Фармакодинаміка.

Діючою речовиною препарату КСИФАКСАН є рифаксимін — антимікробна речовина класу рифаміцину, яка необоротно зв’язує бета-субодиницю ДНК-залежної РНК-полімерази бактерій і таким чином інгібує синтез бактеріальної РНК та білків.

Рифаксимін має широкий спектр антимікробної дії відносно більшості грампозитивних та грамнегативних аеробних та анаеробних бактерій, включаючи штами, що продукують аміак. Рифаксимін може інгібувати поділ бактерій, що дезамінують сечовину, таким чином зменшуючи вироблення аміаку та інших сполук, які, як вважається, важливі для патогенезу печінкової енцефалопатії.

Механізм резистентності

Розвиток резистентності до рифаксиміну зумовлений, в першу чергу, оборотною хромосомною одноступеневою перебудовою гена rpoB, який кодує бактеріальну РНК-полімеразу.

Клінічні дослідження, які вивчали зміни чутливості кишкової флори у пацієнтів з діареєю мандрівників, не змогли виявити появу резистентних до лікарського засобу грампозитивних (наприклад, ентерококи) або грамнегативних (E.coli) мікроорганізмів під час 3-денного курсу лікування рифаксиміном.

Розвиток резистентності у нормальній кишковій бактеріальній флорі досліджувався при прийомі повторних високих доз рифаксиміну здоровими добровольцями та пацієнтами із запальним захворюванням кишечнику. Під час дослідження розвинулися штами, резистентні до рифаксиміну, але вони були нестабільними та не колонізували шлунково-кишковий тракт і не витісняли штами, чутливі до рифаксиміну. Після припинення лікування резистентні штами швидко зникли.

Доклінічні та клінічні дані дають змогу припустити, що лікування рифаксиміном пацієнтів-носіїв штамів Mycobacterium tuberculosis та Neisseria meningitides не призводитиме до розвитку резистентності до рифампіцину.

Чутливість

Рифаксимін є антибактеріальним агентом, що не має здатності абсорбуватися. Результати тестування чутливості in vitro не можна використовувати для надійного встановлення чутливості або резистентності бактерій до рифаксиміну. На цей час даних для встановлення клінічної межі чутливості до рифаксиміну недостатньо.

В умовах in vitro вивчалася дія рифаксиміну на кілька патогенів, включаючи бактерії, що виробляють аміак, такі як штами Escherichia coli, штами Clostridium, Enterobacteriaceae, штами Bacteroides. Внаслідок дуже низької абсорбції зі шлунково-кишкового тракту рифаксимін клінічно не ефективний проти інвазивних патогенів, навіть у разі чутливості цих бактерій до нього в умовах in vitro.

Клінічна ефективність

Печінкова енцефалопатія

Ефективність та безпека рифаксиміну при прийомі дози 550 мг двічі на добу дорослими пацієнтами з печінковою енцефалопатією (ПЕ) у стані ремісії вивчалася в 6-місячному рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні фази 3.

299 осіб рандомізували для прийому рифаксиміну 550 мг двічі на добу (n = 140) або плацебо (n = 159) протягом 6 місяців. В основному досліджені 91% осіб в обох групах одночасно приймали лактулозу. До дослідження не включали пацієнтів з індексом MELD (модель кінцевої стадії захворювання) > 25.

Первинною точкою дослідження був час до першого проривного епізоду явної ПЕ, після якого пацієнта виключали із дослідження. Проривний епізод явної ПЕ визначався як виражене погіршення неврологічної функції та підвищення оцінки за шкалою Конна до ступеня ≥ 2. У пацієнтів з вихідним показником за шкалою Конна 0 проривний епізод явної ПЕ визначався як збільшення показника за шкалою Конна до 1 і ступеня астериксису до 1.

Протягом 6-місячного періоду проривний епізод явної ПЕ спостерігався у 31 зі 140 пацієнтів групи рифаксиміну (22%) та у 73 зі 159 пацієнтів групи плацебо (46%). Рифаксимін зменшував ризик загострення ПЕ на 58% (p < 0,0001) та ризик пов’язаної з ПЕ госпіталізації на 50% (p < 0,013) порівняно з плацебо.

