (95% ДІ)	-4,6 [-5,3, -4,0]^a	-6,34 [-7,0, -5,7]^a	-

^a p <0,0001 (двобічний) для переваги.
Клінічне дослідження SUSTAIN 5. Семаглутид порівняно з плацебо, обидва у комбінації з базальним інсуліном
У подвійно сліпому плацебо контрольованому дослідженні тривалістю 30 тижнів 397 пацієнтів з недостатнім контролем при лікуванні базальним інсуліном без застосування або із застосуванням метформіну рандомізували в групи прийому семаглутиду 0,5 мг 1 раз на тиждень, семаглутиду 1 мг 1 раз на тиждень або плацебо.
Таблиця 6
Дослідження SUSTAIN 5: результати на 30-й тиждень

Показник	Семаглутид 0,5 мг	Семаглутид 1 мг	Плацебо
Кількість пацієнтів	132	131	133
HbA_1c (%)
На початку (середнє значення)	8,4	8,3	8,4
Зміна від початку до 30-го тижня	-1,4	-1,8	-0,1
Різниця порівняно з плацебо (95% ДІ)	-1,4 [-1,6, -1,1]^a	-1,8 [-2,0, -1,5]^a	-
Пацієнти (%), що досягли HbA_1c <7%	61	79	11
Глюкоза у плазмі крові натще (ммоль/л)
На початку (середнє значення)	8,9	8,5	8,6
Зміна від початку до 30-го тижня	-1,6	-2,4	-0,5
Маса тіла (кг)
На початку (середнє значення)	92,7	92,5	89,9
Зміна від початку до 30-го тижня	-3,7	-6,4	-1,4
Різниця порівняно з плацебо (95% ДІ)	-2,3 [-3,3, -1,3]^a	-5,1 [-6,1, -4,0]^a	-

^a p <0,0001 (двобічний) для переваги.
Клінічне дослідження SUSTAIN 9. Семаглутид порівняно з плацебо, обидва з доповненням до інгібітора НЗКТГ-2 ± метформін або сульфонілсечовина
У подвійно сліпому плацебо контрольованому дослідженні тривалістю 30 тижнів 302 пацієнтів з недостатнім контролем при лікуванні інгібітором НЗКТГ-2 без застосування чи із застосуванням метформіну або сульфонілсечовини рандомізували в групи прийому семаглутиду 1,0 мг 1 раз на тиждень або плацебо.
Таблиця 7
Дослідження SUSTAIN 9: результати на 30-й тиждень

Показник	Семаглутид 1 мг	Плацебо
Кількість пацієнтів	151	151
HbA_1c (%)
На початку (середнє значення)	8,0	8,1
Зміна від початку до 30-го тижня	-1,5	-0,1
Різниця порівняно з плацебо (95% ДІ)	-1,4 [-1,6, -1,2]^a	-
Пацієнти (%), що досягли HbA_1c <7%	78,7	18,7
Глюкоза у плазмі крові натще (ммоль/л)
На початку (середнє значення)	9,1	8,9
Зміна від початку до 30-го тижня	-2,2	0,0
Маса тіла (кг)
На початку (середнє значення)	89,6	93,8
Зміна від початку до 30-го тижня	-4,7	-0,9
Різниця порівняно з плацебо (95% ДІ)	-3,8 [-4,7, -2,9]^a	-

