фармакодинаміка.
Механізм дії
Осимертиніб належить до інгібіторів тирозинкінази (ТКI). Лікарський засіб є необоротним інгібітором рецепторів епідермального фактора росту (EGFRs), що містять сенсибілізуючі мутації (EGFRm) та мутацію ТКI-резистентності T790M.
Фармакодинамічні ефекти
Дослідження in vitro показали, що осимертиніб проявляє високопотужну інгібіторну активність проти EGFR у діапазоні усіх клінічно значущих клітинних ліній недрібноклітинного раку легень (НДКРЛ) з сенсибілізуючими мутаціями EGFR та мутацією T790M (явні IC50s від 6 нМ до 54 нМ проти фосфо-EGFR). Це призводить до пригнічення росту клітин, при цьому активність проти EGFR у клітинних лініях дикого типу є значно нижчою (явні IC50s від 480 нМ до 1,8 мкМ проти фосфо-EGFR). Пероральне введення осимертинібу in vivo зумовлює зменшення пухлини як у ксенотрансплантатах НДКРЛ з EGFRm та T790M, так і на трансгенній мишачій моделі пухлини легень.
Електрофізіологія серця
Ймовірність подовження інтервалу QTc під впливом лікарського засобу Тагріссо оцінювали у 210 пацієнтів, які приймали осимертиніб у дозі 80 мг на добу у дослідженні AURA2. Щоб оцінити вплив осимертинібу на інтервали QTc, записували серійні ЕКГ після однократного прийому та у рівноважному стані. За результатами фармакокінетичного/фармакодинамічного аналізу прогнозується пов’язане з лікарським засобом подовження інтервалу QTc на 14 мс на фоні прийому 80 мг з верхньою межею 16 мс (90% ДІ).
Клінічна ефективність та безпека
Ад’ювантна терапія НДКРЛ з позитивною мутацією EGFR з або без попередньої ад’ювантної хіміотерапії, дослідження ADAURA
Ефективність та безпека лікарського засобу Тагріссо для ад’ювантного лікування пацієнтів із НДКРЛ та позитивною мутацією EGFR (Ex19del або L858R), які перенесли повну резекцію пухлини, з або без попередньої ад’ювантної хіміотерапії, були продемонстровані в рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (ADAURA).
Придатні до участі пацієнти з резектабельними пухлинами на стадії IB–IIIA (за даними Американської спільної комісії з питань раку [AJCC], 7-е видання) повинні були мати мутації EGFR (Ex19del або L858R), виявлені за допомогою аналізу на мутації cobas EGFR, проведеного заздалегідь у центральній лабораторії з використанням біопсії або хірургічного зразка.
Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1 для прийому або лікарського засобу Тагріссо (n = 339, по 80 мг перорально один раз на добу), або плацебо (n = 343) після відновлення стану після операції та проходження стандартної ад’ювантної хіміотерапії. Пацієнтів, які не отримували ад’ювантну хіміотерапію, рандомізували протягом 10 тижнів, а пацієнтів, які отримували ад’ювантну хіміотерапію, — протягом 26 тижнів після операції. Під час рандомізації пацієнтів стратифікували за типом мутації EGFR (Ex19del або L858R), етнічною приналежністю (монголоїдна раса або не монголоїдна раса) та стадіюванням за результатами черезшкірної трансторакальної пункційної біопсії (pTNM) (IB або II або IIIA) згідно з класифікацією AJCC, 7-е видання. Лікування проводилось до виникнення рецидиву захворювання, розвитку неприйнятної токсичності або протягом 3 років.
Основним показником ефективності була виживаність без ознак захворювання (ВБОЗ) за оцінкою дослідника у популяції з II–IIIA стадією пухлини. ВБОЗ за оцінкою дослідника у популяції з IB–IIIA стадією пухлини (загальна популяція) була додатковим показником ефективності. Інші додаткові показники ефективності включали частоту ВБОЗ, загальну виживаність (ЗВ), частоту ЗВ та час до погіршення якості життя, зумовленої станом здоров’я (HRQoL) SF-36.
Демографічні характеристики та характеристики захворювання на вихідному рівні загальної популяції були такі: середній вік 63 роки (діапазон 30–86 років), ≥75 років (11%), жіноча стать (70%), монголоїдна раса (64%), ніколи не палили (72%), функціональний статус за критеріями Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 0 (64%) або 1 (36%), стадія IB (31%), стадія II (34%) та IIIA (35%). Що стосується статусу мутації EGFR, 55% становили делеції в екзоні 19 і 45% — заміні мутації L858R в екзоні 21; 9 пацієнтів (1%) також мали паралельно мутацію de novo T790M. Більшість (60%) пацієнтів отримували ад’ювантну хіміотерапію до рандомізації (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA). На момент аналізу ВБОЗ 205 (61%) пацієнтів все ще отримували активне лікування; із 73 (11%) пацієнтів, які мали можливість пройти 3-річний період лікування, 40 (12%) були у групі прийому осимертинібу та 33 (10%) — у групі плацебо.
37 пацієнтів мали рецидив захворювання під час лікування лікарським засобом Тагріссо. Найчастіше повідомлялося про такі місця виникнення рецидиву: легені (19 пацієнтів); лімфатичні вузли (10 пацієнтів) та ЦНС (5 пацієнтів). 157 пацієнтів мали рецидив захворювання під час лікування плацебо. Найчастіше повідомлялося про такі місця виникнення рецидиву: легені (61 пацієнт); лімфатичні вузли (48 пацієнтів) та ЦНС (34 пацієнти).
Дослідження ADAURA продемонструвало статистично значуще зниження ризику розвитку рецидиву захворювання або смерті у пацієнтів, які отримували Тагріссо, у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо, у популяції з II–IIIA стадією пухлини. Подібні результати спостерігались у популяції з IB–IIIA стадією пухлини.
Результати ефективності за оцінкою дослідника, отримані в дослідженні ADAURA, представлено в таблиці 1.
Таблиця 1
Результати ефективності у дослідженні ADAURA за оцінкою дослідника

Параметр ефективності	Група пацієнтів зі стадією II–IIIA		Група пацієнтів зі стадією IB–IIIA
Параметр ефективності	Тагріссо (N = 233)	Плацебо (N = 237)	Тагріссо (N = 339)	Плацебо (N = 343)
Виживаність без ознак захворювання
Число подій (%)	26 (11)	130 (55)	37 (11)	159 (46)
Рецидив захворювання (%)	26 (11)	129 (54)	37 (11)	157 (46)
Смерть (%)	0	1 (0,4)	0	2 (0,6)
Медіана ВБОЗ, місяці (95% ДІ)	НР (38,8; НР)	19,6 (16,6; 24,5)	НР (НР; НР)	27,5 (22,0; 35,0)
ВР (99,06% ДІ); P-значення	0,17 (0,11; 0,26); <0,0001^a		0,20 (0,14; 0,30); <0,0001^b
ВБОЗ через 12 місяців (%) (95% ДІ)	97 (94; 99)	61 (54; 67)	97 (95; 99)	69 (63; 73)
ВБОЗ через 24 місяці (%) (95% ДІ)	90 (84; 93)	44 (37; 51)	89 (85; 92)	52 (46; 58)
ВБОЗ через 36 місяців (%) (95% ДІ)^{c, d}	78 (65; 87)	28 (19; 38)	79 (69; 86)	40 (32; 48)

