Парацетамол-Дарниця (Paracetamolum-Darnitsa)
Парацетамол - 500 мг
фармакодинаміка. Ненаркотичний анальгетик. Неселективно інгібує ЦОГ, впливаючи на центри болю і терморегуляції. У запалених тканинах клітинні пероксидази нейтралізують вплив парацетамолу на ЦОГ, що пояснює незначний протизапальний ефект. Відсутній вплив на синтез простагландинів у периферичних тканинах, що зумовлює відсутність у парацетамолу негативного впливу на водно-сольовий обмін (затримка натрію і води) і слизову оболонку ШКТ. Можливість утворення метгемоглобіну і сульфгемоглобіну малоймовірна.
Фармакокінетика. Абсорбція — висока, практично 100%. У системному кровотоку 15% препарату, що всмоктався, зв’язується з білками плазми крові. Час досягнення Cmax у крові (tmax) становить 20–30 хв. Терапевтично ефективна концентрація парацетамолу у плазмі крові досягається при його призначенні в дозі 10–15 мг/кг маси тіла. Проникає крізь ГЕБ і в грудне молоко. Кількість препарату в грудному молоці становить менше 1% від прийнятої годуючою матір’ю дози парацетамолу. Метаболізується в печінці: 80% вступає в реакції кон’югації з глюкуроновою кислотою і сульфатами з утворенням неактивних метаболітів. 17% препарату підлягає гідроксилюванню з утворенням активних метаболітів, що кон’югують із глутатіоном та утворюють неактивні метаболіти. При нестачі глутатіону ці метаболіти можуть блокувати ферментні системи гепатоцитів і зумовлювати їх некроз. T½ парацетамолу — 2–3 год. У хворих літнього віку знижується кліренс препарату і збільшується T½. Виділяється нирками — 3% у незміненому вигляді.
больовий синдром слабкої і помірної інтенсивності різного генезу (головний біль, включаючи мігрень та головний біль напруження, біль у спині, ревматичний біль, біль у м’язах, періодичний біль у жінок, невралгії, зубний біль). Зменшення вираженості симптомів при застуді та грипі, таких як лихоманка, ломота.
застосовувати внутрішньо. Приймати з великою кількістю рідини, через 1–2 год після прийому їжі (прийом одразу після їди призводить до подовження часу всмоктування).
Для дорослих і дітей віком від 12 років (маса тіла понад 40 кг) разова доза становить 400–1000 мг; кратність призначення — до 4 разів на добу у разі необхідності. Не слід приймати більше 4000 мг протягом 24 год. Для пацієнтів з порушеннями функцій печінки або нирок, для хворих літнього віку добову дозу необхідно знизити і збільшити інтервал між прийомами.
Дітям віком від 3 років призначати з розрахунку 10–15 мг/кг маси тіла (разова доза). Прийом можна повторювати через 6 год (до 4 разів на добу) у разі необхідності.
Максимальна добова доза для дітей віком 3–6 років (до 22 кг) — 1000 мг, 6–9 років (до 30 кг) — 1500 мг, 9–12 років (до 40 кг) — 2000 мг. Максимальна тривалість застосування у дітей без консультації лікаря — 3 дні.
Не перевищувати рекомендовану дозу.
Не приймати разом з іншими лікарськими засобами, що містять парацетамол.
Діти. Не рекомендується застосовувати у дітей віком до 3 років у даній лікарській формі.
підвищена чутливість до компонентів препарату, тяжкі порушення функції печінки та/або нирок, вроджена гіпербілірубінемія, дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, алкоголізм, захворювання крові, синдром Жильбера, виражена анемія, лейкопенія.
у випадку виникнення побічних реакцій слід припинити застосування препарату та негайно звернутися до лікаря.
Побічні реакції внаслідок прийому парацетамолу виникають:
– з боку імунної системи: анафілаксія, реакції гіперчутливості, включаючи шкірний свербіж, висип на шкірі і слизових оболонках (зазвичай генералізований висип, еритематозний висип, кропив’янка), ангіоневротичний набряк, мультиформна ексудативна еритема (у тому числі синдром Стівенса — Джонсона), токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла);
– з боку системи травлення: нудота, біль в епігастрії;
– з боку ендокринної системи: гіпоглікемія, аж до гіпоглікемічної коми;
– з боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, агранулоцитоз, анемія, сульфгемоглобінемія і метгемоглобінемія (ціаноз, задишка, біль у серці), гемолітична анемія, синці чи кровотечі;
– з боку дихальної системи: бронхоспазм у пацієнтів, чутливих до ацетилсаліцилової кислоти та інших НПЗП;
– з боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки, підвищення активності печінкових ферментів, як правило, без розвитку жовтяниці.
