Препарат Урсолізин належить до групи лікарських засобів, що застосовуються при біліарній патології, а саме до жовчних кислот і їх похідних. Діючою речовиною Урсолізину є урсодезоксихолева кислота (УДХК), яка і визначає спектр його застосування.

Показання до застосування

Історія застосування УДХК для лікування захворювань печінки налічує більше 100 років, коли її вперше застосували в традиційній китайській медицині травники і лікарі. До виявлення її ефективності в розчиненні каменів у жовчному міхурі спочатку застосовували як тонік для печінки (Makino I., Tanaka H., 1998; Guarino M.P. et al., 2013). У даний час проведені численні дослідження застосування УДХК при різних типах патології печінки. Однак найбільша кількість даних все ще вказує на її терапевтичний ефект при лікуванні жовчнокам’яної хвороби.
Жовчнокам’яна хвороба є поширеним і надзвичайно дорогим розладом травлення, якщо враховувати кількість госпіталізацій і холецистектомій, що проводяться щорічно в США. Це складне захворювання, при якому сукупність генетичних факторів і факторів навколишнього середовища зумовлюють розвиток даної патології. Основним неінвазивним лікуванням холестеринових жовчних каменів є оральний літоліз з жовчними кислотами. Було показано, що УДХК помітно знижує насичення жовчі холестерином і застосовується як альтернатива холецистектомії у пацієнтів з жовчнокам’яної хворобою (Roma M.G. et al., 2011). Однак у даний час жовчнокам’яна хвороба не є схваленим FDA показанням до застосування УДХК.
УДХК зазвичай застосовується для лікування хворих з первинним біліарним холангітом (ПБХ), раніше відомим як первинний біліарний цироз, імуноопосередкованих холестатичним захворюванням печінки, що характеризується руйнуванням жовчних проток. УДХК — єдиний препарат, схвалений FDA для лікування первинного жовчного холангіту. Дослідження показують, що УДХК може значно уповільнити прогресування цирозу печінки у пацієнтів із ранніми стадіями ПБХ (Copaci I. et al., 2005; Tabibian J.H. et al., 2018). В одному з досліджень було продемонстровано ймовірність не досягти стадії великого фіброзу або цирозу в результаті лікування УДХК, яка становила 76 і 61% протягом 4 і 8 років відповідно (Kong X. et al., 2016). Аналогічні результати спостерігалися і в інших дослідженнях «випадок-контроль».
Також було продемонстровано, що УДХК застосовують у терапії хворих з первинним склерозуючим холангітом (ПСХ). Проте терапія захворювання даним препаратом суперечлива. Первинний біліарний цироз є рідкісним прогресуючим імуноопосередкованим гепатобіліарним захворюванням. У даний час не існує доведеної медикаментозної терапії для пацієнтів з ПСХ, але УДХК була встановлена як терапія першої лінії для пацієнтів із цим захворюванням. Два найбільш значущих клінічних дослідження УДХК при ПСХ продемонстрували не зовсім позитивні результати. Одне дослідження показало лише мінімальну тенденцію до статистично значимого ефекту при помірних дозах УДХК, а друге дослідження довелося перервати (де застосовувалася висока доза УДХК) у зв’язку з великою кількістю побічних ефектів. Незважаючи на відсутність даних щодо довгострокової ефективності препарату, багато експертів, як і раніше, рекомендують помірні дози УДХК при ПСХ (Ljubuncic P. et al., 1996).
Сучасні дані також підтверджують необхідність лікування УДХК при внутрішньопечінковому холестазі у вагітних (ВХВ); це унікальне захворювання, пов’язане з вагітністю, яке може виникнути в кінці третього триместру. Один з метааналізів, у якому брали участь 662 хворих з ВХВ, УДХК застосовували для припинення свербежу, зниження рівня жовчних кислот і рівня АлАТ у сироватці крові. У тому ж метааналізі була інформація про зниження несприятливих наслідків для матері та плода у вагітних з ВХВ (Combes B. et al., 1999). Незважаючи на існуючі дані, FDA не відносить ВХВ як показання до застосування препаратів УДХК.
УДХК також застосовується в лікуванні муковісцидозу, хвороби «трансплантат проти хазяїна», що включає відторгнення алотрансплантату печінки, синдроми недостатності жовчної протоки, такі як атрезія жовчовивідних шляхів і неалкогольний стеатогепатит. Проте необхідно провести додаткові дослідження для визначення терапевтичного потенціалу УДХК при цих порушеннях, і на даний момент FDA не схвалило препарат для лікування цих захворювань печінки (Achufusi TGO, Mahabadi N., 2019).