ВР — відношення ризиків; ДІ — довірчий інтервал, НР — не піддається розрахунку.
Результати ВБОЗ отримано на основі оцінки дослідника.
Значення ВР <1 свідчить на користь лікарського засобу Тагріссо.
Медіана подальшого спостереження за показником ВБОЗ становила 22,1 місяця для пацієнтів, які отримували Тагріссо, і 14,9 місяця для пацієнтів, які отримували плацебо (популяція з II–IIIA стадією пухлини), та 16,6 місяця для пацієнтів, які отримували плацебо (популяція з IB–IIIA стадією пухлини).
Результати ВБОЗ – це дані первинного аналізу (17 січня 2020 року).
^aСкориговане для проміжного аналізу (33% зрілість даних) p-значення <0,0094 було необхідне для досягнення статистичної значущості.
^bСкориговане для проміжного аналізу (29% зрілість даних) p-значення <0,0088 було необхідне для досягнення статистичної значущості.
^cКількість пацієнтів у групі ризику через 36 місяців становила 18 осіб у групі Тагріссо та 9 осіб у групі плацебо (популяція з II–IIIA стадією пухлини).
^dКількість пацієнтів у групі ризику через 36 місяців становила 27 осіб у групі Тагріссо та 20 осіб у групі плацебо (популяція з IB–IIIA стадією пухлини).
Фінальний аналіз ЗВ (дата закриття бази даних: 27 січня 2023 р.) продемонстрував статистично значуще поліпшення показника ЗВ у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Тагріссо, порівняно з плацебо, як у популяції пацієнтів із захворюванням ІІ–ІІІА стадії (100 випадків ЗВ [21% зрілості]; ВР = 0,49; 95,03% ДІ: 0,33; 0,73; р-значення = 0,0004), так і в загальній популяції (IB–IIIA; 124 випадки ЗВ [18% зрілості]; ВР = 0,49; 95,03% ДІ: 0,34; 0,70; р-значення < –0,0001). В обох популяціях медіана ЗВ не була досягнута в жодній з груп лікування, а значення 95 % ДІ не були обчислені. Медіана часу подальшого спостереження для досягнення ЗВ у всіх пацієнтів становила 59,9 місяця (популяція захворювання II–IIIА стадії) і 60,4 місяця (популяція захворювання IB–IIIА стадії) у групі Тагріссо і 56,2 місяця (популяція захворювання II–IIIА стадії) і 59,4 місяця (популяція захворювання IB–IIIА стадії) у групі плацебо.
Перевага Тагріссо щодо ВБОЗ у порівнянні з плацебо була послідовною в усіх попередньо визначених аналізованих підгрупах пацієнтів, включно з підгрупами за етнічною приналежністю, віком, статтю та за типом мутації EGFR (Ex19Del або L858R).
Пошуковий аналіз ВБОЗ щодо уражень ЦНС (час до рецидиву уражень ЦНС або смерті) для пацієнтів, які отримували лікарський засіб Тагріссо, у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо, виявив значення ВР = 0,18 (95% ДІ: 0,10; 0,33; p <0,0001) для загальної популяції (стадія IB–IIIA).
Результати за повідомленням пацієнта
Якість життя, зумовлену станом здоров’я (HRQL), у дослідженні ADAURA оцінювали за допомогою Короткого опитувальника для оцінки якості життя на 36 запитань, версія 2 (SF-36v2). Опитувальник SF-36v2 заповнювали через 12 тижнів, 24 тижні, а потім кожні 24 тижні з моменту рандомізації та до завершення лікування або відміни лікарського засобу. Загалом HRQL зберігалася в обох групах до 30 місяців, при цьому щонайменше 70% пацієнтів у популяції з II–IIIA стадією пухлини не зазнавали клінічно значущого погіршення показників фізичного здоров’я згідно з опитувальником SF-36 або смерті (70% у групі Тагріссо у порівнянні з 76% у групі плацебо), або психічного здоров’я згідно з SF-36 або смерті (70% у групі Тагріссо у порівнянні з 71% у групі плацебо).
Місцевопоширений, нерезектабельний НДКРЛ із позитивним статусом мутації EGFR (дослідження LAURA)
Ефективність і безпеку лікарського засобу Тагріссо для лікування пацієнтів із місцевопоширеним нерезектабельним НДКРЛ із наявною мутацією EGFR, у яких захворювання не прогресувало під час або після радикальної хімієпроменевої терапії на основі платини, оцінювали в рандомізованому, подвійномо сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні (LAURA). Пацієнти мали отримувати супутню хімієпроменеву терапію (concurrent chemoradiation therapy (CCRT)) або послідовну хімієпроменеву терапію (sequential chemoradiation therapy (SCRT)), де принаймні 2 цикли або 5 щотижневих доз хімієтерапії на основі платини та загальна доза опромінення 60 Гр ± 10% (54–66 Гр) мали бути отримані за ≤6 тижнів до рандомізації. У зразках пухлинної тканини пацієнта мала бути мутація EGFR (делеції в екзоні 19 або заміні мутації [L858R] в екзоні 21), виявлена за допомогою аналізу в центральній або місцевій лабораторії із застосуванням сертифікованого/схваленого тесту.
Пацієнти були рандомізовані (2:1) для прийому або Тагріссо в дозі 80 мг перорально один раз на добу (n = 143), або плацебо (n = 73). Рандомізація була стратифікована за стратегією попередньої хімієпроменевої терапії (CCRT або SCRT), стадією пухлини до хімієпроменевої терапії (IIIA або IIIB/IIIC) та приналежністю до китайської когорти. Пацієнти продовжували отримувати досліджуваний лікарський засіб до появи ознак непереносимості терапії або до підтвердження прогресування хвороби. У разі прогресування дозволялося переведення пацієнта з групи плацебо до групи Тагріссо.
Первинною кінцевою точкою ефективності була виживаність без прогресування (ВБП) на основі незалежної центральної оцінки в сліпому режимі (НЦОСР). Додаткові кінцеві точки ефективності включали ЗВ та ВБП у ЦНС за оцінкою нейрорадіолога НЦОСР.
Вихідні демографічні дані та характеристики хвороби в загальній досліджуваній популяції були такими: медіанний вік 63 роки (діапазон 36–84 роки), вік ≥75 років (13%), жіноча стать (61 %), монголоїдна раса (82%), європеоїдна раса (14%), ніколи не палили (70%). Вихідний показник функціонального статусу за шкалою ВООЗ становив 0 (51%) або 1 (49%); 35% пацієнтів мали НДКРЛ стадії IIIA, 49% — стадії IIIB та 16% — стадії IIIC. Що стосується статусу мутації EGFR, то 54% складали делеції в екзоні 19 та 45% — мутації в екзоні 21 (L858R). До рандомізації 89% пацієнтів отримували CCRT, 11% пацієнтів отримували SCRT. Усі пацієнти отримували хімієтерапію на основі лікарських засобів платини (55% — хімієтерапія на основі карбоплатину, 44% — хімієтерапія на основі цисплатину). Медіана загальної дози опромінення становила 60 Гр для пацієнтів в обох групах.
Лікування лікарським засобом Тагріссо після хімієпроменевої терапії на основі платини забезпечило статистично значуще подовження ВБП порівняно з плацебо (зрілість даних 56%; ВР = 0,16; 95% ДІ: 0,10; 0,24; P <0,001, медіана — 39,1 місяця та 5,6 місяця відповідно).
Згідно з протоколом, усі пацієнти на початку дослідження пройшли магнітно-резонансну томографію (МРТ) головного мозку та всі пацієнти, окрім одного, пройшли планове МРТ головного мозку під час лікування. За даними нейрорадіологічного аналізу, в групі Тагріссо в меншої частки пацієнтів виникли нові ураження ЦНС порівняно з групою плацебо (17/143 [12%] проти 26/73 [36%] відповідно).
На момент проміжного аналізу ЗВ (дата закриття бази даних (ДЗБД) 5 січня 2024 р.) статистична значущість не була досягнута. П’ятдесят із 62 пацієнтів (80,6%) у групі плацебо після прогресування хвороби, підтвердженого НЦОСР, лікувалися лікарським засобом Тагріссо.
Таблиця 2
Результати ефективності в дослідженні LAURA

