Контроль безпеки серцево-судинних лікарських засобів при їх застосуванні (5000154876)

Безпека лікарських засобів завжди була, перебуває й буде перебувати в сфері публічних інтересів суспільства, оскільки охоплює найбільш широке коло питань, пов՚язаних з життєдіяльністю людини та існуванням соціуму.

Ще в першому десятиріччі ХХ ст. М.Д. Стражеско у своїй роботі «Строфантин как сердечное средство» (Київ, 1910) звертав увагу колег на побічні реакції дигіталісу.

На початку 80-х років ХХ ст. ВООЗ сформулювала основні вимоги до сучасного лікарського засобу (Викторов А.П. и соавт. (ред.), 2007) — ефективність, безпека, доступність і прийнятність для пацієнта.

Ефективність і безпека лікарських засобів мають першочергове значення при їх виборі для терапії при відповідних захворюваннях. При цьому існує правило — в першу чергу призначають препарат з найменшою кількістю побічних реакцій, при відсутності адекватної реакції на лікарські засоби — з більш високим ступенем ризику (Лоуренс Р. и соавт., 2002).

В основі практичної реалізації вищенаведеного лежить дотримання співвідношення користь/ризик, що є головним критерієм при проведенні раціональної індивідуальної фармакотерапії відповідно до принципів доказової медицини.

Під поняттям ризик/користь розуміють користь від застосування лікарського засобу, що може визначатися ступенем зниження тяжкості і перебігу захворювання (Викторов А.П. и соавт. (ред.), 2007).

Користь від застосування лікарського засобу

Визначається за такими параметрами:

• ступінь лікування (одужання), поліпшення загального стану пацієнта, зменшення вираженості симптомів захворювання, з приводу якого застосовували лікарський засіб;
• інтенсивність реакції-відповіді організму на введення лікарського засобу;
• тривалість дії лікарського засобу.

Групи ризику хворих, пов՚язані з розвитком побічних реакцій лікарських засобів

Відповідно до міжнародних підходів (WHO, Директиви ЄС) ці групи включають (Викторов А.П. и соавт. (ред.), 2007):

• дітей раннього віку (особливо недоношених і немовлят), осіб похилого і старечого віку (паспортний вік не завжди відповідає біологічному), період вагітності;
• хворих з ураженням органів біотрансформації та екскреції лікарських речовин або їх активних метаболітів; пацієнтів з обтяженим анамнезом (алергологічним або ін.);
• хворих, яким проводився тривалий курс фармакотерапії;
• пацієнтів, що застосовують одночасно >4 лікарських засобів (при цьому фармакодинамічні і фармакокінетичні процеси стають непрогнозованими);
• хворих, що застосовували лікарські засоби, які викликають подібні побічні реакції.

При поліморбідних станах застосування лікарських засобів у кардіологічних хворих може призводити до небажаних побічних реакцій. Так, у Рекомендаціях Української асоціації кардіологів (2006) вказується, наприклад, на перелік лікарських засобів, які небажано застосовувати при лікуванні пацієнтів із ХСН (табл. 6.1).

Таблиця 6.1.
Лікарські засоби, які небажано застосовувати при лікуванні пацієнтів із ХСН

*Можливе спорадичне парентеральне застосування для корекції гіпотензії; **обмеження не стосується діастолічної СН.

Таким чином, виникнення побічних реакцій можливе при одночасному застосуванні супутніх лікарських засобів, тобто не тільки серцево-судинних препаратів у комплексі із коригуючими їх дію засобами. Суттєве значення має також вживання їжі та прийом інших лікарських засобів.

У зв’язку із зазначеним вище інформація щодо вищезгаданих можливих ускладнень фармакотерапії та необхідність відповідного контролю з боку лікаря є одним із головних напрямків при здійсненні всього комплексу лікувальних заходів.

На сьогодні зниження ризику серцево-судинних ускладнень розглядається як головне завдання раціональної фармакотерапії в кардіології.

У зв’язку з тим, що практично всі серцево-судинні захворювання мають у своїй основі потенційний ризик небезпечних для життя ускладнень, принципово важливим є питання, які з цих препаратів здатні знизити цю небезпеку. Дані доказової медицини свідчать про те, що лише деякі з них демонструють можливість покращувати прогноз життя хворих (табл. 6.2, 6.3), інші лікарські засоби не здатні мати такого впливу, незважаючи на те, що можуть суттєво впливати на той чи інший показник (наприклад антиаритмічні лікарські засоби).

