Силімарин ― діюча речовина препарату Карсил

Діючою речовиною препарату Карсил є силімарин, отриманий з екстракту плодів розторопші плямистої. Згідно з АТС-класифікацією Карсил відноситься до гепатопротекторних препаратів.
Якщо говорити про фармакокінетику, силімарин є сполукою з низькою біодоступністю, якщо вводити його перорально; погано розчинний у воді. Це пов’язано як із тим, що він тільки частково всмоктується в шлунково-кишковому тракті, так і з підвищеним метаболізмом першого проходження в печінці, після його всмоктування. Однак ці обмеження ефективно подолали впровадженням комплексоутворення з фосфатидилхоліном, який має кращу абсорбцію, і новими гліко-кон’югатами силібініну, які володіють як високою розчинністю у воді, так і сильною антиоксидантною активністю. Підвищення абсорбції цих сполук сприяло добрій переносимості силімарину при його терапевтичному застосуванні. Його висока переносимість була продемонстрована в дослідженнях з вивчення токсичності на тваринах, які отримували силімарин протягом тривалого часу, в той час як в інших дослідженнях на людях спостерігалися найбільш поширені побічні реакції (при тривалому застосуванні силімарину), такі як головний біль і свербіж. Летальних випадків або несприятливих для життя подій зареєстровано не було (Alessandro Federico et al., 2017).

Карсил. Силімарин. Розторопша. Є зв’язок?

Інформація про лікувальні властивості розторопші плямистої зустрічається в працях грецького лікаря і ботаніка Діоскорида (40–90 н.е.), який рекомендував її як засіб від укусу змії. Англійський фармацевт XVI ст. Ніколас Калпепер (Nicholas Culpeper) рекомендував застосовувати розторопшу при жовтяниці і для видалення каменів з жовчних проток. У XIX ст. німецький вчений Йоханнес Готфрід Радемахер продемонстрував, що екстракт або настойку з насіння розторопші застосовують у терапії захворювань печінки.
Силімарин, отриманий з екстракту плодів розторопші плямистої (Silybum marianum), складається з флавонолігнанів, з них найпоширеніші силібін, силібінін, ізосилібінін, силіхристин, ізосиліхристин і силідіанін, і флавоноїда таксіфолін. Найпоширеніший ― силібін ― володіє найбільш вираженим терапевтичним ефектом. На його частку припадає близько 70% загального складу силімарину, він представлений у вигляді двох діастереоізомерних сполук: силібіну А і силібіну В (Alessandro Federico et al., 2017).
У зв’язку з тим, що силібін є основним компонентом силімарину, у літературі більша увага приділяється цій сполуці і ігноруються всі інші компоненти. Це призводить до труднощів під час аналізу результатів дослідження, оскільки точний склад силімарину часто невідомий і може варіювати залежно від обробки лікарської рослинної сировини і кліматичних умов під час росту рослини. Існують дослідження, присвячені аналітичному поділу й кількісній оцінці компонентів силімарину, а також дослідження, присвячені вмісту силімарину в клінічно застосовуваних препаратах. Особливо слід підкреслити, що склад силімарину також залежить від того, з яких частин рослини його отримано, в якій кліматичній зоні росла рослина і т.ін. Однак до теперішнього часу немає інформації щодо детального порівняння профілів флавонолігнанів у різних препаратах силімарину (Christopher Steven Chambers et al. 2017).
Силімарин міститься в усій рослині, але основна його маса зосереджена в плодах і насінні. Силімарин діє як антиоксидант, володіє антифіброзною активністю і може діяти як блокатор токсинів, пригнічуючи зв’язування токсинів з рецепторами клітинної мембрани гепатоцитів. У дослідженнях на тваринах було зафіксовано, що силімарин зменшує вираженість пошкодження печінки, викликаного ацетамінофеном, чотирьоххлористим вуглецем, радіацією, фенілгідразином, алкоголем. Силімарин застосовується для лікування алкогольних захворювань печінки, при гострих і хронічних вірусних гепатитах і токсичних захворюваннях печінки (Ludovico Abenavoli et al., 2010).