Параметр ефективності	Тагріссо (N = 143)	Плацебо (N = 73)
Виживаність без прогресії^a
Кількість подій (%)	57 (40)	63 (86)
Медіана ВБП, місяці (95% ДІ)	39,1 (31,5; НР)	5,6 (3,7; 7,4)
ВР (95% ДІ); P-значення	0,16 (0,10; 0,24); P <0,001
Загальна виживаність
Кількість смертей (%)	28 (20)	15 (21)
Медіана ЗВ, місяці (95% ДІ)	54,0 (46,5; НР)	НР (42,1; НР)
ВР (95 % ДІ); P-значення	0,81 (0,42; 1,56); P = 0,530^a

ВР — відношення ризиків, ДІ — довірчий інтервал, НР — не піддається розрахунку
ВБП за оцінкою НЦОСР.
Медіана подальшого спостереження для оцінки ВБП у всіх пацієнтів становила 22,0 місяця в групі Тагріссо та 5,6 місяця в групі плацебо.
^a Скориговане для проміжного аналізу (зрілість даних 20%) p-значення <0,000036 було необхідне для досягнення статистичної значущості.
Раніше не лікований місцевопоширений або метастатичний НДКРЛ з позитивним статусом мутації EGFR
FLAURA – монотерапія
Ефективність та безпека Тагріссо для лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним НДКРЛ, з позитивним статусом мутації EGFR, що не піддаються радикальній хірургії або променевій терапії, або пацієнтів з метастатичним НДКРЛ, які не отримували попереднього системного лікування прогресуючої хвороби, продемонстровані у рандомізованому подвійно сліпому активно контрольованому дослідженні (FLAURA). Зразки тканини пухлини хворого повинні були мати одну з двох найпоширеніших мутацій EGFR, як відомо, пов’язаних з чутливістю EGFR TKI (Ex19del або L858R), що визначено за тестуванням у місцевій або центральній лабораторії.
Пацієнтів рандомізували 1:1 для прийому Тагріссо (n = 279, 80 мг перорально один раз на добу) або компаратора EGFR TKI (інгібітор тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту) (n = 277, гефітинібу 250 мг перорально один раз на добу або ерлотинібу 150 мг один раз на добу).
Рандомізація була розподілена за типом мутації EGFR (Ex19del або L858R) та етнічною ознакою (монголоїдна раса або не монголоїдна). Пацієнти отримували досліджувану терапію до непереносимості лікування або до визначення дослідником того, що пацієнт більше не одержує клінічної користі. Для пацієнтів, які отримували EGFR TKI-компаратор, після прогресування було дозволено перехід до відкритого застосування Тагріссо, якщо зразки пухлини були з позитивним статусом мутації T790M.
Первинною кінцевою точкою ефективності була ВБП, яку оцінював дослідник.
Базові демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції: середній вік 64 роки (діапазон 26–93 роки), ≥75 років (14%), жіноча стать (63%), європеоїдна раса (36%), монголоїдна раса (62%), ніколи не палили (64%), функціональний статус за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 0 або 1 (100%), метастатична хвороба кісток (36%), екстраторакальні вісцеральні метастази (35%), метастази у ЦНС (21%, виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньою операцією та/або попередньою променевою терапією метастазів у ЦНС).
Тагріссо продемонстрував клінічно і статистично значуще поліпшення виживаності без прогресування захворювання у порівнянні з EGFR TKI-компаратором (медіана 18,9 місяця і 10,2 місяця відповідно, ВР = 0,46; 95% ДІ: 0,37; 0,57; P <0,0001). Результати ефективності у дослідженні FLAURA за оцінкою дослідника, наведено в таблиці 3. Заключний аналіз ЗВ (58% зрілість даних) продемонстрував статистично значуще покращення цього показника ВР = 0,799 (95,05% ДІ: 0,641; 0,997) і клінічно значуще збільшення середньої тривалості виживаності пацієнтів, рандомізованих у групу застосування лікарського засобу Тагріссо, у порівнянні з EGFR TKІ-компаратором (таблиця 3). Більша частина пацієнтів, які застосовували Тагріссо, була жива через 12, 18, 24 і 36 місяців (89%, 81%, 74% і 54% відповідно) у порівнянні з пацієнтами, які отримували EGFR TKI-компаратор (83%, 71%, 59% і 44 % відповідно). Аналіз кінцевих точок після прогресії показав, що перевага ВБП була збережена за допомогою наступних ліній терапії.
Таблиця 3
Результати ефективності у дослідженні FLAURA за оцінкою дослідника

Параметр ефективності	Тагріссо (N = 279)	Компаратор EGFR TKI (гефітиніб або ерлотиніб) (N = 277)
ВБП (виживаність без прогресування)
Кількість подій (62% зрілість даних)	136 (49)	206 (74)
Медіана ВБП, місяці (95% ДІ)	18,9 (15,2; 21,4)	10,2 (9,6; 11,1)
ВР (95% ДІ), P-значення	0,46 (0,37; 0,57); P <0,0001
Загальна виживаність
Кількість випадків смерті (58% зрілість даних)	155 (56)	166 (60)
Медіана ЗВ, місяці (95% ДІ)	38,6 (34,5; 41,8)	31,8 (26,6; 36,0)
ВР (95,05% ДІ), P-значення	0,799 (0,641; 0,997); P = 0,0462^a
Частота об’єктивної відповіді (ЧОВ)*¹
Кількість випадків відповіді (n). Частота відповіді (95% ДІ)	223 80% (75; 85)	210 76% (70; 81)
Відношення шансів (95% ДІ), P-значення	1,3 (0,9; 1,9); P = 0,2421
Тривалість відповіді (ТВ)*^b
Медіана ТВ, місяці (95% ДІ)	17,2 (13,8; 22,0)	8,5 (7,3; 9,8)
Друга ВБП після початку першої наступної терапії (ВБП²)
Кількість пацієнтів з другим прогресуванням (%)	73 (26)	106 (38)
Медіана ВБП², місяці (95% ДІ)	НР (23,7; НР)	20,0 (18,0; НР)
ВР (95% ДІ), P-значення	0,58 (0,44; 0,78); P = 0,0004
Час від рандомізації до першої наступної терапії або смерті (TFST)
Кількість пацієнтів, що мали першу наступну терапію або померли (%)	115 (41)	175 (63)
Медіана TFST, місяці (95% ДІ)	23,5 (22,0; НР)	13,8 (12,3; 15,7)
ВР (95% ДІ), P-значення	0,51 (0,40; 0,64); P <0,0001
Час від рандомізації до другої наступної терапії або смерті (TSST)
Кількість пацієнтів, що мали другу наступну терапію або померли (%)	75 (27)	110 (40)
Медіана TSST, місяці (95% ДІ)	НР (НР; НР)	25,9 (20,0; НР)
ВР (95% ДІ), P-значення	0,60 (0,45; 0,80); P = 0,0005