Таблиця 6.2
Доведена дія різних препаратів інгібіторів АПФ при різних захворюваннях

Таблиця 6.3
Доведена дія різних блокаторів β-адренорецепторів при різних захворюваннях

Зниження ризику ускладнень за допомогою лікарських засобів необхідне на будь-яких етапах розвитку хвороби. Дуже важливо, щоб лікар міг виділяти препарати, які відрізняються зазначеними вище можливостями та міг би пояснити межу такої фармакотерапії хворому, оскільки зазначені лікарські засоби часто не мають ніякого впливу на стан пацієнта і сенс регулярного їх призначення останньому, без відповідних пояснень лікаря, просто незрозумілий.

У табл. 6.4 надається перелік основних лікарських засобів, які застосовуються в кардіології та ефективність і безпека яких доведена з позицій доказової медицини.

Таблиця 6.4
Ефективність та безпека основних груп лікарських засобів, які застосовуються в кардіології з позицій доказової медицини

Побічні реакції лікарських засобів

1. Серйозні (становлять загрозу для життя пацієнта; зумовлюють втрату працездатності; вимагають збільшення періоду госпіталізації; призводять до смерті; викликають розвиток пухлин; викликають вроджені аномалії).
2. Несерйозні (кожна з побічних реакцій, що не відповідає по визначенню «серйозної»).
3. Очікувані (побічні реакції, характер або тяжкість яких узгоджується з наявною інформацією про лікарські засоби, наприклад з інструкцією/листом-вкладишем для медичного застосування лікарських засобів).
4. Несподівані (побічні реакції, характер або тяжкість проявів яких не узгоджується з наявною інформацією про лікарські засоби, наприклад з інструкцією/листом-вкладишем для медичного застосування лікарських засобів).

Розрізняють 3 ступеня тяжкості перебігу побічних реакцій:

• Легкий (свербіж, кропив՚янка) — симптоми зникають через 3 дні після початку застосування антигістамінних лікарських засобів.
• Середній (кропив՚янка, набряк Квінке, екзематозний дерматит, поліморфна еритема, лихоманка до 39 °С, полі- або моноартрит, токсикоалергічний міокардит) — симптоми усуваються через 4–5 днів після застосування протигістамінних препаратів, ГКС у середніх дозах 20–40 мг.
• Тяжкий (анафілактичний шок, ексфоліативний дерматит, синдром Лайєлла, приєднуються ураження внутрішніх органів, наприклад міокардит з розладами ритму, нефротичний синдром) — усі симптоми зникають через 7–10 днів після поєднаного застосування антигістамінних препаратів, ГКС, адреноміметичних та інших лікарських засобів.

Класифікація побічних реакцій лікарських засобів

Сучасному рівню знань найбільшою мірою відповідає класифікація O.L. Wade, L. Beely (1976), M.D. Rawlings, J.M. Thomson (1977) у модифікації R.J. Royer (1997), прийнята ВООЗ і яка використовується в роботі національних і регіональних центрів по вивченню побічних реакцій лікарських засобів різних країн, у тому числі і в Україні (Викторов А.П. и соавт. (ред.), 2007).

Класифікація побічних реакцій лікарських засобів (за M.D. Rawlings, J.M. Thomson, 1991)

• Тип A (залежить від дози)
• Тип B (не залежить від дози)
• Тип C (ефекти при тривалому застосуванні, синдром відміни)
• Тип D (відстрочені ефекти, тератогенність)

На сьогодні наведена класифікація є найбільш зручним варіантом, що поєднує багато різних за своєю природою груп побічних реакцій, ускладнень фармакотерапії, цілий блок проблем лікарської токсикології, «лікарську хворобу» та ін. Вона є основою оптимальних умов для аналізу ситуацій, пов՚язаних з різними характеристиками і проявами побічних реакцій лікарських засобів, особливо в державах, де система контролю безпеки лікарських засобів створена недавно (останнє стосується України).

Побічні реакції, що залежать від дози (тип А)

Зумовлені фармакологічними властивостями і токсичністю самого лікарського засобу або його метаболітів, прогнозовані на підставі знань фармакологічних властивостей; розвиваються часто, для них характерна відносно невисока летальність. Виникають при медичному застосуванні лікарських засобів, які найчастіше призначаються. Частка реакцій цього типу становить близько 80% усіх побічних реакцій. Більша частина з них виявляється до широкого медичного застосування, тому звичайно належать до передбачених побічних реакцій.