^a p <0,0001 (двобічний) для переваги, скоригований щодо множинності на основі ієрархічного тестування значення HbA1c та маси тіла.
Клінічне дослідження SUSTAIN 11 – Семаглутид порівняно з інсулін аспарт як доповнення до інсуліну гларгін + метформін
У 52-тижневому відкритому дослідженні 1748 пацієнтів із недостатньо контрольованим цукровим діабетом 2 типу після 12-тижневого періоду введення інсуліну гларгін та метформіну були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання семаглутиду 1 раз на тиждень (0,5 мг або 1,0 мг) або інсуліну аспарт тричі на добу. Включена популяція мала середню тривалість діабету 13,4 року та середній HbA_1c 8,6% із цільовим HbA_1c 6,5–7,5%.
Лікування семаглутидом призвело до зниження HbA_1c на 52-му тижні (-1,5% для семаглутиду порівняно з -1,2% для інсуліну аспартат).
Кількість епізодів тяжкої гіпоглікемії в обох групах лікування була низькою (4 епізоди при застосуванні семаглутиду порівняно з 7 епізодами при застосуванні інсуліну аспартат).
Середня початкова маса тіла зменшилася при застосуванні семаглутиду (-4,1 кг) і зросла при застосуванні інсуліну аспарт (+2,8 кг), передбачувана різниця залежно від лікування становила -6,99 кг (95% ДІ від -7,41 до -6,57) на 52-му тижні.
Комбіноване застосування з монотерапією сульфонілсечовиною
У клінічному випробуванні SUSTAIN 6 (див. підрозділ «Серцево-судинні захворювання») 123 пацієнти на початку застосовували монотерапію сульфонілсечовиною. Початковий показник HbA_1c становив 8,2%, 8,4% та 8,4% при застосуванні семаглутиду 0,5 мг, семаглутиду 1 мг та плацебо відповідно. Через 30 тижнів показник HbA_1c зменшився на 1,6%, 1,5% при застосуванні семаглутиду 0,5 мг, семаглутиду 1 мг відповідно та збільшився на 0,1% при застосуванні плацебо.
Комбіноване застосування з премікс інсуліном ± один-два пероральні цукрознижувальні препарати (ПЦЗП)
У дослідженні SUSTAIN 6 (див. підрозділ «Серцево-судинне захворювання») 867 пацієнтів застосовували премікс інсулін (на початку разом із ПЦЗП або без них). Початковий показник HbA_1c становив 8,8%, 8,9% та 8,9% при застосуванні семаглутиду 0,5 мг, семаглутиду 1 мг та плацебо відповідно. Через 30 тижнів показник HbA_1c зменшився на 1,3%, 1,8% та 0,4% при застосуванні семаглутиду 0,5 мг, семаглутиду 1 мг та плацебо відповідно.
Серцево-судинне захворювання
У подвійно сліпому клінічному дослідженні тривалістю 104 тижні (SUSTAIN 6) 3297 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу з високим серцево-судинним ризиком рандомізували в групи прийому семаглутиду 0,5 мг або семаглутиду 1 мг 1 раз на тиждень або плацебо в доповнення до стандартного лікування протягом наступних 2 років. Загалом 98% пацієнтів завершили випробування і наприкінці показники життєво важливих функцій були наявні для 99,6% з них.
Популяція у дослідженні розподілилися за віком таким чином: 1598 пацієнтів (48,5 %) віком ≥65 років, 321 (9,7%) — віком ≥75 років та 20 (0,6%) — віком ≥85 років. У 2358 пацієнтів функція нирок була нормальною або з порушеннями легкого ступеня, 832 пацієнтів мали порушення функції нирок помірного ступеня і 107 — тяжкого ступеня або кінцеву стадію ниркової недостатності. У популяції був 61% чоловіків, середній вік яких становив 65 років, а середній ІМТ — 33 кг/м². Середня тривалість захворювання на цукровий діабет становила 13,9 року.
Первинною кінцевою точкою був час від рандомізації до першого виникнення серйозного несприятливого серцево-судинного явища (MACE): летальний наслідок через серцево-судинне захворювання, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт.
Сумарний показник за складовою первинної кінцевої точки MACE становив 254, включаючи 108 (6,6%) при застосуванні семаглутиду та 146 (8,9%) — плацебо. Див. рисунок 4, на якому позначено результати за первинною і вторинними серцево-судинними кінцевими точками. Лікування семаглутидом призвело до зменшення на 26% ризику настання комбінованої первинної кінцевої точки щодо летального наслідку через серцево-судинні захворювання, нелетального інфаркту міокарда та нелетального інсульту. Загальна кількість летальних наслідків від серцево-судинних захворювань, нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту становила 90, 111 та 71 відповідно, включаючи 44 (2,7%), 47 (2,9%) та 27 (1,6%) випадків відповідно при застосуванні семаглутиду (рисунок 4). Зниження ризику у первинній комбінованій точці головним чином було зумовлене зменшенням частоти випадків нелетального інсульту (39%) та нелетального інфаркту міокарда (26%) (рисунок 3).

Рис. 3. Графік Каплана – Майєра щодо часу до настання першої композитної події: летальний наслідок через серцево-судинне захворювання, нелетальний інфаркт міокарда та нелетальний інсульт (клінічне дослідження SUSTAIN 6).