необхідно порадитися з лікарем стосовно можливості застосування препарату у пацієнтів з порушеннями функцій нирок і печінки.
Враховувати, що у хворих з алкогольним ураженням печінки підвищується ризик гепатотоксичної дії парацетамолу.
Препарат може впливати на результати лабораторних досліджень щодо вмісту в крові глюкози та сечової кислоти.
Не перевищувати зазначених доз.
Не приймати препарат з іншими засобами, що містять парацетамол.
При тривалому застосуванні парацетамолу необхідний контроль картини периферичної крові і функціонального стану печінки.
Під час лікування парацетамолом не вживати алкогольні напої.
Якщо симптоми не зникають, слід звернутися до лікаря.
Застосування у період вагітності і годування груддю
Вагітність. Призначення препарату у ці періоди можливе лише у випадку, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода або дитини.
Період годування груддю. Парацетамол проникає в грудне молоко, але у клінічно незначній кількості. Доступні опубліковані дані не містять протипоказань щодо годування груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Не впливає.
швидкість всмоктування парацетамолу може збільшуватися при одночасному застосуванні з метоклопрамідом та домперидоном і зменшуватися при застосуванні з колестираміном.
Антикоагулянтний ефект варфарину та інших кумаринів може бути посилений тривалим регулярним застосуванням парацетамолу із підвищенням ризику кровотечі. Періодичний прийом не викликає значного ефекту.
Барбітурати зменшують вираженість жарознижувального ефекту парацетамолу.
Антисудомні препарати (включаючи фенітоїн, барбітурати, карбамазепін), що стимулюють активність мікросомальних ферментів печінки, можуть посилювати токсичний вплив парацетамолу на печінку внаслідок підвищення ступеня перетворення препарату на гепатотоксичні метаболіти. При одночасному застосуванні парацетамолу із гепатотоксичними засобами підвищується токсичний вплив препаратів на печінку. Одночасне застосування високих доз парацетамолу з ізоніазидом підвищує ризик розвитку гепатотоксичного синдрому.
Парацетамол знижує ефективність діуретиків.
ураження печінки можливе у дорослих, що прийняли 10 г і більше парацетамолу, та у дітей, що прийняли більше 150 мг/кг маси тіла. У пацієнтів із факторами ризику (тривале лікування карбамазепіном, фенобарбітоном, фенітоїном, примідоном, рифампіцином, звіробоєм чи іншими лікарськими засобами, що індукують ферменти печінки; регулярний прийом надмірної кількості етанолу; глутатіонова кахексія (розлади травлення, муковісцидоз, ВІЛ-інфекція, голод, кахексія), прийом 5 г або більше парацетамолу може призвести до ураження печінки.
Симптоми передозування у перші 24 год: блідість, нудота, блювання, анорексія та абдомінальний біль. Ураження печінки може стати явним через 12–48 год після передозування. Можуть виникати порушення метаболізму глюкози та метаболічний ацидоз. При тяжкому отруєнні печінкова недостатність може прогресувати в енцефалопатію, крововиливи, гіпоглікемію, кому та викликати летальний наслідок. Гостра ниркова недостатність з гострим некрозом канальців може проявлятися сильним поперековим болем, гематурією, протеїнурією і розвинутися навіть за відсутності тяжкого ураження печінки. Відзначалися також серцева аритмія та панкреатит.
При тривалому застосуванні препарату у високих дозах з боку органів кровотворення можуть розвинутися апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія. При прийомі високих доз з боку ЦНС — запаморочення, психомоторне збудження і порушення орієнтації; з боку сечовидільної системи — нефротоксичність (ниркова коліка, інтерстиціальний нефрит, капілярний некроз).
Лікування: при передозуванні необхідна швидка медична допомога. Пацієнта слід негайно доставити в лікарню, навіть якщо відсутні ранні симптоми передозування. Симптоми можуть бути обмежені нудотою та блюванням або можуть не відображати тяжкості передозування чи ризику ураження органів. Слід розглянути лікування активованим вугіллям, якщо надмірна доза парацетамолу була прийнята в межах 1 год. Концентрація парацетамолу в плазмі крові повинна вимірюватися через 4 год або пізніше після прийому (більш ранні концентрації є недостовірними). Лікування N-ацетилцистеїном може бути застосовано протягом 24 год після прийому парацетамолу, але максимальний захисний ефект отримують при його застосуванні протягом 8 год після прийому. Ефективність антидоту різко знижується після цього часу. При необхідності пацієнту в/в слід вводити N-ацетилцистеїн згідно зі встановленим переліком доз. У разі відсутності блювання може бути застосований метіонін перорально як відповідна альтернатива у віддалених районах поза лікарнею.