Можуть виникнути при застосуванні лікарських засобів у звичайних рекомендованих дозах (табл. 6.5), найчастіше пов՚язані з наступними причинами:

• надмірний терапевтичний ефект (наприклад, лікування інсуліном або пероральними гіпоглікемічними лікарськими засобами може викликати розвиток гіпоглікемії);
• фармакологічні побічні реакції залежать від фармакологічних властивостей лікарських засобів (наприклад, блокатори β-адренорецепторів, навіть селективні, можуть одночасно з гіпотензивним ефектом викликати бронхоспазм; блокатори М-холінорецепторів, усуваючи спазм гладких м՚язів при печінкових або кишкових коліках, можуть підвищувати внутрішньоочний тиск);
• токсичні побічні реакції характерні для лікарських засобів з малою широтою терапевтичної дії (наприклад, серцеві глікозиди, цитостатики, антибіотики аміноглікозидного ряду);
• вторинні побічні реакції зумовлені наслідками дії лікарських засобів (наприклад, антибіотики можуть пригнічувати нормальну мікрофлору кишечнику; ГКС можуть зумовити розвиток вторинної інфекції; НПЗП — ульцерогенну дію). До них належать також реакції гіперчутливості.

Таблиця 6.5
Частота випадків побічних реакцій при медичному застосуванні каптоприлу залежно від дози у хворих з АГ за даними Рівненського обласного кардіологічного диспансеру у 2000–2001 рр. (дані отримані шляхом анкетування хворих)

*Різниця достовірна.

Принципово дії лікаря спрямовані в цих випадках на зниження дози або відміну лікарських засобів, а також на оцінку супутньої фармакотерапії.

Побічні реакції, незалежні від дози (тип В)

Найчастіше є реакціями імуноалергічної природи (наприклад анафілактичний шок, синдром Стівенса — Джонсона), а також деякими генетично детермінованими реакціями; виникають рідко, не пов՚язані з дозою лікарських засобів, часто серйозні, їх важко передбачити (непередбачені, несподівані), для них характерна висока летальність; становлять близько 25% усіх зареєстрованих. Виявляють при всіх шляхах введення лікарських засобів, при наявності чутливості організму побічні реакції виникають навіть при застосуванні лікарського засобу в дуже низькій дозі. Звичайно належать до несерйозних побічних реакцій, характеризуються відносно високою летальністю.

Побічні реакції типу В можуть виникати у зв’язку з наступними причинам:

• побічні реакції імуноалергічного генезу (кропив՚янка, ангіоневротичний набряк (набряк Квінке), анафілактичний шок, синдром Стівенса — Джонсона);
• побічні реакції генетично детерміновані (наприклад, дефіцит глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази на фоні застосування таких препаратів, як сульфаніламідів, ацетилсаліцилової кислоти, може викликати гемоліз еритроцитів. При дефіциті метгемоглобінредуктази на фоні застосування таких препаратів, як прокаїн, сульфаніламіди, примахін, може розвинутися метгемоглобінемія). Принципово дії лікаря складаються з відміни лікарського засобу та заборони використання його у майбутньому.

Побічні реакції внаслідок тривалої терапії (тип С)

Виникають, як правило, після тривалої терапії (як наслідок тривалого лікування і дози прийнятих лікарських засобів, а також як наслідок одного із цих факторів); часто розцінюються як серйозні і за своєю природою найчастіше необоротні до моменту їх виявлення; тяжкі для вивчення і виявлення, оскільки завжди чітко визначається часовий інтервал між початком лікування і їх розвитком (синдром відміни, лікарська залежність, кумулятивні ефекти та ефекти пригнічення вироблення гормонів, толерантність); виникають у результаті послаблення або припинення дії адаптивних сил організму, що з՚являються в умовах тривалого впливу лікарських засобів.

Побічні реакції типу С проявляються у вигляді:

• толерантності (нітрати, центральні агоністи α-адренорецепторів). Наприклад, у розвитку толерантності до нітратів велике значення мають індивідуальні особливості хворого. Вважається, що існує декілька генетично детермінованих типів обміну нітратів в організмі. Тому термін виникнення толерантності до терапії препаратами групи нітратів можуть бути різними. Разом з тим толерантність розвивається при тривалому та частому їх прийомі особливо у високих дозах. Відомо, що при внутрішньовенному та трансдермальному застосуванні толерантність до нітратів розвивається частіше та швидше. Також висока вірогідність її виникнення при нераціональному застосуванні пролонгованих форм. Для подолання толерантності рекомендується їх призначення у високих дозах з перервою до 12 год (вважається, що за цей час відбувається регенерація сульфгідрильних груп та поновлення в організмі чутливості до цих лікарських засобів. Тривалі перерви можуть бути істотно небезпечні для хворого. Тому найбільш оптимальною альтернативою є призначення препарату молсидоміну. Головна відмінність цього близького до нітратів лікарського засобу полягає в тому, що його активні метаболіти не впливають на сульфгідрильні групи в клітинах гладких м’язів судин;
• синдрому відміни (ГКС, празозин, блокатори β-адренорецепторів, клонідин, непрямі антикоагулянти);
• лікарської залежності (деякі психотропні лікарські засоби, наркотичні анальгетики);
• кумулятивного ефекту (серцеві глікозиди, інгібітори МАО);
• ефекту пригнічення вироблення гормонів (ГКС).