Комбінована терапія рифаксиміном і лактулозою продемонструвала статистично значуще зниження смертності у пацієнтів з ПЕ порівняно із застосуванням лише лактулози в систематичному огляді та метааналізі чотирьох рандомізованих і трьох обсерваційних досліджень за участю 1822 пацієнтів (різниця ризиків (RD) -0,11, 95% CI від -0,19 до -0,03, P = 0,009). Додаткові аналізи чутливості підтвердили ці результати. Зокрема, об’єднаний аналіз двох рандомізованих досліджень, що включали 320 пацієнтів, які отримували лікування до 10 днів і спостерігалися під час госпіталізації, продемонстрував статистично значуще зниження смертності (RD -0,22, 95% CI від -0,33 до -0,12, P < 0,0001).

Синдром подразненого кишечнику з діареєю

Ефективність та безпека рифаксиміну при прийомі дози 550 мг три рази на добу для лікування синдрому подразненого кишечнику з діареєю (СПК-Д) вивчались у 3 рандомізованих багатоцентрових подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях, в яких брали участь дорослі пацієнти.

У дослідженнях RFIB3007 та RFIB3008, які мали однаковий дизайн, загалом брали участь 1258 пацієнтів, які відповідали римським критеріям II щодо СПК і які були рандомізовані для прийому або рифаксиміну 550 мг тричі на добу (n = 624), або плацебо (n = 634) протягом 14 днів, після чого знаходились під наглядом протягом 10 тижнів, не отримуючи лікування. Пацієнти з СПК із запором були виключені із досліджень.

Первинною кінцевою точкою в обох дослідженнях була частка пацієнтів, які адекватно позбувалися ознак та симптомів СПК щонайменше на два тижні протягом місяця після 14 днів лікування.

Адекватне позбавлення від симптомів СПК протягом місяця після 2-тижневого лікування спостерігалося частіше у пацієнтів, які приймали рифаксимін, порівняно з тими, хто приймав плацебо (126 з 309 пацієнтів [41%] порівняно з 98 із 314 пацієнтів [31%], p = 0,0125 у дослідженні RFIB3007; 128 з 315 пацієнтів [41%] порівняно з 103 із 320 пацієнтів [32%], p = 0,0263 у дослідженні RFIB3008).

Дослідження також вивчали змішану кінцеву точку, яка визначалась як кількість пацієнтів, що відповідали на лікування за показниками абдомінального болю та консистенцією випорожнень, пов’язаними з СПК.

Протягом місяця за симптомами абдомінального болю та консистенції випорожнень відповідь дала більша частка пацієнтів, які приймали рифаксимін, порівняно з тими, хто приймав плацебо (144 з 309 пацієнтів [47%] порівняно зі 121 з 314 пацієнтів [39%], p < 0,05, у дослідженні RFIB3007; 147 з 315 пацієнтів [47%] порівняно зі 116 з 320 пацієнтів [36%], p < 0,01, у дослідженні RFIB3008.

У дослідженні RFIB3053 тривалістю до 46 тижнів оцінювали повторне лікування дорослих пацієнтів з СПК-Д, які відповідали римським критеріям III. Загалом 2579 пацієнтів проходили початковий 14-денний курс лікування рифаксиміном за відкритою схемою, за яким слідував 4-тижневий період спостережень без лікування. Наприкінці періоду спостережень пацієнтів оцінювали щодо відповіді на лікування, яку визначали за такими критеріями:

покращення тижневого середнього індексу абдомінального болю на ≥ 30% порівняно з базовим рівнем за оцінкою щоденної анкети;
зменшення кількості днів на тиждень зі щоденною консистенцією випорожнень типу 6 або 7 за брістольською шкалою щонайменше на 50% порівняно з базовими значеннями.

Потім ті пацієнти, які відповідали на лікування, знаходились під наглядом протягом періоду до 20 тижнів без лікування для моніторингу рецидивів симптомів СПК-Д, таких як абдомінальний біль або м’які/водянисті випорожнення.

У разі рецидиву цих симптомів пацієнтів рандомізували до повторної фази лікування за подвійно сліпою плацебо-контрольованою схемою.