Механізм дії

УДХК діє на печінку за допомогою різних складних і взаємодоповнювальних механізмів, включаючи зміни в загальному складі жовчних кислот, служачи цитопротектором, імуномодулювальною речовиною і жовчогінним засобом. Крім того, УДХК помітно знижує насичення жовчі холестерином за рахунок пригнічення всмоктування холестерину в кишечнику і його секреції в жовч, що відображається у зменшенні кількості холестерину в ліпідах жовчі (Roma M.G. et al., 2011; Guarino M.P. et al., 2013).
Цитопротекторний ефект УДХК пояснюється її здатністю захищати гепатоцити і холангіоцити від пошкодження, викликаного затримкою жовчних кислот в організмі. Жовчні кислоти стимулюють утворення активних форм кисню, які викликають запальні процеси і холецистит (Jazrawi R.P. et al., 1994). Дані свідчать про те, що жовчні кислоти ушкоджують клітини, викликаючи дисфункцію мітохондрій. УДХК діє цитопротекторно на печінку шляхом збереження клітинних структур, у тому числі плазматичних мембран і мітохондрій, при стимуляції антиапоптотичних шляхів.
Терапевтичні концентрації УДКХ можуть зрушувати концентрацію гідрофобних жовчних кислот до гідрофільних жовчних кислот, які мають гепатопротекторні властивості (Medina J.F. et al., 1997). Було встановлено, що гідрофобні жовчні кислоти, включаючи дезоксихолеву і хенодезоксихолеву кислоту, чинять токсичну дію на гепатоцити, підвищуючи проникність клітинної мембрани і викликаючи апоптоз. Існує припущення, що УДХК конкурентно витісняє ендогенні жовчні кислоти на рівні абсорбції в клубовій ділянці кишки або на рівні гепатоцитів, тим самим знижуючи концентрацію токсичних гідрофобних жовчних кислот, одночасно збільшуючи абсорбцію гідрофільних жовчних кислот (Lazaridis K.N. et al., 2001). Залежно від дози, УДХК і її кон’югати становлять близько 19–64% загальної кількості жовчних кислот (Roma M.G. et al., 2011).
Жовчогінний ефект УДХК пояснюється її здатністю викликати секрецію жовчних кислот. Цей ефект можна порівняти з ендогенними жовчними кислотами; однак без потенційної токсичності, що робить його корисним при лікуванні холестатичних розладів. Насправді попередні дослідження показали, що у пацієнтів з первинним біліарним цирозом і первинним склерозуючим холангітом терапія УДХК поліпшує показники екскреції і час проходження аналогів жовчних кислот (Hillaire S. еt al., 1994; Lazaridis K.N. et al., 2001). УДХК індукує везикулярний екзоцитоз в холестатичних гепатоцитах шляхом непрямого підвищення рівня внутрішньоклітинного кальцію. На тваринних моделях було показано, що високий рівень внутрішньоклітинного кальцію стимулює транспортні білки і везикулярний екзоцитоз (Saksena S. et al., 1997; Lazaridis K.N. et al., 2001). Інші передбачувані механізми, що лежать в основі УДХК-індукованого холерезу, включають модуляцію мембранно-транспортних білків, таких як аніонообмінник бікарб-хлорид (AE2), який, як було встановлено, зменшується при біліарному епітелії у пацієнтів з первинним біліарним цирозом (Lazaridis K.N. et al., 2001; Hempfling W. et al., 2003).
Також було встановлено, що УДХК чинить імуномодулювальну дію на гепатоцити. У хворих з холестазом, що виникає в результаті первинного біліарного цирозу, відзначають однакову аберрантну експресію класу I антигенів на гепатоцитах і клітинах жовчних проток. Експресія цих антигенів може призвести до імуноопосередкованого руйнування активованими лімфоцитами, що призведе до пошкодження печінки. Було показано, що УДХК знижує експресію класу I антигенів при деяких холестатичних захворюваннях печінки (Bessone F. et al., 2016).