при температурі не вище 25 °С.
Парацетамол-Дарниця ― анальгетик і антипіретик безрецептурного відпуску. Діюча речовина даного препарату ― парацетамол, у англомовній літературі зазначається назва ацетамінофен, прийнята в США. Показаннями до застосування Парацетамолу-Дарниця є головний та зубний біль, біль у спині, біль при ревматологічних захворюваннях, біль у м’язах, дисменорея, артралгії. Окрім того, Парацетамол-Дарниця застосовується у якості жарознижувального засобу.
Парацетамол: факти з історії
На даний час парацетамол ― безрецептурний анальгетик, що призначається у світі найчастіше (Chiew A.L. еt al., 2018). Уперше був синтезований у 1878 р. Спочатку його широко не застосовували, оскільки вченими був зроблений помилковий висновок щодо того, що парацетамол може викликати метгемоглобінемію. Проте пізніше було встановлено, що метгемоглобінемію викликає не парацетамол, а інший метаболіт ацетаніліду (фенілгідроксиламін), тому парацетамол із 1950-х років увійшов до клінічної практики у якості анальгетика (McCrae J.C. еt al., 2018). У Великобританії він став доступним за рецептом у 1956 р., а з 1963 р. він відпускається у цій країні без рецепта (Stephens G. et al., 2016). Уже у 1980-х роках він став у Великобританії безрецептурним анальгетиком, що продавався найчастіше. На сьогодні парацетамол затверджений ВООЗ у якості препарату першого ряду для купірування болю при онкологічних захворюваннях. У більшості країн світу сьогодні він доступний як безрецептурний знеболювальний та жарознижувальний лікарський засіб, який можна застосовувати без консультації лікаря не більше 3 днів (McCrae J.C. еt al., 2018).
Парацетамол: механізм дії
Механізм дії парацетамолу є складним та все ще не до кінця вивченим.
Вважається, що він неселективно інгібує ЦОГ-1 та ЦОГ-2. Проте існують деякі особливості, які відрізняють даний препарат від НПЗП, в основі механізму дії яких також лежить блокада ЦОГ. Його дія на ЦОГ нейтралізується за наявності пероксидаз. Окрім того, парацетамол не пригнічує синтез простагландинів у периферичних тканинах. Ці факти пояснюють мінімальну протизапальну дію парацетамолу та його вплив на центри болю та терморегуляції (ЦОГ-2 конститутивно експресується у нервовій тканині) (McCrae J.C. еt al., 2018). Окрім того, цим пояснюється відсутність при застосуванні парацетамолу типових для НПЗП побічних реакцій з боку ШКТ.
У якості потенційних механізмів знеболювальної дії парацетамолу також розглядаються активація спінальних серотонінергічних нисхідних провідних шляхів, інгібування утворення оксиду азоту та навіть вплив парацетамолу через опіоїдні рецептори (Klinger-Gratz P.P. еt al., 2018).
Значне інгібування утворення простагландинів, викликане парацетамолом, було продемонстровано у тканинах головного мозку, селезінки та легень. «Гіпотеза ЦОГ-3», у якій ефективність парацетамолу пояснюється його специфічним інгібуванням третього ізоформного ферменту ЦОГ-3, в останні роки була спростована (Stephens G. et al., 2016).
У одному з досліджень продемонстровано, що знеболювальна дія парацетамолу значною мірою зумовлена впливом його метаболіту N-арахідоноілфеноламіду на канабіноїдні рецептори СВ1 головного мозку.
N-арахідоноілфеноламін підвищує у нейронах та астроцитах вміст ендоканабіноїду арахідоноїлетаноламіду, також відомого як анандамід, шляхом інгібування зворотного захоплення анандаміду в синапсах. У експериментах на мишах було продемонстровано, що N-арахідоноїлфеноламін чинить знеболювальну дію як при гострому, так і при нейропатичному болю (Klinger-Gratz P.P. еt al., 2018).
Коли вибір за парацетамолом?