ВР — відношення ризиків; ДІ — довірчий інтервал, НР — не піддається розрахунку.
Показники ВБП, ЧОВ, ТВ і ВБП2 отримано на основі оцінки дослідника RECIST.
*На підставі непідтвердженої відповіді.
Середній термін наступного спостереження становив 15,0 місяця для пацієнтів, які отримували Тагріссо, і 9,7 місяця для пацієнтів, які отримували EGFR TKI-компаратор.
Медіана спостереження за виживаністю становила 35,8 місяця для пацієнтів, які отримували Тагріссо, і 27,0 місяця для пацієнтів, які отримували EGFR TKI-компаратор.
Результати оцінки показників ВБП, ЧОВ, ТВ, ВБП2, TFST і TSST були отримані після ДЗБД 12 червня 2017 року. Показники ЗВ були отримані після ДЗБД 25 червня 2019 року.
ВР <1 на користь Тагріссо, відношення шансів >1 на користь Тагріссо.
^a Скориговане для проміжного аналізу зі зрілістю даних 25%, для досягнення статистичної значимості було потрібно значення р <0,0495.
b Частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) за результатами BICR («засліплена» незалежна централізована оцінка) узгоджувалася з ЧОВ, що була повідомлена через оцінку дослідника; ЧОВ за результатами BICR становила 78% (95% ДІ: 73; 83) у групі Тагріссо та 70% (95% ДІ: 65; 76) при застосуванні компаратора EGFR TKI.
Перевага Тагріссо щодо ВБП порівняно з компаратором EGFR TKI була послідовною в усіх попередньо визначених аналізованих підгрупах пацієнтів, включаючи підгрупи за етнічною приналежністю, віком, статтю, статусом куріння, статусом метастазів ЦНС на початок дослідження та за типом мутації EGFR (делеція Exon 19 або L858R).
Дані про ефективність при метастазах у ЦНС, дослідження FLAURA
Пацієнти з метастазами у ЦНС, які не потребують стероїдів і мають стійкий неврологічний статус, щонайменше через два тижні після закінчення остаточної терапії і терапії стероїдами були прийнятними для рандомізації в дослідженні FLAURA. З 556 пацієнтів у 200 пацієнтів проведено початкове сканування мозку. Результати BICR цих сканів визначили підгрупу з 128 (23% від 556) пацієнтів з метастазами у ЦНС; ці дані наведено у таблиці 4. Ефективність при метастазах ЦНС за оцінкою RECIST (версія 1.1) у дослідженні FLAURA показала статистично значуще поліпшення ВБП у ЦНС (ВР = 0,48; 95% ДІ 0,26; 0,86; P = 0,014).
Таблиця 4
Ефективність для ЦНС за результатами BICR у пацієнтів з метастазами у ЦНС на початковому скануванні мозку в дослідженні FLAURA

Параметр ефективності	Тагріссо N = 61	Компаратор EGFR TKI (гефітиніб або ерлотиніб) N = 67
ВБП у ЦНС^a
Кількість подій (%)	18 (30)	30 (45)
Медіана ВБП у ЦНС, місяці (95% ДІ)	НР (16,5; НР)	13,9 (8,3; НР)
ВР (95% ДІ), P-значення	0,48 (0,26; 0,86); P = 0,014
Без прогресування у ЦНС і живі через 6 місяців (%) (95% ДІ)	87 (74; 94)	71 (57; 81)
Без прогресування у ЦНС і живі через 12 місяців (%) (95% ДІ)	77 (62; 86)	56 (42; 68)

ВР — відношення ризиків; ДI — довірчий інтервал, НР — не піддається розрахунку.
ВР <1 на користь Тагріссо, відношення шансів >1 на користь Тагріссо.
^a ВБП у ЦНС, що визначається за RECIST (версія 1.1) за результатами BICR для ЦНС (вимірювані та не вимірювані ураження ЦНС на початковому етапі за допомогою BICR) n = 61 для Тагріссо і n = 67 для компаратора EGFR TKI; відповіді не підтверджені.
У заздалегідь визначеній підгрупі ВБП за статусом метастазів у ЦНС (виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньою операцією, та/або попередньою променевою терапією метастазів у ЦНС) на момент включення в дослідження була оцінена у дослідженні FLAURA. Незалежно від стану ураження ЦНС на момент включення в дослідження, у пацієнтів групи прийому Тагріссо продемонстровано перевагу за ефективністю порівняно з пацієнтами групи компаратора EGFR TKI; було менше пацієнтів з новими ураженнями ЦНС у групі Тагріссо порівняно з групою компаратора EGFR TKI (Тагріссо, 11/279 [3,9%] порівняно з компаратором EGFR TKI, 34/277 [12,3%]). У підгрупі пацієнтів без уражень ЦНС на початковому етапі в групі Тагріссо було виявлено менше нових уражень ЦНС порівняно з групою компаратора EGFR TKI (7/226 [3,1%] проти 15/214 [7,0%] відповідно).
Результати за повідомленням пацієнта (РПП)
Симптоми, повідомлені пацієнтом, та HRQL, були зібрані в електронному режимі за допомогою EORTC QLQ-C30 та модуля раку легенів (EORTC QLQ-LC13). LC13 спочатку проводили один раз на тиждень протягом перших 6 тижнів, потім кожні 3 тижні до і після прогресування. С30 оцінювали кожні 6 тижнів до і після прогресування. У вихідному дослідженні не було виявлено відмінностей між симптомами, повідомленими пацієнтами, їх функціональним станом або HRQL у групах Тагріссо і компараторів EGFR TKI (гефітиніб або ерлотиніб). Комплаєнс протягом перших 9 місяців був переважно високим (≥70%) і подібним в обох групах.
Аналіз основних симптомів раку легенів
Дані, зібрані з початку дослідження до 9-го місяця, демонстрували аналогічні поліпшення у групах порівняння Тагріссо та EGFR TKI за п’ятьма заздалегідь визначеними основними симптомами, що були повідомлені пацієнтами (РПП) (кашель, задишка, біль у грудях, стомлюваність та втрата апетиту), з поліпшенням кашлю до встановлених клінічно значимих меж. До 9 місяця не було клінічно значущих розбіжностей у симптомах, про які повідомляли пацієнти, між групами Тагріссо та EGFR TKI (оцінювалося за різницею ≥10 балів).
Аналіз HRQL та поліпшення фізичного функціонування
Обидві групи повідомляли про подібні поліпшення в більшості доменів функціонування та глобального стану здоров’я/HRQL, що свідчить про поліпшення загального стану здоров’я пацієнтів. До 9 місяця не було клінічно значущих відмінностей між Тагріссо і EGFR TKI в функціональному стані пацієнтів, особливостях організму або HRQL.
FLAURA2 – комбінована терапія
Ефективність і безпеку застосування лікарського засобу Тагріссо в комбінації з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини для лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним НДКРЛ з позитивним статусом мутації гена EGFR, які раніше не отримували системної терапії, було продемонстровано в рандомізованому відкритому активно контрольованому дослідженні (FLAURA2). У зразках пухлинної тканини пацієнтів повинна була бути виявлена одна з двох поширених мутацій гена EGFR, що, як відомо, пов’язані з чутливістю пухлини до інгібіторів тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту (ІТК EGFR) (Ex19del або L858R), визначена за допомогою місцевого або централізованого аналізу.
Пацієнти були рандомізовані (у співвідношенні 1:1) для отримання однієї з наведених нижче схем лікування:
• Тагріссо (80 мг) перорально один раз на добу з пеметрекседом (500 мг/м2) та засобом на вибір дослідника — цисплатином (75 мг/м²) або карбоплатином (AUC5) внутрішньовенно в день 1 кожного 21-денного циклу протягом 4 циклів, після чого Тагріссо (80 мг) перорально 1 раз на добу та пеметрексед (500 мг/м²) внутрішньовенно кожні 3 тижні (n = 279);
• Тагріссо (80 мг) перорально один раз на добу (n = 278).
Рандомізація була стратифікована за расовою приналежністю (китайці/монголоїдна раса, не китайці/монголоїдна раса або не монголоїдна раса), функціональним статусом за шкалою ВООЗ (0 або 1) та методом аналізу тканини (централізований або місцевий). Пацієнти отримували досліджувану терапію до непереносимості лікування або до визначення дослідником того, що пацієнт більше не одержує клінічної користі.
Первинною кінцевою точкою ефективності була виживаність без прогресування (ВБП) за оцінкою дослідника згідно з критеріями RECIST 1.1, а основною вторинною кінцевою точкою ефективності – загальна виживаність (ЗВ).
Вихідні демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції були такими: медіанний вік 61 рік (діапазон 26–85 років), ≥75 років (8%), жіноча стать (61%), монголоїдна раса (64%), європеоїдна раса (28%), ніколи не палили (66%). Вихідний функціональний статус за шкалою ВООЗ 0 (37%) або 1 (63%); 98,7% пацієнтів мали переважно аденокарциному за гістологією. Серед пацієнтів, які мали метастази, 49% мали метастази в кістки, 53% — позагрудні метастази і 20% — метастази в печінку. 41% пацієнтів мали метастази в ЦНС (визначені дослідником на основі місця ураження ЦНС на вихідному рівні, медичних даних та/або попереднього хірургічного втручання, та/або попередньої променевої терапії метастазів у ЦНС). Що стосується типу мутації гена EGFR при рандомізації, то у 60,5% пухлин було виявлено делецію 19 екзона і в 38,2% — 21 екзона L858R; у 0,7% пацієнтів пухлини мали делецію як 19 екзона, так і 21 екзона L858R.
При застосуванні лікарського засобу Тагріссо в комбінації з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини спостерігалося статистично значуще покращення ВБП у порівнянні з таким при монотерапії Тагріссо. Покращення ВБП було узгодженим у всіх проаналізованих підгрупах. На момент другого проміжного аналізу ЗВ (ДЗБД 8 січня 2024 р.) статистичної значущості не було досягнуто.
Результати ефективності дослідження FLAURA2 за оцінкою дослідника наведено в таблиці 5.
Таблиця 5
Результати ефективності дослідження FLAURA2 за оцінкою дослідника

