Фармакодинаміка.

Механізм дії

Амоксицилін — це напівсинтетичний пеніцилін (бета-лактамний антибіотик), який інгібує один або більше ферментів (часто їх називають білками, що зв'язують пеніцилін, ПЗБ) у біосинтетичному шляху бактеріального пептидоглікана, який є невід'ємною структурною складовою клітинної стінки бактерій. Пригнічення синтезу пептидогліканів призводить до ослаблення клітинної стінки, яке зазвичай супроводжується лізисом клітин і смертю. Амоксицилін сприйнятливий до деградації бета-лактамазами, що продукуються резистентними бактеріями, і тому спектр активності амоксициліну не включає організмів, які виробляють ці ферменти.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні зв’язки

Час, за який концентрація антибіотика досягає мінімальної інгібіторної концентрації (T > MIК), є дуже важливим показником ефективності амоксициліну.

Механізм виникнення резистентності

Існують два основних механізми резистентності до амоксициліну:

інактивація β-лактамазами;
зміна ПЗБ, що знижує спорідненість антибіотика з мішенню.

Непроникність бактерій або механізм ефлюксного насоса може спричиняти або посилити резистентність мікроорганізмів, особливо грамнегативних бактерій.

Граничні значення

Мінімальна інгібуюча концентрація для амоксициліну (відповідно до European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST))

Таблиця 1

Мікроорганізми	Граничні значення чутливості (мг/л)
Мікроорганізми	Чутливі ≤	Нечутливі >
Enterobacteriaceae	8¹	8
Staphylococcus app.	Примітка²	Примітка²
Enterococcus spp.³	4	8
Streptococcus A, B, C, G	Примітка⁴	Примітка⁴
Streptococcus pneumoniae	Примітка⁵	Примітка⁵
Viridans group steptococci	0,5	2
Haemophilus influenzae	2⁶	2⁶
Moraxella catarrhalis	Примітка⁷	Примітка⁷
Neisseria meningitidis	0,125	1
Грампозитивні анаероби крім Clostridium difficile⁸	4	8
Грамнегативні анаероби⁸	0,5	2
Helicobacter pilori	0,125⁹	0,125⁹
Pasteurella multocida	1	1
Граничні значення не пов’язані з конкретним видом¹⁰	2	8

¹Тип ентеробактерії класифікуються як сприйнятливі до амінопеніцилінів. Деякі країни вважають за краще виділити ізолятори E.coli та P.mirabilis як інтермедіати. У цьому випадку використовують граничне значення MIК S ≤ 0,5 мг/л.

²Більшість стафілококів є виробниками пеніцилінази, стійкої до амоксициліну. Ізоляти, стійкі до метициліну, за невеликими винятками, стійкі до всіх бета-лактамних засобів.

³Граничні значення вказані з огляду на граничне значення ампіциліну.

⁴Сприйнятливість стрептококових груп A, B, C і G до пеніцилінів випливає зі сприйнятливості до бензилпеніциліну.

⁵Граничні значення стосуються лише ізолятів не менінгіту. Для ізолятів, які відносяться до інтермедіатів ампіциліну, слід уникати перорального лікування амоксициліном. Граничні значення вказані з огляду на граничне значення ампіциліну.

⁶Граничні значення базуються на внутрішньовенному введенні. Слід повідомляти, про резистентність до бета-лактамазних ізолятів.

⁷Слід повідомляти, про резистентність до виробників бета-лактамази.

⁸Граничні значення вказані з огляду на граничне значення бензилпеніциліну.

⁹Граничні значення ґрунтуються на епідеміологічних значеннях (ECOFF), які відрізняють ізоляти дикого типу від тих, що мають знижену чутливість.

¹⁰Граничні значення не пов'язані з видами, ґрунтуються на дозах щонайменше 0,5 г x 3 або 4 дози щодня (1,5–2 г/добу).

Поширеність резистентності може відрізнятися географічно і з часом для окремих видів, тому бажаним є локальне інформування щодо резистентності, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності слід проконсультуватися з експертом, коли локальна поширеність стійкості така, що користь антибіотика проти щонайменше деяких видів інфекцій сумнівна.