Головний біль є широко розповсюдженою проблемою охорони здоров’я в усьому світі. За оцінками, поширеність головного болю протягом життя перевищує 90% (тобто 90% осіб хоча б раз у житті відчували головний біль), а річне поширення серед дорослого населення становить 46% (тобто 46% осіб відчували головний біль протягом року, що передував опитуванню).
Оскільки головний біль, як правило, має інтенсивність від легкого до помірного, люди часто займаються самолікуванням та не звертаються за медичною допомогою. Головний біль може бути первинним (без очевидної причини за результатами дослідження) або вторинним (зумовленим іншими захворюваннями). Головний біль напруги (ГБН) належить до групи первинного головного болю та відмічається у близько 1/3 населення, що страждає від головного болю. Вважається, що ГБН відмічається у кожного п’ятого в світі (21%) та є другим за поширеністю захворюванням після карієсу. ГБН більш розповсюджений, ніж мігрень. ГБН розділяють на нечастий епізодичний (менше одного епізоду головного болю на місяць), частий епізодичний (2–14 епізодів головного болю в місяць) та хронічний ГБН (15 та більше епізодів головного болю на місяць) (Stephens G. et al., 2016).
ГБН є одним із показань до застосування Парацетамолу-Дарниця (інструкція МОЗ України).
У огляді Кокрейнівського формату (23 дослідження, 8079 учасників) оцінювали ефективність та безпеку парацетамолу у пацієнтів із частими епізодами ГБН. Виявлено, що даний лікарський засіб виявляє більш виражений знеболювальний ефект порівняно з плацебо. Стосовно купірування симптомів помірного ГБН ефективність парацетамолу в дозі 1000 мг аналогічна терапевтичній ефективності кетопрофену в дозі 25 мг та ібупрофену в дозі 400 мг. Ефективність оцінювали через 2 год після прийому препарату. Окрім того, пацієнти, які приймали парацетамол, рідше приймали додаткові знеболювальні препарати, ніж пацієнти групи плацебо. При цьому частота виникнення побічних ефектів при прийомі 1000 мг парацетамолу не перевищувала таку при прийомі плацебо (Stephens G. et al., 2016).
Мігрень ― це розповсюджене захворювання, яке займає 7-ме місце серед захворювань, які призводять до інвалідності у всьому світі. У результаті досліджень було встановлено, що поширеність мігрені серед населення у світі становить близько 15%. Існують деякі відмінності у поширенні даного захворювання у різних країнах, наприклад у США вона становить 13% всього населення. Пік захворюваності припадає на вік 30–50 років, при цьому у жінок відмічають мігрень у 2–3 рази частіше, ніж у чоловіків.
Міжнародне товариство головного болю виділяє 2 підтипи мігрені: із аурою та без аури. Мігрень без аури є найбільш поширеним підтипом. Вона характеризується нападами тривалістю 4–72 год. Біль при цьому помірної або вираженої інтенсивності, однобічний, пульсуючий, посилюється при нормальній фізичній активності та супроводжується нудотою, фото- та/або фонофобією. Мігрень із аурою характеризується розвитком протягом 5–20 хв вогнищевих неврологічних симптомів. Вони регресують зазвичай протягом 60 хв, потім виникає головний біль як при мігрені без аури.
Мігрень призводить до погіршення якості життя та зниження продуктивності праці. У результаті одного з епідеміологічних досліджень у США було встановлено, що більше ніж половина хворих на мігрень під час нападів потребують ліжкового режиму.
Майже 49% хворих при цьому приймають безрецептурні препарати, у тому числі парацетамол, 29% ― комбінують прийом безрецептурних і рецептурних лікарських засобів.
У огляді Кокрейнівського формату (n=2942) оцінювалися ефективність і переносимість парацетамолу у вигляді монотерапії або в поєднанні з протиблювотним препаратом для купірування нападів мігрені у дорослих. Виявлено, що парацетамол істотно переважає за ефективністю плацебо стосовно полегшення головного болю помірної або сильної інтенсивності протягом 1–2 год після прийому. Одноразовий прийом 1000 мг досліджуваного препарату зменшував вираженість головного болю від помірного або сильного до відсутності болю через 2 год у 1 із 5 пацієнтів (19%). У групі плацебо аналогіного зменшення вираженості болю досягали у 1 пацієнта із 10 (10%). Через 2 год після прийому парацетамолу зменшення вираженості головного болю від помірного або сильного до легкого відмічено у 56% пацієнтів порівняно з 36% серед тих, хто приймав плацебо. Частота небажаних побічних реакцій була однаковою при застосуванні парацетамолу та плацебо.