Параметр ефективності	Тагріссо з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини (N = 279)	Тагріссо (N = 278)
Виживаність без прогресування
Кількість подій (%)	120 (43)	166 (60)
Медіана ВБП, місяці (95% ДІ)^a	25,5 (24,7; НР)	16,7 (14,1; 21,3)
ВР (95% ДІ); P-значення	0,62 (0,49; 0,79); P <0,0001
Загальна виживаність
Кількість смертей (%)	100 (36)	126 (45)
Медіана ВБП, місяці (95% ДІ)	НР (38,0; НР)	36,7 (33,2; НР)
ВР (95% ДІ); P-значення	0,75 (0,57; 0,97); P = 0,0280^b

ВР — відношення ризиків; ДІ — довірчий інтервал, НР — не піддається розрахунку
ВБП визначається за оцінкою дослідника згідно з RECIST.
Медіана подальшого спостереження за ВБП у всіх пацієнтів становила 19,5 місяця у групі застосування Тагріссо з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини та 16,5 місяця у групі монотерапії Тагріссо.
Результати ВБП наведено станом на ДЗБД 3 квітня 2023 р. (зрілість даних — 51%). Результати ЗВ наведено станом на ДЗБД 8 січня 2024 р. (зрілість даних — 41%).
^a Результати ВБП, отримані за результатами BICR, узгоджуються з даними, отриманими за оцінкою дослідника.
^b На основі другого проміжного аналізу (зрілість даних — 41%) для досягнення статистичної значущості було необхідне р-значення <0,000001.
Дані щодо ефективності лікування метастазів у ЦНС у дослідженні FLAURA2
Пацієнти з безсимптомними метастазами в ЦНС, які не потребують застосування стероїдів і мають стабільний неврологічний статус щонайменше через два тижні після закінчення остаточної терапії та терапії стероїдами, були прийнятними для рандомізації в дослідженні FLAURA2. Усім пацієнтам було проведено початкове сканування головного мозку. Результати BICR цих сканів з використанням модифікованої шкали RECIST дали змогу виділити підгрупу з 222/557 (40 %) пацієнтів з вимірюваними та/або невимірюваними ураженнями ЦНС (повна вибірка пацієнтів з ураженням ЦНС, які підлягали аналізу (cFAS — central nervous system full analysis set)) і ще одну підгрупу з 78/557 (14%) пацієнтів з вимірюваними ураженнями ЦНС (вибірка пацієнтів з ураженнями ЦНС, у яких оцінювали відповідь на лікування (cEFR — central nervous system evaluable for response)). За даними пошукового аналізу частота відповіді з боку ЦНС становила >65% в обох групах лікування; частота повної відповіді була вищою у групі застосування Тагріссо з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини (59,3% пацієнтів) порівняно з частотою в групі монотерапії Тагріссо (43,3% пацієнтів). Медіана ТВ не була досягнута у групі застосування Тагріссо з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини та становила 26,2 місяця у групі монотерапії Тагріссо. У підгрупі cEFR 47,5% пацієнтів у групі застосування Тагріссо з пеметрекседом і хіміотерапією на основі платини досягли повної відповіді з боку ЦНС порівняно з 15,8% пацієнтів у групі монотерапії Тагріссо.
Пацієнти — учасники дослідження AURA3 – з НДКРЛ та наявністю мутації T790M, які раніше вже отримували лікування
Ефективність та безпека лікарського засобу Тагріссо для лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним НДКРЛ з наявністю мутації T790M, в яких захворювання прогресувало на фоні терапії EGFR TKI або після її завершення, були доведені в рандомізованому відкритому дослідженні 3 фази з активним контролем (AURA3). Усі пацієнти повинні були мати НДКРЛ з мутацією EGFR T790M, виявленою за допомогою аналізу cobas EGFR, що виконувався у центральній лабораторії перед рандомізацією. Стан мутації T790M також оцінювали за допомогою ДНК циркулюючої пухлини (ДНКцп), виділеної зі зразка плазми, забраного в ході відбору. Первинним показником ефективності була ВБП за оцінкою дослідника. Додатковими показниками ефективності були частота об’єктивної відповіді (ЧОВ), тривалість відповіді (ТВ) та ЗВ за оцінкою дослідника.
Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 2:1 (Тагріссо: двокомпонентна хіміотерапія на основі платини) для лікування лікарським засобом Тагріссо (n = 279) або для застосування двокомпонентної хіміотерапії на основі платини (n = 140). Рандомізацію стратифікували за етнічним походженням (пацієнти азійського походження та пацієнти іншого походження). Пацієнти в групі Тагріссо отримували лікарський засіб Тагріссо 80 мг перорально один раз на добу до появи ознак непереносимості терапії або до висновку дослідника щодо відсутності користі для пацієнта від продовження такого лікування. Хіміотерапія складалася з пеметрекседу 500 мг/м² з карбоплатином AUC5 або пеметрекседу 500 мг/м2 з цисплатином 75 мг/м² у день 1 кожного 21-денного циклу до 6 циклів. Пацієнти, в яких захворювання не прогресувало після чотирьох циклів хіміотерапії на основі платини, могли приймати підтримуючу терапію пеметрекседом (пеметрексед 500 мг/м² у день 1 кожного 21-денного циклу). Пацієнти в групі хіміотерапії, в яких спостерігалося об’єктивне прогресування за даними рентгенографії (за оцінкою дослідника та підтверджене незалежною централізованою експертизою даних візуалізації), мали можливість почати лікування лікарським засобом Тагріссо.
Базові демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції: середній вік 62 роки, ≥75 років (15%), жіноча стать (64%), європеоїдна раса (32%), монголоїдна раса (65%), ніколи не палили (68%), функціональний статус за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 0 або 1 (100%). П’ятдесят чотири відсотки (54%) пацієнтів мали вісцеральні метастази поза грудною кліткою, в тому числі 34% з метастазами у ЦНС (виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньою операцією та/або попередньою променевою терапією метастазів у ЦНС) та 23% з метастазами в печінці. Сорок два відсотки (42%) пацієнтів мали метастатичну хворобу кісток.
У дослідженні AURA3 було доведено статистично значуще поліпшення ВБП у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Тагріссо, порівняно з хіміотерапією. Результати дослідження AURA3 стосовно ефективності за оцінкою дослідника представлено у таблиці 6. Між групами лікування не спостерігалося статистично значущої різниці у фінальному аналізі ЗВ.
Таблиця 6
Результати дослідження AURA3 стосовно ефективності за оцінкою дослідника

