фармакодинаміка. Механізм дії. Кліндаміцин належить до антибіотиків групи лінкозамідів. Механізм дії кліндаміцину базується на пригніченні біосинтезу білка шляхом зв’язування з субодиницею 50S та впливом як на збірку рибосом, так і на процес трансляції. Хоча кліндаміцину фосфат неактивний in vitro, швидкий гідроліз in vivo перетворює його на антибактеріально активний кліндаміцин. У звичайних дозах кліндаміцин демонструє бактеріостатичну активність.
Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв’язок. Ефективність буде значною мірою залежати від часу, впродовж якого рівень речовини перевищує МІК для причинного патогену.
Механізм розвитку резистентності. Резистентність до кліндаміцину найчастіше виникає через мутації на сайті зв’язування антибіотиків рРНК або метилювання специфічних нуклеотидів у 23S-рРНК субодиниці 50S. Ці зміни можуть зумовлювати перехресну резистентність in vitro до макролідів і стрептограмінів типу B (фенотип MLSB). Резистентність іноді зумовлена змінами в рибосомальних білках. Резистентність у стафілококів і стрептококів головним чином буде результатом підвищеної інтеграції метильних груп у 23S-рРНК (так звана конститутивна MLSB-резистентність), що значною мірою знижує зв’язувальну афінність кліндаміцину до рибосоми. Більшість метицилінрезистентних штамів S. aureus (метицилінрезистентний золотистий стафілокок, methicillin-resistant S. aureus — MRSA) мають конститутивний MLSB-фенотип і, отже, є кліндаміцинрезистентними. Тому пацієнтів з інфекціями, спричиненими резистентними до макролідів стафілококами, не слід лікувати кліндаміцином навіть при продемонстрованій in vitro чутливості внаслідок ризику селекції під час лікування мутантних штамів із конститутивною MLSB-резистентністю.
Штами з конститутивною MLSB-резистентністю демонструють повну перехресну резистентність між кліндаміцином і лінкоміцином, макролідами (наприклад азитроміцином, кларитроміцином, еритроміцином, рокситроміцином, спіраміцином), а також стрептограміном B. Резистентність до кліндаміцину може бути індукована макролідами в макролідорезистентних бактеріальних ізолятах. Індуковану резистентність можна підтвердити за допомогою методу дисків (диско-дифузійного D-тесту) або методом розведення в бульйоні.
Рідше відмічають механізми резистентності, які включають модифікацію антибіотика та активний ефлюкс. Існує повна перехресна резистентність між кліндаміцином і лінкоміцином. Як і для багатьох антибіотиків, частота виникнення резистентності залежить від виду бактерій та географічної зони. Частота резистентності до кліндаміцину вища серед метицилінрезистентних стафілококових ізолятів та пеніцилінрезистентних пневмококових ізолятів, ніж серед організмів, чутливих до цих речовин.
Граничні значення. Розповсюдженість набутої резистентності може варіювати для окремих видів залежно від географічного положення та часу, і тому потрібна місцева інформація щодо резистентності, зокрема при лікуванні тяжких інфекцій. Якщо ефективність кліндаміцину принаймні до деяких видів інфекцій є сумнівною за рахунок місцевого характеру резистентності, слід звернутися за порадою експерта. Особливо у разі тяжких інфекцій або неефективності терапії слід встановити мікробіологічний діагноз із визначенням патогену та його чутливості до кліндаміцину.
Резистентність, як правило, визначається критеріями інтерпретації чутливості (граничними значеннями), встановленими Європейським комітетом з тестування чутливості до протимікробних засобів (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — EUCAST) для системних антибіотиків. Тестування кліндаміцину проводили із застосуванням звичайного методу послідовних розведень. Граничні значення за EUCAST представлені в табл. 1.
Таблиця 1. Клінічні граничні значення за EUCAST, версія 8.0