Прийом комбінації 1000 мг парацетамолу/10 мг метоклопраміду та суматриптану у дозі 100 мг були однаково ефективні стосовно зменшення вираженості головного болю. При цьому комбінація парацетамол/метоклопрамід переносилася краще, ніж суматриптан. Враховуючи низьку ціну та широку доступність парацетамолу, він може бути препаратом першого вибору для лікування обох підтипів мігрені у тих, хто має протипоказання до прийому або непереносимість суматриптану, а також НПЗП або ацетилсаліцилової кислоти (Stephens G. et al., 2016).
Біль є розповсюдженим симптомом злоякісних новоутворень. 30–50% усіх хворих на рак відчувають біль різної інтенсивності, що суттєво погіршує їх якість життя.
ВООЗ пропонує триетапну схему купірування болю для онкологічних хворих. На першому етапі рекомендується застосування парацетамолу або інших неопіоїдних анальгетиків, на 2-му етапі ― комбінація цих препаратів із низькими дозами опіатів, а на 3-му етапі застосовуються наркотичні анальгетики (Wiffen P.J. еt al., 2017).
Парацетамол також призначають при хронічних захворюваннях, що супроводжуються больовим синдромом, таких як остеоартроз та біль у попереку (McCrae J.C. еt al., 2018). Остеоартроз є основною причиною болю у дорослих, призводить до обмеження фізичної активності, погіршення якості життя та інвалідизації. Поширеність остеоартрозу підвищується. Парацетамол рекомендується у якості анальгетика першої лінії при остеоартрозі стегна або коліна. У той же час у систематичному огляді 10 рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень (n=3541) оцінювалася ефективність парацетамолу у зменшенні вираженості болю при остеоартрозі колінного або кульшового суглобів. Пацієнти оцінювали біль за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ, 0–100 балів), середнє зменшення вираженості болю при прийомі парацетамолу становило 26,2 бала. Рухомість же суглобів (ВАШ, 0–100 балів) збільшилася на 14,9 бала. При цьому частота розвитку побічних ефектів при прийомі парацетамолу не відрізнялася від такої при прийомі плацебо. Таким чином, парацетамол виявляє слабковиражений знеболювальний ефект у хворих із остеоартрозом (Leopoldino A.O. et al., 2019)
Парацетамол: як уникнути токсичного ураження печінки?
У терапевтичних дозах (для дорослих 500–1000 мг 3–4 р/добу, максимальна добова доза 4 г) парацетамол рідко призводить до розвитку несприятливих ефектів (Chiew L.A. et al., 2018). Він вважається більш безпечним, ніж інші широко застосовувані анальгетики, такі як НПЗП або опіати. Тим не менше у результаті систематичного огляду літератури було встановлено, що він виявляє токсичність при прийомі у субмаксимальних дозах (Conaghan P.G. et al., 2019).
Незважаючи на низьку частоту побічних реакцій, парацетамол вважається потенційно гепатотоксичним. За оцінками, він є причиною близько 50% усіх випадків печінкової недостатності у Великобританії та близько 40% ― у США (Stephens G. et al., 2016).
Виходячи із вищевказаного, необхідно суворо дотримуватися рекомендованих доз при призначенні/застосуванні даного препарату.
У разі передозування парацетамолу рекомендується промити шлунок, прийняти активоване вугілля для зниження абсорбції парацетамолу із ШКТ, прийняти антидот для детоксикації (включаючи ацетилцистеїн, метіонін, цистеїн та димеркапрол), а також провести гемодіаліз. Застосування у якості антидоту ацетилцистеїну та метіоніну у дослідженнях характеризувалося кращою переносимістю та меншою вираженістю некрозу печінки за даними біопсії порівняно з димеркапролом або відсутністю введення антидоту (Chiew L.A. et al., 2018)
Парацетамол-Дарниця: висновки
Парацетамол-Дарниця ― лікарський препарат, що має жарознижуювальні та анальгетичні властивості. Він відпускається без рецепта та широко застосовується для купірування больового синдрому різного генезу, а також зменшення вираженості симптомів лихоманки при ГРВІ та грипі. Парацетамол (ацетамінофен), відкритий більше 140 років тому, досі залишається одним з найбільш часто застосованих анальгетичних та антипіретичних препаратів у світі. Препарат включений до Приблизного списку ВООЗ основних лікарських засобів ― списку найбільш важливих препаратів, який складається ВООЗ (Leopoldino A.O. et al., 2019).