Показник ефективності	Тагріссо (N = 279)	Хіміотерапія (пеметрексед/ цисплатин або пеметрексед/карбоплатин) (N = 140)
Виживаність без прогресування
Кількість випадків (зрілість даних, %)	140 (50)	110 (79)
Медіана ВБП, місяці (95% ДІ)	10,1 (8,3; 12,3)	4,4 (4,2; 5,6)
ВР (95% ДІ); Р-значення	0,30 (0,23; 0,41); P <0,001
Загальна виживаність^a
Кількість випадків смерті (зрілість даних, %)	188 (67,4)	93 (66,4)
Медіана ЗВ, місяці (95% ДІ)	26,8 (23,5; 31,5)	22,5 (20,2; 28,8)
ВР (95,56% ДІ); Р-значення	0,87 (0,67; 1,13); Р = 0,277
Частота об’єктивної відповідіb
Кількість випадків відповіді, частота відповіді (95% ДІ)	197 71% (65; 76)	44 31% (24; 40)
Відношення шансів (95% ДІ); Р-значення	5,4 (3,5; 8,5); P <0,001
Тривалість відповіді (ТВ)^b
Медіана ТВ, місяці (95% ДІ)	9,7 (8,3; 11,6)	4,1 (3,0; 5,6)

ВР — відношення ризиків; ДІ — довірчий інтервал; НР — не піддається розрахунку; ЗВ — загальна виживаність.
Усі результати стосовно ефективності подано за оцінкою дослідника на основі критеріїв RECIST.
^a Фінальний аналіз ЗВ проводився при 67 % зрілості даних. ДІ для ВР узгоджено з попередніми проміжними аналізами. При аналізі ЗВ не вносилася поправка на потенційний вплив переходу (99 [71%] пацієнтів групи хіміотерапії на подальше лікування осимертинібом).
^b Результати щодо ЧОВ та ТВ за оцінкою дослідника узгоджувалися з отриманими згідно з BICR; ЧОВ за результатами BICR становила 64,9% [95% ДІ: 59,0; 70,5] для осимертинібу та 34,3% [95% ДІ: 25,6; 42,8] для хіміотерапії; ТВ за оцінкою дослідника становила 11,2 місяця (95% ДІ: 8,3; НР) для осимертинібу та 3,1 місяця (95% ДІ: 2,9; 4,3) для хіміотерапії.
Аналіз чутливості ВБП був проведений з використанням BICR і показав, що медіана ВБП становила 11,0 місяця для групи лікування лікарським засобом Тагріссо порівняно з 4,2 місяця для групи хіміотерапії. Аналіз показав ефект лікування (ВР 0,28; 95% ДІ: 0,20; 0,38), що узгоджувався з оцінкою дослідника.
Клінічно значуще поліпшення ВБП з ВР менш як 0,50 на користь пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо, порівняно з тими, хто отримував хіміотерапію, стабільно спостерігалося в усіх проаналізованих визначених заздалегідь групах, включно з групами за етнічним походженням, віком, статтю, курінням в анамнезі та наявністю мутації EGFR (делеція екзону 19 та L858R).
Дані щодо ефективності лікарського засобу у пацієнтів з метастазами в ЦНС у дослідженні AURA3
Пацієнти з безсимптомними стабільними метастазами у головний мозок, які не потребували лікування стероїдами, принаймні протягом 4 тижнів до початку досліджуваного лікування, могли бути рандомізовані в дослідження. Результати BICR ефективності при метастазах у ЦНС згідно з критеріями RECIST, версія 1.1, у підгрупі з 116/419 (28%) пацієнтів з метастазами у ЦНС, виявленими за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні, представлені у таблиці 7.
Таблиця 7
Ефективність для ЦНС за результатами BICR у пацієнтів з метастазами у ЦНС, виявленими за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні, у дослідженні AURA3

Показник ефективності	Тагріссо	Хіміотерапія (пеметрексед/цисплатин або пеметрексед/карбоплатин)
Частота об’єктивної відповіді у ЦНС^a
Частота відповіді у ЦНС, % (n/N) (95% ДІ)	70% (21/30) (51; 85)	31% (5/16) (11%; 59%)
Відношення шансів (95% ДІ); Р-значення	5,1 (1,4; 21); Р = 0,015
Тривалість відповіді у ЦНС^b
Медіана ТВ у ЦНС, місяці (95% ДІ)	8,9 (4,3; НР)	5,7 (НР; НР)
Частота контролю захворювання у ЦНС^c
Частота контролю захворювання у ЦНС % (n/N) (95% ДІ)	87% (65/75) (77; 93)	68% (28/41) (52; 82)
Відношення шансів (95% ДІ); Р-значення	3 (1,2; 7,9); Р = 0,021
Виживаність без прогресування у ЦНС³	N = 75	N = 41
Кількість подій (зрілість даних, %)	19 (25)	16 (39)
Медіана ВБП у ЦНС, місяці (95% ДІ)	11,7 (10; НР)	5,6 (4,2; 9,7)
ВР (95% ДІ); Р-значення	0,32 (0,15; 0,69); 0,004

^a Частота об’єктивної відповіді у ЦНС та тривалість відповіді, визначені згідно з критеріями RECIST, версія 1.1, за результатами BICR для ЦНС у популяції пацієнтів, в яких можна оцінити відповідь (придатні для вимірювання вогнища у ЦНС на вихідному рівні за результатами BICR): n = 30 для Тагріссо та n = 16 для хіміотерапії.
^b На основі даних тільки пацієнтів з відповіддю; ТВ визначали як час від дати першого документального підтвердження відповіді (повної відповіді або часткової відповіді) до прогресування захворювання або смерті; частоту контролю захворювання (ЧКЗ) визначали як частку пацієнтів з відповіддю (повною відповіддю або частковою відповіддю) або стабільним захворюванням ≥ 6 тижнів.
^c Виживаність без прогресування у ЦНС визначена згідно з критеріями RECIST, версія 1.1, за результатами BICR для ЦНС у популяції пацієнтів для повного аналізу (придатні та не придатні для вимірювання вогнища у ЦНС на вихідному рівні за результатами BICR): n = 75 для Тагріссо та n = 41 для хіміотерапії.
Значення ВР <1 свідчить на користь лікарського засобу Тагріссо.
У дослідженні AURA3 було показано статистично значуще поліпшення ВБП у пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо, порівняно з тими, хто отримував хіміотерапію, незалежно від стану метастазів у ЦНС на момент введення в дослідження.
Результати за повідомленнями пацієнтів
Повідомлення пацієнтів про симптоми та пов’язану зі станом здоров’я якість життя (HRQL) збиралися в електронному вигляді за допомогою анкети EORTC QLQ-C30 та її модуля для раку легень (EORTC QLQ-LC13). Анкету LC13 спочатку заповнювали один раз на тиждень протягом перших 6 тижнів, потім кожні 3 тижні до та після прогресування. C30 оцінювали кожні 6 тижнів до та після прогресування.
Аналіз ключових симптомів раку легень
Лікарський засіб Тагріссо забезпечив полегшення симптомів раку легень, про які повідомили пацієнти, порівняно з хіміотерапією, що доводить статистично значуща відмінність у середній зміні від вихідного рівня порівняно з хіміотерапією протягом усього періоду від рандомізації і до 6 місяців для 5 вибраних заздалегідь симптомів (втрата апетиту, кашель, біль в грудній клітці, задишка та підвищена втомлюваність), як це показано у таблиці 8.
Таблиця 8
Змішана модель повторних вимірювань – ключові симптоми раку легень – середня зміна від вихідного рівня у пацієнтів групи лікування лікарським засобом Тагріссо порівняно з хіміотерапією

	Втрата апетиту		Кашель		Біль у грудній клітці		Задишка		Підвищена втомлюваність
Групи	Тагріссо (279)	Хіміотерапія (140)	Тагріссо (279)	Хіміотерапія (140)	Тагріссо (279)	Хіміотерапія (140)	Тагріссо (279)	Хіміотерапія (140)	Тагріссо (279)	Хіміотерапія (140)
N	239	97	228	113	228	113	228	113	239	97
Скориговане середнє значення	-5,51	2,73	-12,22	-6,69	-5,15	0,22	-5,61	1,48	-5,68	4,71
Розрахована відмінність (95% ДІ)	-8,24 (-12,88; 3,60)		-5,53 (-8,89; -2,17)		-5,36 (-8,20; -2,53)		-7,09 (-9,86; -4,33)		-10,39 (-14,55; -6,23)
р-значення	p <0,001		р = 0,001		р <0,001		р <0,001		р <0,001