Побічні ефекти

УДХК є найбільш добре переносимим препаратом. У більшості клінічних досліджень діарея була найбільш частим небажаним явищем, яке відмічали під час лікування УДХК у пацієнтів з жовчнокам’яною хворобою, із зареєстрованою частотою 2–9%. Механізм цього побічного ефекту не з’ясований. Проте дослідники припустили, що бактеріальна конверсія УДХК в хенодезоксихолеву кислоту, яка є потужною секреторною речовиною, могла призводити до розвитку даного побічного ефекту. У хворих з первинним біліарним цирозом біль у правому верхньому квадранті (біль у правому підребер’ї) була найбільш поширеним побічним ефектом. Також є повідомлення про шкірні реакції у хворих з первинним біліарним цирозом. Найбільш поширеним дерматологічних проявом було загострення свербежу, хоча в інших дослідженнях УДХК продемонструвала ефективність в зменшенні вираженості свербежу у пацієнтів з ПХБ (Kotb M.A. et al., 2012).

Захворювання, при яких препарат не призначають

Застосування УДХК протипоказано хворим з обструктивним холестазом у зв’язку з виникненням потенційного ризику порушення цілісності жовчовивідних шляхів. Крім того, УДХК не отримала схвалення для застосування на ранніх термінах вагітності через недостатність даних про ризик для плода в І триместр вагітності (Ward J.B.J. et al., 2017).

Токсичність

Було показано, що УДХК має потенційно токсичні молекулярні властивості. УДХК розкладається на токсичну літохолеву кислоту. Після всмоктування в тонкому кишечнику УДХК піддається печінковій кон’югації. Крім кон’югації, УДХК не піддається подальшому руйнуванню з боку печінки або слизової оболонки кишечнику. Вона стає окисненою або відновленою, і утворюються 7-кето-літохолева або літохолева кислота відповідно. Літохолева кислота може бути токсичною для клітин печінки і навіть викликати печінкову недостатність у хворих з порушеним сульфатуванням. Це також призводить до сегментарного пошкодження жовчних протоків, недостатності гепатоцитів і летального результату (Chascsa D. et al., 2017).

Висновок

Хоча УДХК залишається базовою терапією для більшості холестатичних захворювань печінки, однак терапія призводить до ризику прогресування захворювання приблизно у ¹/₃ хворих з первинним біліарним холангітом (ПБХ) і у всіх пацієнтів з первинним склерозуючим холангітом (ПСХ). Нові антихолестатичні препарати, включаючи агоністи ядерних рецепторів, жовчогінні лікарські засоби і кислотосупресори, ймовірно, підвищать частоту відповіді на терапію при первинному біліарному цирозі і ПСХ. Стратегії, спрямовані на раннє імуноопосередковане пошкодження, дотепер були такими, що розчаровують, через брак біомаркерів для виявлення ранніх хворобливих станів, за рахунок чого можна отримати позитивний результат від імуномодулювальної терапії. Тому перед вибором майбутньої концепції терапії необхідно персоналізувати лікування відповідно до стадії захворювання, його прогресування, а також застосовувати комбіновану терапію з розрахунку впливу на різні шляхи патогенезу (Wagner M. et al., 2019).

Діагнози, при яких застосовують Урсолізин