Оцінці підлягали 1074 (44%) з 2438 пацієнтів, які відповідали на початкове лікування з покращенням симптомів абдомінального болю та консистенції випорожнень; цих пацієнтів оцінювали протягом 22 тижнів щодо наявності тривалої відповіді або рецидивів симптомів СПК. Частота відповіді на лікування щодо кожного із симптомів СПК протягом відкритої фази дослідження була подібною до частоти, яка спостерігалась у дослідженнях RFIB3007 та RFIB3008.

Надалі загалом 636 пацієнтів, що мали ознаки та симптоми рецидиву, були рандомізовані до подвійно сліпої фази повторного лікування. Медіанний час до настання рецидиву у пацієнтів з початковою відповіддю впродовж відкритої фази лікування рифаксиміном становив 10 тижнів (діапазон від 6 до 24 тижнів).

Ці пацієнти приймали або рифаксимін у дозі 550 мг тричі на добу (n = 328), або плацебо (n = 308) протягом двох додаткових 14-денних повторних курсів лікування з перервою на 10 тижнів. Групи пацієнтів, які приймали рифаксимін та плацебо, мали подібні базові індекси симптомів СПК на час рецидиву та рандомізації до подвійно сліпої фази, але індекси симптомів були менш тяжкими, ніж на момент включення до відкритої фази.

У подвійно сліпій плацебо-контрольованій частині дослідження визначали частку пацієнтів, які відповідали на повторне лікування, за пов’язаними з СПК абдомінальним болем та консистенцією випорожнень, як зазначено вище, протягом 4 тижнів після першого курсу повторного лікування рифаксиміном.

Протягом місяця за симптомами абдомінального болю та консистенцією випорожнень відповідь дала більша частка пацієнтів, які приймали рифаксимін, порівняно з тими, хто приймав плацебо (125 з 328 пацієнтів [38%] порівняно з 97 із 308 пацієнтів [31%], p < 0,05). Різниця у частоті відповіді на лікування становила 7% з 95% довірчим інтервалом (від 0,9% до 16,9%).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Результати фармакокінетичних досліджень показали практичну відсутність (менше 1%) абсорбції рифаксиміну у поліморфній формі α після перорального прийому. Після повторного прийому терапевтичних доз препарату як здоровими добровольцями, так і пацієнтами з ураженою слизовою оболонкою кишечнику (запальне захворювання кишечнику) рівні рифаксиміну у плазмі крові були дуже низькими (менше 10 нг/мл). У пацієнтів з ПЕ після прийому рифаксиміну у дозі 550 мг двічі на добу середня експозиція рифаксиміну була приблизно у 12 разів вища за ту, що спостерігається у здорових добровольців після прийому таких же доз.

При прийомі рифаксиміну впродовж 30 хвилин після вживання сніданку з високим вмістом жиру спостерігалось клінічно незначуще збільшення системної абсорбції рифаксиміну.

У пацієнтів з СПК-Д, які приймали рифаксимін у дозі 550 мг двічі на добу, середня експозиція загалом була зіставною з експозицією, що спостерігалась у здорових осіб.

Розподіл

Рифаксимін помірно зв’язується з білками плазми крові людини. В умовах in vivo середній ступінь зв’язування рифаксиміну з білками становив 67,5% у здорових добровольців та 62% у пацієнтів з ураженням печінки.

Метаболізм

У дослідженнях було показано, що рифаксимін не метаболізується під час проходження через шлунково-кишковий тракт.

У дослідженні з радіоактивно міченим рифаксиміном було встановлено, що із сечею виводиться 0,025% введеної дози рифаксиміну і менше 0,01% дози метаболізується до 25-дезацетилрифаксиміну — єдиного метаболіту рифаксиміну, ідентифікованого у людини.

Виведення

Результати дослідження з радіоактивно міченим рифаксиміном дають змогу припустити, що він майже виключно та повністю виводиться з фекаліями (96,9% введеної дози). Сечове виведення міченого рифаксиміну не перевищує 0,4% введеної дози.

Лінійність/нелінійність

Вважається, що швидкість та ступінь системної дії рифаксиміну у людини характеризуються нелінійною дозозалежною кінетикою, що узгоджується з можливістю обмеження абсорбції швидкістю розчинення рифаксиміну.

Діагнози, при яких застосовують Ксифаксан