Граничні значення МІК (мг/мл)	Діаметр зони граничних значень (мм)^а
Мікроорганізм	Чутливий	Резистентний	Чутливий	Резистентний
Види Staphylococcus^1,3	≤0,25 мг/л	>0,5 мг/л	≥22^А	<19^А
Види Streptococcus (групи A, B, C, G)^{1, 2}	≤0,5 мг/л	>0,5 мг/л	≥17^Б	<17^Б
Streptococcus pneumoniae¹	≤0,5 мг/л	>0,5 мг/л	≥19^Б	<19^Б
Стрептококи групи viridians¹	≤0,5 мг/л	>0,5 мг/л	≥19^Б	<19^Б
Грамнегативні анаероби	≤4 мг/л	>4 мг/л	Не застосовується	Не застосовується
Грампозитивні анаероби	≤4 мг/л	>4 мг/л	Не застосовується	Не застосовується

¹Індукована резистентність до кліндаміцину може бути виявлена шляхом визначення антагоністичної дії між кліндаміцином і макролідами. Якщо резистентність не виявлена, то повідомляється, що проведено перевірку відповідно до клінічних граничних значень. Якщо таку виявлено, то повідомляється про «резистентність» і розглядається можливість додавання такого коментаря до звіту: «Кліндаміцин може використовуватися для короткочасної терапії менш серйозних інфекцій шкіри та м’яких тканин, оскільки розвиток конститутивної резистентності під час такої терапії малоймовірний».
²Клінічне значення індукованої резистентності до кліндаміцину в комбінованій терапії важких інфекцій S. pyogenes невідоме.
³Індукована резистентність до кліндаміцину може бути виявлена шляхом визначення антагоністичної дії між кліндаміцином і макролідами. Якщо резистентність не виявлена, то повідомляється про проведену перевірку відповідно до клінічних граничних значень. Якщо таку виявлено, то повідомляється про «резистентність».
^АДля виявлення індукованої резистентності до кліндаміцину розміщують диски з еритроміцином та кліндаміцином на відстані 12–20 мм (від краю до краю) та визначають антагонізм (феномен D).
^БДля виявлення індукованої резистентності до кліндаміцину розміщують диски з еритроміцином та кліндаміцином на відстані 12–16 мм (від краю до краю) та визначають антагонізм (феномен D).
^аВміст диску — 2 мкг кліндаміцину.
Діапазони контролю якості за EUCAST для визначення МІК та дискової зони представлені в табл. 2.
Таблиця 2

Контроль якості штаму	Діапазон МІК (мкг/мл)	Дифузійний діапазон (діаметр зони, мм)
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0,06–0,25	23–29
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619	0,03–0,125	22–28