Відстрочені ефекти (тип D)

Включають канцерогенні, мутагенні, тератогенні ефекти, порушення репродуктивної функції та інші, які можуть виникати через місяці або роки після лікування.

До цього типу побічних реакцій належить також пологова патологія/пологовий дефект, який виник після закінчення прийому пацієнтом досліджуваного лікарського засобу до настання вагітності або у випадку прийому досліджуваного лікарського засобу на фоні вагітності. Дії лікаря у цьому випадку залежать від ситуації.

Джерелами інформації про побічні реакції є спонтанні повідомлення лікарів, провізорів та інших медичних працівників, що надходять у відповідні національні (в Україні — відділ фармакологічного нагляду Державного фармакологічного центру МОЗ України) або міжнародні організації (Центр міжнародного моніторингу побічних реакцій лікарських засобів ВООЗ, м. Уппсала, Швеція). Метод спонтанних повідомлень є основним у роботі національних служб контролю у всіх країнах світу. Оцінка результату аналізу отримуваної інформації повинна дати відповідь щодо наявності причинно-наслідкового зв՚язку між введенням лікарського засобу і його побічними реакціями.

Підходи для встановлення лікарем причинно-наслідкового зв՚язку між введенням лікарського засобу і його побічними реакціями

• Якщо між застосуванням лікарських засобів і виникненням побічних реакцій існує певна послідовність у часі, то це вказує на існуючий між ними взаємозв՚язок.
• Прояви побічних реакцій іноді залежать від дози лікарського засобу. Якщо зниження дози лікарського засобу веде до зникнення побічної реакції, то така побічна реакція є дозозалежною, що також свідчить про наявність їх взаємозв՚язку.
• На зв՚язок між побічною реакцією і застосуванням лікарського засобу може вказувати зникнення побічної реакції або зменшення її проявів при відміні лікарського засобу, а також виникнення аналогічної або більше вираженої побічної реакції при повторному застосуванні лікарського засобу.
• Підтвердженням взаємозв՚язку між побічною реакцією і застосуванням лікарського засобу можуть бути дані спостережень інших лікарів щодо подібних побічних реакцій при застосуванні цього ж лікарського засобу.
• Окремі фармакологічні групи лікарських засобів можуть викликати так звані фармакологічні специфічні побічні реакції, які зумовлені механізмом їх дії, що також свідчить про наявність взаємозв՚язку.
• При лікуванні основних захворювань у пацієнтів груп ризику (діти, особи похилого і старечого віку, пацієнти з супутньою патологією, жінки в період вагітності та годування грудьми) застосування лікарських засобів може викликати розвиток характерних побічних реакцій.

Встановити причинно-наслідковий зв՚язок можна різними способами. Одним з них є якісний метод, що запропонований Центром моніторингу побічних реакцій лікарських засобів ВООЗ (м. Уппсала, Швеція).

Відповідно до нього причинно-наслідковий зв՚язок може бути класифікований як:

• визначений (достовірний);
• імовірний;
• можливий;
• сумнівний;
• умовний;
• який не підлягає класифікації (табл. 6.6).

Таблиця 6.6
Критерії визначення причинно-наслідкового зв’язку між клінічними проявами побічних реакцій та клініко-фармакологічною арактеристикою лікарських засобів

Крім традиційного комплексу факторів з боку пацієнта, лікарського засобу, навколишнього середовища в останні роки з՚явилися.

Додаткові тригери, що впливають на розвиток побічних реакцій та зумовлюють збільшення їх вираженості

• широке застосування фармакотерапії;
• зміна термінів експертної оцінки реєстрації нових лікарських засобів;
• одночасне виведення на ринок лікарських засобів та їх маркетинг у багатьох країнах світу;
• постійне збільшення кількості генеричних лікарських засобів (в Україні становлять >80%);
• ріст ринку безрецептурних лікарських засобів (коливається від 40 до 60%);
• фетишизація і міфотворчість у фармакотерапії (поширені як серед лікарів та інших медпрацівників, так і серед населення);
• широке застосування лікарських засобів, придбаних через інтернет (без консультативної участі лікаря або фармацевта);
• поширення біологічно активних добавок;
• помилки лікарів і медичного персоналу.