Рис. 4. Форест-діаграма: аналіз часу до настання першої композитної події, її складові та випадки летального наслідку з будь-яких причин (дослідження SUSTAIN 6)
Було зареєстровано 158 випадків нефропатії, яку було діагностовано вперше або яка посилилася. ВР [95% ДІ] часу до виникнення нефропатії, що визначається стійкою макроальбумінурією (перше виникнення явища стійкої макроальбумінурії, стійкого двократного рівня креатиніну в сироватці крові, потреби у безперервній замісній нирковій терапії та летальний наслідок через захворювання нирок), становив 0,64 [0,46; 0,88].
Маса тіла
Через рік лікування втрата маси тіла на рівні ≥5% та ≥10% спостерігалася у більшої кількості пацієнтів при застосуванні семаглутиду 0,5 мг (46% та 13%) та 1 мг (52–62% та 21–24%), ніж при застосуванні активного компаратора ситагліптину (18% та 3%) та ексенатиду ER (17% та 4%).
У дослідженні порівняння з дулаглутидом, що тривало 40 тижнів, втрата маси тіла на рівні ≥5% та ≥10% була досягнута у більшої кількості пацієнтів при застосуванні семаглутиду 0,5 мг (44% та 14%), ніж дулаглутиду 0,75 мг (23% та 3%), а також при застосуванні семаглутиду 1 мг (до 63% та 27%), ніж дулаглутиду 1,5 мг (30% та 8%).
У ході клінічного випробування SUSTAIN 6 спостерігалося суттєве і стійке зменшення маси тіла від початку лікування до 104 тижня при застосуванні семаглутиду 0,5 мг та 1 мг порівняно з плацебо 0,5 мг та 1 мг при доповненні до стандартного лікування (-3,6 кг та -4,9 кг порівняно з -0,7 кг та -0,5 кг відповідно).
Артеріальний тиск
Спостерігалося значне зниження середнього систолічного артеріального тиску при застосуванні семаглутиду 0,5 мг (3,5–5,1 мм рт. ст.) та 1 мг (5,4–7,3 мм рт. ст.) у комбінації з пероральними протидіабетичними лікарськими засобами або з базальним інсуліном. Не було відзначено значущої різниці за показником діастолічного артеріального тиску між лікуванням із застосуванням семаглутиду і препаратів порівняння.
Діти
Європейське агентство з лікарських засобів відтермінувало зобов’язання подавати результати досліджень застосування лікарського засобу Оземпік^® в одній або декількох підгрупах педіатричних пацієнтів при лікуванні цукрового діабету 2 типу (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Фармакокінетика
Порівняно з нативним ГПП–1 семаглутид характеризується подовженим періодом напіввиведення тривалістю 1 тиждень, що забезпечує його можливість введення підшкірно
1 раз на тиждень. Провідним механізмом такої пролонгованої дії є зв’язування з альбуміном, що призводить до зменшення ниркового кліренсу і захисту від метаболічної деградації. Крім того, семаглутид стабілізується від деградації ферментом DPP-4.
Абсорбція
Максимальна концентрація досягається протягом 1–3 днів після введення препарату. Рівноважна концентрація досягається через 4–5 тижнів після застосування препарату за схемою 1 раз на тиждень. У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу середня рівноважна концентрація після підшкірного введення 0,5 мг та 1 мг семаглутиду становила приблизно 16 нмоль/л та 30 нмоль/л відповідно. При застосуванні доз 0,5 мг та 1 мг експозиція семаглутиду зростала дозозалежним чином. Схожа експозиція була досягнута при підшкірному введенні семаглутиду в ділянку передньої черевної стінки, стегна або плеча. Абсолютна біодоступність семаглутиду після його підшкірного введення становила 89%.
Розподіл
Середній об’єм розподілу семаглутиду після підшкірного введення у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу становив приблизно 12,5 л. Семаглутид значною мірою зв’язувався з альбуміном плазми крові (>99%).
Метаболізм
Перед екскрецією семаглутид активно метаболізується шляхом протеолітичного розщеплення пептидної основи білка і наступного бета-окислення жирнокислотного бічного ланцюга. Припускається, що в метаболізмі семаглутиду задіяний фермент нейтральної ендопептидази (НЕП).
Виведення
У дослідженні із підшкірним веденням одноразової дози семаглутиду, міченого радіоактивним ізотопом, виявлено, що пов’язана із семаглутидом речовина виводиться головним чином із сечею і фекаліями; приблизно ⅔ пов’язаної із семаглутидом речовини виводилося з сечею і приблизно ¹/₃ — з калом. Приблизно 3% введеної дози виводилося із сечею у вигляді незміненого семаглутиду. У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу кліренс семаглутиду становив приблизно 0,05 л/год. При своєму періоді напіввиведення тривалістю приблизно 1 тиждень семаглутид присутній у кровообігу протягом близько 5 тижнів після введення його останньої дози.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку
З огляду на дані, отримані в ході випробувань фази 3а з участю пацієнтів віком 20–86 років, вік не впливає на фармакокінетику семаглутиду.
Стать, раса та етнічна приналежність
Стать, раса (європеоїдна, негроїдна або монголоїдна) та етнічна приналежність (іспанського або латиноамериканського походження, не іспанського або не латиноамериканського походження) не впливали на фармакокінетику семаглутиду.
Маса тіла
Маса тіла впливала на експозицію семаглутиду. Більш висока маса тіла призводить до нижчої експозиції; різниця маси тіла окремих пацієнтів на рівні 20% призводитиме до майже 16% різниці в експозиції. Дози семаглутиду 0,5 мг та 1 мг забезпечують достатню системну експозицію при масі тіла в діапазоні 40–198 кг.
Порушення функції нирок
Порушення функції нирок не впливало клінічно значущим чином на фармакокінетику семаглутиду. Це було продемонстровано при введенні однократної дози 0,5 мг семаглутиду у пацієнтів з порушенням функції нирок різного ступеня тяжкості (легкого, помірного, тяжкого та у пацієнтів на діалізі) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Це було також засвідчено даними клінічних випробувань фази 3а у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та з порушенням функції нирок, хоча досвід застосування пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок був обмеженим.
Порушення функції печінки
Порушення функції печінки жодним чином не впливало на експозицію семаглутиду. В ході досліджень із введенням однократної дози 0,5 мг семаглутиду оцінювали фармакокінетику семаглутиду у пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки (легкого, помірного, тяжкого) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.
Діти
Дослідження застосування семаглутиду педіатричним пацієнтам не проводили.
Доклінічні дані з безпеки
Доклінічні дані, що базуються на дослідженнях з фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз та генотоксичності, не виявили жодного ризику для людини.
Нелетальні пухлини, які походять із C-клітин щитовидної залози і які спостерігалися у гризунів, належать до ефектів, характерних для класу агоністів рецепторів ГПП–1. У дослідженні канцерогенності на щурах і мишах тривалістю 2 роки семаглутид при клінічно значних рівнях експозиції спричиняв виникнення C-клітинних пухлин щитовидної залози. Жодні інші пухлини, виникнення яких могло би бути пов’язано з лікуванням, не спостерігалися. Пухлини у гризунів зумовлені негенотоксичним специфічним ГПП-1-рецептор-опосередкованим механізмом, до якого частково чутливі гризуни. Значущість цього механізму для людей достатньо низька, але не може бути повністю виключена.
У ході досліджень фертильності у щурів семаглутид не впливав на ефективність спарювання або на фертильність у самців. У самиць щурів спостерігалося подовження тривалості екстрального циклу і невелике зменшення жовтих тіл (овуляцій) при дозах, що супроводжувалися втратою маси тіла у самиць.
У дослідженнях розвитку ембріонів і плодів на щурах семаглутид спричиняв ембріотоксичну дію при експозиції, що була нижчою клінічно важливих рівнів. Семаглутид спричиняв помітне зменшення маси тіла у самиць і зменшення показників виживання і росту ембріонів. У плодах спостерігалися великі скелетні та вісцеральні вади розвитку, включаючи зміни в довгих кістках, ребрах, хребті, кістках хвоста, кров’яних судинах і шлуночках головного мозку. Механістична оцінка засвідчила, що ембріотоксичний ефект включає опосередковане рецепторами ГПП–1 порушення постачання поживних речовин до ембріона вздовж жовткового мішка у щурів. Через відмінності анатомічної будови жовткового мішка та його функцій у різних видів щурів і через нестачу експресії рецепторів ГПП–1 у жовтковому мішку у нелюдиноподібних приматів цей механізм вважається маловірогідним для організму людини. Однак можливість безпосереднього впливу семаглутиду на плід виключити не можна. У дослідженнях токсичного впливу препарату на розвиток кролів і яванських макак при клінічно значущих рівнях експозиції спостерігалося збільшення частоти випадків втрати вагітності та деяке підвищення частоти випадків аномалій плода. Такі результати збігалися з помітною втратою маси тіла у самиць, що сягала 16%. Невідомо, чи пов’язані такі ефекти зі зменшенням споживання самицями їжі внаслідок безпосереднього впливу ГПП–1.
Постнатальний ріст і розвиток оцінювали на яванських макаках. Дитинчата були дещо меншими при народженні, але їхня маса тіла нормалізувалася у період грудного годування.
У молодих щурів семаглутид спричиняв затримку статевого дозрівання як у самців, так і у самиць. Така затримка не впливала ані на фертильність і репродуктивну здатність обох статей, ані на здатність самиць зберігати вагітність.

Аналоги Оземпік®