ATCC є зареєстрованою торговою маркою Американської колекції типових культур (American Type Culture Collection).
Розповсюдженість набутої резистентності на основі даних за останні 5 років, отриманих у рамках національних проєктів з нагляду за резистентністю і досліджень (станом на лютий 2018 р).
Зазвичай чутливі види
Аеробні грампозитивні мікроорганізми: без п/ж
- Actinomyces israelii^°;
- Gardnerella vaginalis^°;
- Staphylococcus aureus (метицилінчутливий);
- Streptococcus pneumoniae;
- Streptococcus pyogenes;
- стрептококи групи viridians^{○,^};
Анаеробні мікроорганізми: без п/ж
– види Bacteroides^° (за винятком B. fragilis);
– Clostridium perfringens^°;
– види Fusobacterium^°;
– види Peptoniphilus^°;
– види Peptostreptococcus^°;
– види Prevotella^○;
– види Propionibacterium^°;
– види Veillonella^°.
Інші мікроорганізми:
– Chlamydia trachomatis^°;
– Chlamydophila pneumoniae^°;
– Mycoplasma hominis^°.
Види, для яких набута резистентність може бути проблемою
Аеробні грампозитивні мікроорганізми:
– Staphylococcus aureus;
– Staphylococcus aureus (метицилінрезистентний)⁺;
– Staphylococcus epidermidis⁺;
– Staphylococcus haemolyticus;
– Staphylococcus hominis;
– Staphylococcus agalactiae.
Аеробні грамнегативні мікроорганізми:
– Moraxella catarrhalis^$.
Анаеробні мікроорганізми:
– Bacteroides fragilis^°.
Резистентні мікроорганізми
Аеробні грампозитивні мікроорганізми:
– види Enterococcus;
– Listeria monocytogenes.
Аеробні грамнегативні мікроорганізми:
– Escherichia coli;
– Haemophilus influenzae;
– види Klebsiella;
– Pseudomonas aeruginosa.
Анаеробні мікроорганізми:
– Clostridium difficile.
Інші мікроорганізми:
– Mycoplasma pneumoniae;
– Ureaplasma urealyticum.
^°На момент публікації оновлених даних не було. Основна література, стандартна література і рекомендації з лікування припускають наявність чутливості.
^$Природна чутливість більшості штамів знаходиться у проміжному діапазоні.
⁺Щонайменше в одному регіоні частота резистентності перевищує 50 %.
^{^}Загальний термін для позначення гетерогенної групи видів стрептококів. Частота резистентності може варіювати залежно від відповідних видів стрептококів.
Фармакокінетика. Резорбція, розподіл та зв’язування з білками. Відмінність між похідними кліндаміцину, що застосовувалися, полягає лише в часі всмоктування та розщеплення ефірів. Після цього кліндаміцин наявний в організмі у вигляді вільної основи (активна форма). Його ефіри слід вважати попередниками лікарського засобу.
Після перорального застосування кліндаміцину гідрохлориду і кліндаміцину 2-пальмітату гідрохлорид швидко та майже повністю всмоктуються зі ШКТ. Одночасний прийом їжі дещо уповільнює всмоктування. При застосуванні натще C_max у сироватці крові досягаються приблизно через 45–60 хв, а у разі прийому після їди — приблизно через 2 год. Після перорального застосування однократної дози 150 мг або 300 мг концентрації становлять 1,9–3,9 мкг/мл та 2,8–3,4 мкг/мл відповідно (застосування натще).
Зв’язування кліндаміцину з білками плазми крові залежить від його концентрації та становить 60–94% у межах терапевтичного діапазону.
Кліндаміцин легко проникає в тканини, проходить крізь плацентарний бар’єр і надходить у грудне молоко. Дифузія в субарахноїдальний простір є недостатньою навіть при запаленні мозкових оболонок. У кістковій тканині досягаються високі концентрації.
Біотрансформація та виведення. Розпад кліндаміцину головним чином відбувається в печінці. Деякі метаболіти є мікробіологічно активними. Лікарські засоби, що діють як індуктори печінкових ферментів, скорочують середній час утримання кліндаміцину в організмі.
Дослідження in vitro на мікросомах печінки та кишечнику людини продемонстрували, що окиснення кліндаміцину відбувається головним чином за допомогою CYP 3A4 з незначною участю CYP 3A5 з утворенням кліндаміцину сульфоксиду та другорядного метаболіту N-десметил-кліндаміцину.
Виведення кліндаміцину відбувається приблизно на ⅔ із калом і на ¹/₃ із сечею.
Т_½ кліндаміцину з сироватки крові становить приблизно 3 год у дорослих і близько 2 год у дітей. У разі порушення функції нирок і печінкової недостатності середнього або тяжкого ступеня Т_½ подовжується.
Кліндаміцин не виводиться шляхом діалізу.
Біодоступність. Абсолютна біодоступність кліндаміцину була визначена в рамках клінічного дослідження (1994). Кожний із 16 здорових добровольців чоловічої статі отримував 600 мг кліндаміцину в/в (у формі кліндаміцину фосфату) і перорально (2 капсули, кожна з яких містить 300 мг кліндаміцину гідрохлориду).
Умова застосування — на порожній шлунок.
Середні арифметичні значення (mA), стандартне(-і) відхилення (s) і середні геометричні значення (mG) після перорального та в/в застосування.
Таблиця 3.

Показники	Перорально			В/в
Показники	s	mG	mA	s	mG	mA
C_max у плазмі крові (мкг/мл)	5,3	1,0	5,2	11,1	3,9	10,6
AUC (мкг/мл∙год)	16,9	6,1	15,9	31,8	6,7	31,1
C_max у плазмі крові (год)	0,76	0,36	0,70	0,46	0,10	0,45

Діагнози, при яких застосовують Ультрекс