Проаналізуємо останню групу факторів. Як свідчить міжнародна практика, значна кількість побічних реакцій лікарських засобів пов՚язані з лікарськими помилками. Ю.Б. Білоусов, К.Г. Гуревич (2005) називають такі медичні помилки:

• неправильна діагностика, що зумовила невірний вибір препарату для лікування;
• недостатнє виконання приписаного діагностичного обстеження;
• неправильна інтерпретація результатів обстеження;
• недостатні (неправильні) дії після одержання результатів, що не відповідають нормі;
• використання несправного медичного устаткування;
• ускладнення при переливанні крові;
• невиконання інших медичних приписів.

За даними епідеміологічних досліджень найбільш частою лікарською помилкою є невірний вибір лікарського засобу або його неправильне призначення. У 56% випадків ці помилки пов՚язані з призначенням дози лікарського засобу без урахування індивідуальних особливостей пацієнта, в 34% — з неадекватною тривалістю терапії, 10% — з помилками середнього медичного персоналу та фармацевтичних працівників лікарняної аптеки. При цьому помилки, пов՚язані з неправильним призначенням дози лікарського засобу є такими, які можна потенційно попередити за умови своєчасного використання терапевтичного лікарського моніторингу і принципів фармакокінетичної оптимізації терапії.

На ХI Європейському форумі з питань охорони здоров’я, який відбувся в жовтні 2008 р. в австрійському місті Бад-Гастайні, його президент Г. Лайнер звернув увагу присутніх на те, що для запобігання лікарських помилок розробка, організація та впровадження елементарних правил при наданні медичної допомоги на сьогодні важливіші, ніж створення високоякісних препаратів та розвиток передових технологій.

Найбільш частими причинами виникнення побічних реакцій при застосуванні лікарських засобів є наступні медичні помилки:

• ігнорування лікарями даних анамнезу; положень, викладених в інструкції для медичного застосування лікарських засобів;
• недостатня поінформованість лікарів про численні синоніми торговельних найменувань генеричних препаратів, що містять одну й ту саму діючу речовину;
• недостатні знання лікарів про механізми виникнення медикаментозної алергії, зокрема перехресної;
• недостатні знання лікарів про клініко-фармакологічну характеристику лікарських засобів;
• недостатні знання лікарів про механізми й особливості клінічних проявів наслідків взаємодії лікарських засобів при їх поєднаному введенні.

У США відсоток лікарських помилок становить 3–4%, у Великобританії — 5%, у Франції — 3%; у Великобританії від них щорічно помирає до 70 тис. пацієнтів, у США — від 50 до 100 тис., у Германії — біля 8 тис. В Італії за останні 10 років з цих же причин померло до 5 тис. чоловік. Економічні витрати у зв’язку з медичними помилками становлять від 5,5 до 17% бюджету лікарень.

В Україні, незважаючи на те що частка медичних помилок у структурі побічних реакцій на 01.12.2005 р. не перевищує 0,3%, помилки лікарів, що пов՚язані з призначенням лікарських засобів, становлять 78,9%. Останнє в першу чергу пов՚язане з відсутністю уваги до анамнезу хворих, і лише 21,1% випадків побічних реакцій є наслідком непоінформованості пацієнтів. Результати проведеного аналізу свідчать про існування прогалин у підготовці фахівців різного профілю, особливо з клінічної фармакології, що зумовлює необхідність вдосконалення та реалізації відповідних освітніх програм при перед- і постдипломній підготовці лікарів. В Україні виділяють захворювання, при яких реєструється значна частина побічних реакцій, основу цієї топ-групи становлять кардіоревматологічні та кардіоваскулярні захворювання. Частота побічних реакцій лікарських засобів при деяких захворюваннях наведена на рис. 6.1.

Рис. 6.1. Частота випадків побічних реакцій лікарських засобів в Україні при деяких захворюваннях (Викторов А.П. и соавт. (ред.), 2007)

В Україні з 1996 р. (з часу створення регуляторним органом Державним фармакологічним центром МОЗ України підрозділу по контролю безпеки лікарських засобів при їх медичному застосуванні), тобто в реальних умовах охорони здоров՚я, почали накопичуватися дані про побічні реакції лікарських засобів. За цей період банк даних про зареєстровані побічні реакції лікарських засобів перевищує 30 тис. повідомлень (рис. 6.2).