Силімарин. Силібінін. Актуальність проблеми

Виявлено кілька фармакологічних дій силібініну, включаючи антиоксидантні, протизапальні властивості, антифібротичні ефекти і модуляцію резистентності до інсуліну.
Антиоксидантні властивості
Виробництво активних форм кисню (АФК) є природним наслідком різних важливих біохімічних реакцій у печінці, в основному пов’язаних з процесами детоксикації. Вплив високих рівнів токсинів (наприклад алкоголю, гепатотоксичних препаратів) або інтенсивного окислення вільних жирних кислот призводить до аномального вироблення АФК і, як наслідок, зменшення резерву ендогенних антиоксидантів. Наприклад, відомо, що етанол сприяє утворенню різних вільних радикалів у декількох типах клітин, включаючи гепатоцити, клітини Купфера, ендотеліальні клітини та інфільтруючі лейкоцити. У результаті розвивається дисбаланс з постійною наявністю АФК, який не нейтралізується ендогенними антиоксидантами, що призводить до оксидативного стресу, який є складовою патогенезу різних захворювань печінки, включаючи фіброз.
In vitro було встановлено, що силібінін є потужним скавенджером АФК, таких як гідроксильні й пероксильні аніони і хлорнуватиста кислота, в різних модельних системах, таких як мікросоми печінки щура, а також тромбоцити людини, лейкоцити, ендотеліальні клітини, еритроцити і фібробласти. Крім того, силібінін інгібував супероксидні аніонні радикали і оксид азоту в ізольованих клітинах Купфера після обробки (концентрація, за якої відбувається 50% інгібування, 80 мкмоль/л).
Силімарин може підсилювати вироблення глутатіону в печінці за допомогою підвищення доступності субстрату (тобто цистеїну) для його біосинтезу, що згодом сприяє підвищенню його антиоксидантної здатності в тканинах печінки.
Силімарин захищає клітини печінки за допомогою ряду механізмів. По-перше, він стабілізує проникність мембран шляхом пригнічення перекисного окислення ліпідів, тим самим допомагаючи печінці підтримувати рівень власного захисного антиоксиданту, глутатіону. Силімарин також захищає від пошкоджень різними токсичними хімічними речовинами, такими як чотирихлористий вуглець, наприклад, шляхом пригнічення продукції фактора некрозу пухлини-альфа (TNF-α), інтерферону-гамма, інтерлейкіну (IL)-2 і IL-4 як наслідок блокування активації печінкового ядерного фактора каппа B (NF-κB). Силімарин здатний знижувати клітинне поглинання ксенобіотиків, включаючи отрути грибів, блокуючи переносники поглинання органічних іонів на поверхні гепатоцитів. Він також інгібує експресію TNF-α, наприклад, при індукції токсином α-аманітіну з отруйних грибів. Гепатопротекторні властивості силібініну пов’язані з його антиоксидантною активністю.
Протизапальні властивості
Хронічне запалення асоціюється з прогресуючим фіброзом печінки і розвитком цирозу, а оксидативний стрес може бути основним механізмом, що лежить в основі виникнення та прогресування запалення печінки при різних захворюваннях печінки. NF-κB є важливим транскрипційним регулятором запальної відповіді. Крім того, NF-κB активується практично при кожному хронічному захворюванні печінки, включаючи алкогольну жирову дистрофію печінки (Alcoholic fatty liver disease ― AFLD), неалкогольну жирову хворобу печінки (Non-alcoholic fatty liver disease ― NAFLD), вірусний гепатит і біліарне захворювання печінки.
Клітини Купфера є резидентними макрофагами печінки, які, мабуть, беруть участь у вроджених імунних реакціях і захищають господаря за допомогою експресії і секреції медіаторів запалення. У результаті досліджень продемонстровано, що в ізольованих клітинах Купфера щура силімарин погано інгібував утворення простагландину Е2 (PGE2), але добре інгібував утворення лейкотрієну В4 (LTB4) навіть при низьких концентраціях (15 мкмоль/л). Це селективне інгібування утворення LTB4 клітинами Купфера і, можливо, іншими типами клітин може пояснювати протизапальний потенціал силімарину (Anton Gillessen et al., 2020).
Антифіброгенна дія
Силібінін продемонстрував антифіброгенну дію на моделях тварин in vitro. Печінковий фіброгенез, який є результатом хронічного пошкодження тканини печінки, характеризується активацією зірчастих клітин печінки (Hepatic Stellate Cell ― HSCs), специфічного для печінки типу перицитами. Активовані HSC перетворюються в міофібробласти, які відповідальні за відкладення колагенових волокон, що призводить до цирозу печінки. У моделі фіброгенезу печінки людини in vitro було продемонстровано антифіброгенні властивості силібініну, дозозалежне інгібування індукованої фактором зростання продукції проколагену в активованій формі HSC людини.
Також у дослідженнях на тваринах був підтверджений антифіброгенний ефект силімарину (фіброз печінки у приматів викликали алкоголем). У цьому дослідженні бабуїнам давали алкоголь (50% добової калорійності) протягом 3 років з адекватною дієтою, що призвело до збільшення колагену I типу в зразках біопсії печінки. У результаті було зафіксовано, що одночасний прийом силімарину значно зменшував викликане алкоголем підвищення рівня печінкового колагену I типу (Anton Gillessen et al., 2020).