Дані щодо скоригованого середнього значення та розраховані відмінності отримані за допомогою аналізу змішаної моделі повторних вимірювань (ЗМПВ). Модель включала в себе пацієнта, лікування, візит, взаємодію між лікуванням та візитом, оцінку симптомів на вихідному рівні та взаємодію між оцінкою симптомів на вихідному рівні та візитом і використовувала неструктуровану коваріаційну матрицю.
Аналіз HRQL та поліпшення фізичних функцій
Пацієнти, які приймали лікарський засіб Тагріссо, мали значно кращі шанси досягти протягом періоду дослідження клінічно значущого поліпшення на 10 або й більше балів загального стану здоров’я та фізичних функцій (за даними анкети EORTC-C30) порівняно з хіміотерапією. Відношення шансів (ВШ) для загального стану здоров’я: 2,11 (95% ДІ 1,24; 3,67; p = 0,007); ВШ для фізичних функцій 2,79 (95% ДІ 1,50; 5,46; p = 0,002).
Пацієнти з НДКРЛ та наявністю мутації T790M, які раніше вже отримували лікування — дослідження AURAex та AURA2
Були проведені два непорівняльні відкриті клінічні дослідження, AURAex [розширена когорта 2 фази (n = 201)] та AURA2 (n = 210), за участю пацієнтів з раком легень з наявністю мутації EGFR T790M, в яких спостерігалося прогресування хвороби на фоні раніше отриманих одного або кількох курсів системної терапії, що включала EGFR TKI. Усі пацієнти мали НДКРЛ з мутацією EGFR T790M, виявленою за допомогою аналізу cobas EGFR, що проводився у центральній лабораторії до початку лікування. Стан мутації T790M також оцінювали ретроспективно за допомогою ДНК циркулюючої пухлини (ДНКцп), виділеної зі зразка плазми, забраного в ході відбору. Усі пацієнти приймали лікарський засіб Тагріссо у дозі 80 мг один раз на добу. Первинними показниками ефективності у цих двох дослідженнях були частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) згідно з Критеріями RECIST (версія 1.1) за результатами BICR. Вторинні показники ефективності включали в себе ТВ та ВБП.
Базові демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції (AURAex та AURA2): середній вік 63 роки, 13% пацієнтів ≥75 років, жіноча стать (68%), європеоїдна раса (36%), монголоїдна раса (60%). Усі пацієнти раніше отримали принаймні одну лінію терапії. 31% (N = 129) пацієнтів отримали раніше 1 лінію терапії (тільки EGFR TKI), 69% (N = 282) отримали раніше 2 або більше ліній терапії. 72% пацієнтів ніколи не палили, 100% пацієнтів мали оцінку загального стану за класифікацією ВООЗ 0 або 1. 59% пацієнтів мали вісцеральні метастази поза грудною кліткою, в тому числі 39% з метастазами у ЦНС (ідентифікованими за локалізацією вогнища у ЦНС на вихідному рівні, у медичному анамнезі та/або до хірургічного втручання, та/або до початку променевої терапії з приводу метастазів у ЦНС) та 29% з метастазами в печінку. 47% пацієнтів мали метастатичну хворобу кісток. Медіана тривалості подальшого спостереження ВБП становила 12,6 місяця.
У 411 пацієнтів з позитивною мутацією EGFR T790M, які раніше вже отримували лікування, загальна ЧОВ за результатами BICR становила 66% (95% ДІ: 61; 71). У пацієнтів з відповіддю, підтвердженою BICR, медіана тривалості відповіді становила 12,5 місяця (95% ДІ: 11,1; НО). ЧОВ за результатами BICR у дослідженні AURAex дорівнювала 62% (95% ДІ: 55; 68) та 70% (95% ДІ: 63; 77) у дослідженні AURA2. Медіана ВБП становила 11,0 місяця (95% ДІ 9,6; 12,4).
Частота об’єктивної відповіді за результатами BICR вище 50% спостерігалася в усіх проаналізованих визначених заздалегідь групах, в тому числі в групах за лінією терапії, етнічною належністю, віком та регіоном.
У популяції пацієнтів, в яких можна було оцінити відповідь, 85% (223/262) пацієнтів мали документально підтверджену відповідь на момент першого сканування (6 тижнів); 94% (247/262) мали документально підтверджену відповідь на момент другого сканування (12 тижнів).
Дані щодо ефективності при метастазах у ЦНС у дослідженнях 2 фази (AURAex та AURA2)
Результати BICR ефективності при метастазах у ЦНС згідно з критеріями RECIST, версія 1.1, отримано у підгрупі з 50 (з усього 411) пацієнтів, в яких за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні були виявлені придатні для вимірювання метастази у ЦНС. ЧОВ ЦНС становила 54% (27/50 пацієнтів; 95% ДІ: 39,3; 68,2); у 12% цих випадків відповідь була повною.
Клінічні дослідження за участю пацієнтів з НДРКЛ de novo з мутацією EGFR T790M не проводилися.
Педіатрична група
Європейське агентство лікарських засобів звільнило розробника від зобов’язання надавати результати досліджень лікарського засобу Тагріссо в усіх підгрупах педіатричної популяції при НДКРЛ (див. ЗАСТОСУВАННЯ, де наведено інформацію про застосування дітям).
Фармакокінетика. Фармакокінетичні показники осимертинібу вивчалися у здорових добровольців та пацієнтів з НДКРЛ. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу явний плазмовий кліренс осимертинібу становить 14,3 л/год, явний об’єм розподілу дорівнює 918 л, а термінальний період напіввиведення – приблизно 44 години. AUC і C_max зростають пропорційно до дози у діапазоні дозування від 20 до 240 мг. Прийом осимертинібу 1 раз на добу зумовлює приблизно 3-кратне накопичення з досягненням рівноважного рівня експозиції через 15 днів лікування. У рівноважному стані плазмові концентрації циркулюючого лікарського засобу зазвичай зберігаються в межах 1,6-кратного діапазону протягом 24-годинного інтервалу між прийомами лікарського засобу.
Всмоктування
Після перорального прийому лікарського засобу Тагріссо максимальна плазмова концентрація осимертинібу досягається з медіаною t_max 6 (3–24) годин, з кількома піками, що спостерігаються протягом перших 24 годин у деяких пацієнтів. Абсолютна біодоступність лікарського засобу Тагріссо складала 70% (90% ДІ 67, 73). За результатами клінічного фармакокінетичного дослідження за участю пацієнтів, які приймали лікарський засіб у дозі 80 мг, їжа не чинить клінічно значущого впливу на біодоступність осимертинібу [AUC зростає на 6% (90% ДІ — 5; 19), а C_max зменшується на 7% (90% ДІ — 19; 6)]. У здорових добровольців, які приймали таблетку 80 мг на фоні підвищення рН шлункa під впливом прийому омепразолу протягом 5 днів, експозиція осимертинібу не змінювалася (AUC та C_max збільшилися на 7% та 2% відповідно) із 90% ДІ для відношення експозицій, що потрапляє у діапазон 80–125%.
Розподіл
Розрахований на основі даних популяції середній об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss/F) осимертинібу становить 918 л, що свідчить про активний розподіл у тканинax. In vitro зв’язування осимертинібу з білками плазми становить 94,7% (5,3% вільного). Доведено також, що осимертиніб ковалентно зв’язується з білками плазми у щурів та людини, альбуміном сироватки людини та гепатоцитами у щурів та людини.
Біотрансформація
Дослідження in vitro демонструють, що осимертиніб метаболізується переважно за участю CYP3A4 та CYP3A5. Однак, за наявних даних, існування альтернативних метаболічних шляхів не можна повністю виключити. Згідно даних досліджень in vitro були ідентифіковані 2 фармакологічно активні метаболіти (AZ7550 та AZ5104) у плазмі крові доклінічних видів та у людини після перорального введення осимертинібу; AZ7550 демонструє фармакологічний профіль, подібний до профілю лікарського засобу Тагріссо, тоді як AZ5104 характеризується більшою потужністю стосовно EGFR як мутантного, так і дикого типу. Обидва метаболіти повільно з’являються у плазмі крові після введення лікарського засобу Тагріссо пацієнтам, медіана t_max 24 (4–72) та 24 (6–72) години відповідно. У плазмі крові людини власне осимертиніб становить 0,8%, а 2 метаболіти — 0,08% та 0,07% загальної радіоактивності, при цьому більша частина радіоактивного матеріалу ковалентно зв’язується з білками плазми. Середнє геометричне значення експозиції AZ5104 та AZ7550 у перерахунку на AUC дорівнює приблизно 10% рівноважної експозиції осимертинібу для кожного з метаболітів.