Рис. 6.2. Динаміка надходження спонтанних повідомлень про підозрювані побічні реакції у 1996–2008 рр. в Україні

Згідно з цими даними серед побічних реакцій лікарських засобів переважають несерйозні очікувані побічні реакції (80,5%). Проте відзначається тенденція до збільшення кількості інших типів побічних реакцій лікарських засобів (наприклад, серйозні передбачувані побічні реакції зросли з 3,0 до 17,2%), хоча остаточні висновки робити ще рано.

Відомо, що лікарські засоби, що впливають на серцево-судинну систему, є причиною ускладнень у 2–8% хворих. У структурі побічних реакцій, що реєструються в Україні, за даними Державного фармакологічної центру МОЗ України за станом на 01.03.2007 р. основні лікарські засоби, що впливають на серцево-судинну систему, займали 18% (рис. 6.3).

Рис. 6.3. Основні групи лікарських засобів, що впливають на серцево-судинну систему, при медичному застосуванні яких найбільш часто реєстрували в Україні побічні реакції у 1996–2006 рр.

Наявність величезного арсеналу лікарських засобів, що впливають на серцево-судинну систему з різними клініко-фармакологічними параметрами, і препаратів, що активно застосовуються у кардіології, вимагає від лікаря глибоких і різнобічних знань з клінічної фармакології. Це дозволить здійснювати ефективну і безпечну раціональну індивідуальну фармакотерапію.

На сьогодні в Україні для медичного застосування дозволено близько 50 найменувань препаратів — блокаторів α-адренорецепторів (70,2% з них становлять лікарські засоби, активною діючою речовиною яких є доксазозин); близько 170 найменувань блокаторів β-адренорецепторів (22,4% з них становлять лікарські засоби, активною діючою речовиною яких є атенолол, 17,7% — метопролол, 15,9% — бісопролол), >120 препаратів антагоністів кальцію (74,2% з них представлені дигідропіридиновими похідними, 15% — фенілалкіламінами, 10,8% — бензодіазепінами), >70 найменувань антиангінальних лікарських засобів, що належать до групи динітратів (27,0% з них є препаратами нітрогліцерину, 21,6% — ізосорбіду мононітрату); серед близько 100 діуретичних лікарських засобів тіазидні діуретики становлять 82,1% усієї номенклатури представників цих препаратів, петльові діуретики — 10,6%, антагоністи альдостерону — 4,2%, інгібітори карбоангідрази — 1,05%).

Серед топ-20 препаратів за частотою реєстрації побічних реакцій лікарських засобів в Україні (рис. 6.4) лікарські засоби, що впливають на серцево-судинну систему різних фармакологічних груп, становлять 25% (еналаприл, пентоксифілін, каптоприл, лідокаїн, ніфедипін).

Рис. 6.4. Лікарські засоби — топ-20 за частотою проявів побічних реакцій

За кількістю системних порушень з боку органів кровообігу при медичному застосуванні лікарських препаратів в Україні кардіоваскулярні розлади сумарно відзначають в 10,3% випадків (табл. 6.7).

Таблиця 6.7
Системні прояви побічних реакцій при медичному застосуванні лікарських засобів в Україні (1996–2006)

Особливості показників здоров՚я населення, що проживає в кожному з регіонів України, значною мірою впливають на споживання (призначення) тих або інших лікарських засобів. Відзначимо, що серед топ-5 фармакологічних груп лікарських засобів, при призначенні яких реєструють побічні реакції, практично в кожній є кардіоваскулярні та ревматологічні лікарські засоби (табл. 6.8).

Таблиця 6.8
Топ-5 фармакологічних груп лікарських засобів за частотою реєстрації побічних реакцій при застосуванні в Україні (2008)

В основному це препарати, що застосовуються в кардіології (С01), периферичні вазодилататори (С04), блокатори β-адренорецепторів (С07), засоби, що діють на РААС (С09).

Інші групи представляють:

А11 — вітаміни

А03 — засоби, що застосовуються при функціональних порушеннях ШКТ

J01 — антибактеріальні засоби для системного застосування

J04 — засоби, що діють на мікобактерії

J05 — антивірусні засоби для системного застосування

В05 — кровозамінники та перфузійні розчини

М01 — протизапальні та протиревматичні засоби

N01 — анестетики (загальні і місцеві)

N02 — анальгетики

N06 — психоаналептики

V08 — контрастні засоби

Слід підкреслити, що в 1996–2006 рр. у цей же перелік входили ще й антагоністи кальцію та деякі метаболічні препарати (кислота нікотинова, триметилгідразинія пропіонат та ін.).