Карсил: хронічні захворювання печінки

Слід зазначити, що роль препаратів рослинного походження при хронічних захворюваннях печінки є найбільш вивченою темою в науковому співтоваристві. При хронічних захворюваннях печінки силімарин діє через різні механізми і складні біологічні взаємодії, застосовується при різних захворюваннях, деякі з яких є системними. Вчені різних країн протягом тривалого часу вивчали ефекти, які діючі речовини рослинного походження, такі як силімарин, виявляють при таких захворюваннях, як вірусний гепатит, алкогольна хвороба печінки (Alcoholic liver disease ― ALD), метаболічний гепатит, а також на загальні кінцеві стадії гепатопатій, тобто цироз і гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК). У різних дослідженнях було зафіксовано, що силімарин виявляє гепатопротекторну та антиоксидантну дію (Alessandro Federico et al. 2017).

Силімарин: «функціональна тріада»

За допомогою аналізу літератури було встановлено, що силімарин має терапевтичні ефекти, тому його застосовують у лікуванні захворювань, які діагностуються при впливі найбільш частих факторів ушкодження печінки. Дійсно, для силімарину характерні 3 важливі дії: протизапальна, антиоксидантна та проапоптотична, які є «функціональною тріадою», що дозволяє протидіяти виникненню і розвитку механізмів ушкодження, які відповідальні за виникнення гепатиту, цирозу і ГЦК. Зафіксовано, що на кінцевих стадіях патології печінки силімарин може діяти шляхом обмеження фіброгенезу de novo і антагоністичних проканцерогенних механізмів, які викликають ГЦК. Проте застосування силімарину в звичайній клінічній практиці строго обмежене, оскільки необхідно отримати наукові дані, сформовані на основі добре структурованих досліджень, розрахованих на великі групи пацієнтів, і домогтися стандартизації методів, використовуваних для оцінки терапевтичної ефективності (Alessandro Federico et al., 2017).
Силімарин продемонстрував позитивний ефект у якості підтримувальної терапії при більшості форм захворювань печінки, включаючи цироз і пошкодження печінки через зловживання алкоголем. У клінічних дослідженнях, у яких брали участь пацієнти з цирозом печінки, при терапії силімарину було зафіксовано значне зменшення кількості смертей. Механізм його дії пояснюється антиоксидантною активністю. Він проявляє антиоксидантний ефект, діючи в якості «пастки» щодо вільних радикалів, які викликають перекисне окиснення ліпідів, а також впливає на ферментні системи, пов’язані з пошкодженням клітин, що призводить до фіброзу й цирозу.
Знижуючи рівень оксидативного стресу і пов’язану з цим цитотоксичність, силімарин захищає інтактні клітини печінки або клітини, які ще не були незворотно пошкоджені, і цей механізм характеризує його гепатопротекторні властивості. Цей ефект був очевидним у дослідженні за участю пацієнтів з цукровим діабетом і цирозом печінки легкого ступеня, в якому силімарин зменшував вираженість ознак печінкової дисфункції і поліпшував показники глікемічного контролю. Силімарин може підтримувати функціональний стан печінки навіть на більш пізніх стадіях жирової хвороби печінки, однак для досягнення максимального терапевтичного ефекту силімарину лікування слід починати якомога раніше, коли регенеративний потенціал печінки все ще високий. Тому при зниженні рівня оксидативного стресу, що є причиною цитотоксичності, можна домогтися максимального терапевтичного ефекту (Anton Gillessen et al., 2020).

Діагнози, при яких застосовують Карсил