Основним метаболічним шляхом осимертинібу є окиснення та деалкілування. Щонайменше 12 компонентів були виявлені у зразках сечі та калу людей, проаналізованих за результатами об’єднаних досліджень, при цьому 5 компонентів становили >1% дози, з яких незмінений осимертиніб, AZ5104 та AZ7550 — 1,9; 6,6 та 2,7% дози, тоді як цистеїніловий адукт (M21) та невідомий метаболіт (M25) — 1,5% та 1,9% дози відповідно.
За результатами досліджень in vitro, осимертиніб є конкурентним інгібітором CYP 3A4/5, але не CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 та 2E1 при клінічно значущих концентраціях. За результатами досліджень in vitro, осимертиніб не є інгібітором UGT1A1 та UGT2B7 у печінці при клінічно значущих концентраціях. Інгібування UGT1A1 у кишечнику можливе, але його клінічні наслідки невідомі.
Виведення
Після однократного перорального застосування лікарського засобу у дозі 20 мг 67,8% дози було виявлено у калі (1,2% у вигляді вихідної сполуки), тоді як 14,2% прийнятої дози (0,8% у вигляді вихідної сполуки) було виявлено на 84 день відбору аналізів сечі. Незмінений осимертиніб становить приблизно 2% виведеного лікарського засобу; 0,8% виводиться з сечею, а 1,2% — з калом.
Взаємодія з транспортними білками
Дослідження in vitro показали, що осимертиніб не є субстратом OATP1B1 та OATP1B3. In vitro осимертиніб не пригнічує OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, МАТЕ1, ОСТ2 та MATE2K при клінічно значущих концентраціях.
За даними досліджень in vitro, осимертиніб є субстратом P-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), але у терапевтичних дозах клінічно значущі взаємодії є малоймовірними. На основі даних in vitro з’ясовано, що осимертиніб є інгібітором BCRP та P-gp (див. розділ ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Особливі категорії пацієнтів
За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу (n = 1367), не було виявлено клінічно значущої залежності між прогнозованою експозицією у рівноважному стані (AUCss) та віком (діапазон: 25–91 років), статтю (65% жінок), етнічною належністю (включаючи європеоїдів, монголоїдів, зокрема японців та китайців, і темношкірих пацієнтів, які не є азіатами), лінією терапії та статусом курця (n = 34 курців, n = 419 колишніх курців) пацієнтів. Популяційний ФК аналіз показав, що маса тіла була значущою коваріантою, що зумовлює зміни менш як на 20% показника AUC_ss осимертинібу, очікувані в діапазоні маси тіла від 88 кг до 43 кг відповідно (95% до 5% квантилі), порівняно з AUC_ss для медіанної маси тіла 61 кг. Враховуючи граничні значення маси тіла від <43 кг до >88 кг, доля метаболіту AZ5104 коливалася від 11,8% до 9,6%, тоді як доля метаболіту AZ7550 коливалася від 12,8% до 8,1% відповідно. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного (ФК) аналізу, альбумін сироватки крові був значущою коваріантою, що зумовлює зміни на <30% показника AUC_ss осимертинібу, очікувані в діапазоні рівня альбуміну сироватки від 29 до 46 г/л відповідно (95% до 5% квантилі), порівняно з AUC_ss для медіанного вихідного рівня альбуміну сироватки 39 г/л. Такі зміни експозиції внаслідок різниці у масі тіла чи вихідному рівні альбуміну сироватки не вважаються клінічно значущими.
Порушення функції печінки
Осимертиніб виводиться переважно через печінку. У клінічному дослідженні у пацієнтів з різними типами поширених солідних пухлин і з порушенням функції печінки легкого (клас A за Чайлдом – П’ю, середній бал = 5,3; n = 7) або помірного (клас B за Чайлдом – П’ю, середній бал = 8,2; n = 5) ступеня не спостерігалося збільшення експозиції лікарського засобу в порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки (n = 10) після одноразового прийому 80 мг лікарського засобу Тагріссо. Співвідношення середніх геометричних значень (90% ДІ) AUC і C_max осимертинібу становило 63,3% (47,3; 84,5) та 51,4% (36,6; 72,3) у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня і 68,4% (49,6; 94,2) та 60,7% (41,6; 88,6) у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня; AUC і C_max метаболіту AZ5104 становили 66,5% (43,4; 101,9) та 66,3% (45,3; 96,9) у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня і 50,9% (31,7; 81,6) та 44,0% (28,9; 67,1) у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня порівняно з експозицією лікарського засобу у пацієнтів з нормальною функцією печінки. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено залежності між маркерами печінкової функції (АлАТ, АсАТ, білірубін) та експозицією осимертинібу. Доведено, що маркер порушення функції печінки, альбумін сироватки, впливає на ФК осимертинібу. У проведені клінічні дослідження не включали пацієнтів з рівнями АсАТ або АлАТ >2,5 × ВМН (верхня межа норми), або якщо зміни були зумовлені основним злоякісним захворюванням, >5,0 × ВМН, або з рівнем загального білірубіну >1,5 × ВМН. За результатами фармакокінетичного дослідження за участю 134 пацієнтів з легким порушенням функції печінки, 8 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки та 1216 пацієнтів з нормальною функцією печінки, експозиція осимертинібу в усіх пацієнтів була практично однаковою. Наявні дані стосовно пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки обмежені (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Порушення функції нирок
У клінічному дослідженні після одноразового перорального застосування лікарського засобу Тагріссо в дозі 80 мг у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (CLcr від 15 до менше 30 мл/хв; n = 7) AUC збільшилася в 1,85 раза (90% ДІ: 0,94; 3,64), а C_max збільшилася в 1,19 раза (90% ДІ: 0,69; 2,07) порівняно з відповідними показниками у пацієнтів з нормальною функцією нирок (CLcr більше або на рівні 90 мл/хв; n = 8). Окрім того, за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних 593 пацієнтів з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (CLcr) від 60 до менше 90 мл/хв), 254 пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (CLcr від 30 до менше 60 мл/хв), 5 пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (CLcr від 15 до менше 30 мл/хв) та 502 пацієнтів з нормальною функцією нирок (CLcr вище або дорівнює 90 мл/хв), експозиція осимертинібу в усіх пацієнтів була практично однаковою. Пацієнтів з CLcr нижче або на рівні 10 мл/хв не включали у клінічні дослідження.
Пацієнти з метастазами в головний мозок
Знімки ПЕТ (позитронно-емісійна томографія) після введення мікродоз [¹¹C]осимертинібу пацієнтам з EGFR-мутованим НДКРЛ та метастазами в головний мозок (n = 4) і здоровим добровольцям (n = 7) показали, що співвідношення концентрацій лікарського засобу в головному мозку до плазми крові (Kp) було подібним і що [¹¹C]осимертиніб швидко долав гематоенцефалічний бар’єр та рівномірно розподілявся в усіх ділянках мозку як у пацієнтів, так і у здорових добровольців.

Аналоги Тагріссо