Як раніше відзначали, найбільша кількість випадків побічних реакцій при застосуванні лікарських засобів виявляють серед препаратів, що призначаються найбільш широко або у зв՚язку з розповсюдженими фармакотерапевтичними технологіями, або внаслідок економічних причин — матеріальних можливостей пацієнта, суспільства та ін.

Нижче наведені порівняльні дані щодо частоти реєстрованих побічних реакцій при використанні найбільш широко застосовуваних лікарських засобів, що впливають на серцево-судинну систему, в Україні і у світі (дані ВООЗ) (табл. 6.9).

Таблиця 6.9
Частота розвитку побічних реакцій при застосуванні лікарських засобів, що впливають на серцево-судинну систему

Весь сучасний арсенал лікарських засобів, що впливають на серцево-судинну систему, ВООЗ поділяє на основні й неосновні класи лікарських засобів, що рекомендують для застосування в клінічній практиці. Наприклад, згідно з рекомендаціями ВООЗ 6 класів лікарських засобів належать до основних препаратів для лікування пацієнтів із АГ: тіазидні діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори АПФ, блокатори повільних кальцієвих каналів, антагоністи рецепторів ангіотензину II, блокатори α-адренорецепторів (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2003). Інші лікарські засоби не рекомендовані в якості основних препаратів для лікування АГ: похідні раувольфії, клонідин, бендазол, комбіновані препарати, що містять гідралазин, дротаверин та ін.

Для лікування при ХСН у фармакотерапію включено 5 основних класів лікарських засобів: інгібітори АПФ, блокатори β-адренорецепторів, діуретики, серцеві глікозиди і антагоністи альдостерону (табл. 6.10). Не рекомендовані, але мають велику популярність у лікарів-практиків — нітрати.

Таблиця 6.10
Частка фармацевтичного ринку в Україні, яку займають деякі представники основних груп кардіоваскулярних лікарських засобів (2007)

В Росії частота призначення хворим кардіологічного профілю інгібіторів АПФ становить 45–65%, блокаторів β-адренорецепторів — 14–18%, дигоксину — 13–38%, ніфедипіну — >20%, спіронолактону — 4–15%, нітратів — до 50% (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2003). Причому в основному застосовують старі та неоригінальні препарати, а також генерики, які у кілька разів поступаються неідеальним європейським показникам. В Україні систематично подібні дані не аналізували, проте, судячи з номенклатури фармацевтичного ринку, співвідношення окремих представників фармакологічних груп принципово не відрізняється від вищенаведених. Про це свідчать зареєстровані в 1996–2006 рр. побічні реакції при застосуванні цих засобів в Україні. Так, за даними відділу фармаконагляду Державного фармакологічного центру МОЗ України при застосуванні деяких з них (наприклад каптоприлу) побічні реакції реєстрували щодо інших інгібіторів АПФ в 47,0% (за даними ВООЗ — 42,9%, у Великобританії — 12,7%); серед антагоністів кальцію при застосуванні ніфедипіну — 63,55% (за даними ВООЗ — 35,6%), серед блокаторів β-адренорецепторів (атенолол) — 62,5% (за даними ВООЗ — 58,2%, у Великобританії — 7,27%).

Аналіз випадків побічних реакцій при застосуванні інгібіторів АПФ у Харківській та Сумській областях за 2007 р. показав, що у 62% хворих, які отримували інгібітори АПФ, спостерігалися супутні захворювання нирок або печінки, що підвищувало ризик розвитку побічних реакцій (Дроговоз С.М. та співавт., 2008). Механізм цього явища давно вже відомий.

Серед супутньої патології у цієї категорії пацієнтів відзначали хронічний холецистит, дискінезію жовчовивідних шляхів, уролітіаз та ін. На наш погляд, якби лікарі приділяли більше уваги фармакокінетиці інгібіторів АПФ, то деяких побічних реакцій можна було б уникнути. Частота різних типів побічних реакцій наведена в табл. 6.11.