In vitro чутливі мікроорганізми до Амоксициліну

Загалом чутливі мікроорганізми

Грампозитивні аероби:

Enterococcus faecalis

Beta-hemolytic streptococci (Групи A, B, C та G)

Listeria monocytogenes

Види, для яких набута стійкість може бути проблемою

Грамнегативні аероби:

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Helicobacter pylori

Proteus mirabilis

Salmonella typhi

Salmonella paratyphi

Pasteurella multocida

Грампозитивні аероби:

Coagulase negative staphylococcus

Staphylococcus aureus^£

Streptococcus pneumoniae

Viridans group streptococcus

Грампозитивні анаероби:

Clostridium spp.

Грамнегативні анаероби:

Fusobacterium spp.

Інші:

Borrelia burgdorferi

Вроджені стійкі організми^†

Грампозитивні аероби:

Enterococcus faecium†

Грамнегативні аероби:

Acinetobacter spp.

Enterobacter spp.

Klebsiella spp.

Pseudomonas spp.

Грамнегативні анаероби:

Bacteroides spp. (багато штамів Bacteroides fragilis є резистентними).

Інші:

Chlamydia spp.

Mycoplasma spp.

Legionella spp.

^†- Природна проміжна сприйнятливість за відсутності набутого механізму резистентності.

^£- Практично всі S.aureus стійкі до амоксициліну завдяки виробленню пеніцилінази. Крім того, всі стійкі до метициліну штами стійкі до амоксициліну.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Амоксицилін повністю руйнується у водному середовищі при фізіологічному pH. Амоксицилін швидко та добре всмоктується після перорального застосування. Після перорального застосування рівень біодоступності амоксициліну становить майже 70%. Пік концентрації у плазмі крові досягається приблизно через 1 годину (T_max).

Нижче представлені фармакокінетичні результати дослідження, в якому амоксицилін у дозі 250 мг тричі на добу вводили групі здорових добровольців натщесерце.

C_max	T_max *	AUC _{(0–24 години)}	T ½
(мг/мл)	(години)	((мг.год/мл)	(години)
3,3 ± 1,12	1,5 (1,0–2,0)	26,7 ± 4,56	1,36 ± 0,56
* Медіана (діапазон).

У діапазоні від 250 до 3000 мг біодоступність лінійно пропорційна до дози (вимірюється як Cmax та AUC). На абсорбцію не впливає одночасний прийом їжі.

Для виведення амоксициліну може застосовуватися гемодіаліз.

Розподіл

18% амоксициліну зв’язується з білками плазми крові. Об’єм розподілу амоксициліну становить 0,3–0,4 л/кг маси тіла.

Після внутрішньовенного введення амоксицилін виявлялися в сечовому міхурі, тканинах черевної порожнини, шкірі, жировій тканині, м’язах, синовіальній і перитонеальних рідинах, жовчі та ексудаті. Амоксицилін частково розподіляється у спинномозковій рідині.

Дані, отримані у ході досліджень на тваринах, не мають ніяких доказів значного утримання у тканинах похідних діючої речовини препарату. Амоксицилін, як і більшість пеніцилінів, може проникати в грудне молоко (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Амоксицилін проникає через плацентарний бар’єр.

Метаболізм

Амоксицилін частково виділяється з сечею у вигляді неактивної пеніцилової кислоти в кількостях, еквівалентних 10–25% початкової дози.

Виведення

В основному амоксицилін виводиться нирками.

У здорових добровольців період напіввиведення амоксициліну становить приблизно 1 годину і середній загальний кліренс — приблизно 25 л/год. Після одиничного введення 250 мг або 500 мг амоксициліну, близько 60–70% протягом 6 годин виводяться із сечею. Різні дослідження показали, що 50–85% амоксициліну протягом 24 годин виводяться із сечею.

Одночасне застосування із пробенецидом уповільнює ниркову екскрецію амоксициліну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вік

Період напіврозпаду амоксициліну у дітей віком від 3 місяців до 2 років, дітей старшого віку і дорослих схожий. Для немовлят (у тому числі недоношених) у перший тиждень життя частота застосування не повинна перевищувати 2 рази на добу через малорозвинені сечовивідні шляхи. З огляду на вірогідність зниження функції нирок пацієнтам літнього віку слід з обережністю підбирати дозу та регулярно контролювати функцію нирок.

Стать

Після перорального застосування амоксициліну здоровим чоловікам і жінкам стать не впливала на фармакокінетичні властивості амоксициліну.

Порушення з боку нирок

Загальний сироватковий кліренс амоксициліну пропорційно зменшується зі зниженням функції нирок (див розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення з боку печінки

Пацієнтам з порушеннями функції печінки слід з обережністю підібрати дозу та регулярно контролювати функцію печінки.

Аналоги Амоксицилін