Таблиця 6.11
Частота різних типів побічних реакцій при застосуванні інгібіторів АПФ у Харківській та Сумській областях (2007)

З-поміж інгібіторів АПФ лише деякі препарати (каптоприл, лізиноприл) безпосередньо пригнічують активність ферменту, а переважна більшість лікарських засобів цього класу є проліками, тобто перетворюються шляхом гідролізу в печінці, стінках ШКТ, а також у клітинах органів-мішеней на активні метаболіти. Фозиноприл, квінаприл і спіраприл відрізняються від інших інгібіторів АПФ збалансованим подвійним шляхом виведення — через нирки і з жовчю практично в однаковій мірі. Це дозволяє застосовувати їх у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки. Ці особливості інгібіторів АПФ необхідно обов’язково враховувати при виборі лікарських засобів, тобто якщо у хворого існує супутня патологія гепатобіліарної або сечовивідної систем, то ефективність застосування цих проліків буде нижчою або зросте ризик розвитку побічних реакцій.

Аналіз усіх випадків побічних реакцій при застосуванні інгібіторів АПФ показав, що 41% з них становлять побічні ефекти з боку органів дихання (бронхоспазм, сухий кашель); 27% — серцево-судинної системи (тахікардія, артеріальна гіпотензія); 10% — нудота, діарея; 9% — запаморочення, головний біль, швидка стомлюваність; 7% — алергічні реакції (шкірний висип, ангіоневротичний набряк); 6% — інші реакції (рис. 6.5).

Рис. 6.5. Розподіл побічних реакцій при застосуванні інгібіторів АПФ у Харківській і Сумській областях за системним принципом (2007)

Відомо, що інгібітори АПФ не тільки інгібують утворення ангіотензину II, але й знижують метаболізм брадикініну та субстанції Р, накопичення яких підвищують чутливість рецепторів кашльового центру, а також сенсибілізують периферичний рецепторний апарат кашльового рефлексу.

У випадку появи побічних реакцій з боку органів дихання на фоні застосування інгібіторів АПФ необхідно виключити інші причини, які можуть викликати подібні симптоми (початкові прояви гострих респіраторних захворювань, супутня патологія бронхолегеневої системи). У разі вираженого кашлю слід розглянути питання про можливість переходу на лікарський засіб інших фармакологічних груп.

З метою зниження ймовірності виникнення побічних реакцій при застосуванні інгібіторів АПФ необхідно:

• відмінити або знизити дозу діуретика за 2–3 доби до початку прийому інгібіторів АПФ;
• починати терапію з низької дози (наприклад по 2,5 мг еналаприлу 1–2 рази на добу);
• першу дозу лікарського засобу приймати ввечері перед сном;
• поступово підвищувати дозу до рекомендованої;
• уникати комбінацій з калійзберігаючими діуретиками чи будь-якими калієвмісними лікарськими засобами (зокрема тими, що входять до складу полівітамінно-мінеральних комплексів);
• дотримуватися обережності при одночасному застосуванні з НПЗП (у тому числі з ацетилсаліциловою кислотою, що використовується як антиагрегант) і ГКС, оскільки ці лікарські засоби порушують утворення простагландинів за рахунок взаємодії з якими брадикінін реалізує свій вазодилатаційний ефект. При цьому ефективність інгібіторів АПФ знижується і зростає ризик розвитку ниркової недостатності.

У 2007 р. перелік топ-лідерів в Україні за частотою реєстрації побічних ефектів (рис. 6.6) дещо змінився за рахунок появи серед них нових і давно добре відомих за здатністю викликати побічні реакції препаратів (кислоти нікотинової, амлодипіну, лізиноприлу, пентоксифіліну).

Рис. 6.6. Кардіоваскулярні лікарські засоби топ-лідери за частотою реєстрації випадків побічних реакцій в Україні (2008)

Серед системних порушень у різних груп препаратів, що впливають на серцево-судинну систему, домінували різноманітні порушення (табл. 6.12).

Таблиця 6.12
Системні прояви побічних реакцій деяких засобів, що впливають на серцево-судинну систему (1996–2006), %

Для інгібіторів АПФ були характерні порушення функції дихання та алергічні реакції, для антагоністів кальцію — серцево-судинні та алергічні реакції, блокаторів β-адренорецепторів (атенолол) — ускладнення з боку серцево-судинної системи і ЦНС, препаратів дигіталісу — порушення з боку серцево-судинної системи, ЦНС, ШКТ, алергічні реакції.

Побічні реакції, що викликаються серцево-судинними лікарськими засобами, можна поділити на кардіальні та екстракардіальні. Кардіальні побічні реакції проявляються у вигляді тахікардії або брадикардії, інших порушень ритму і провідності, зниження або підвищення АТ, порушення скоротності міокарда. Ризик їх виникнення може підвищуватися при комбінованому застосуванні з іншими лікарськими засобами. Так, тіазидні діуретики і резерпін сприяють розвитку інтоксикації серцевими глікозидами. Симпатоміметики навіть у невисоких дозах проявляють аритмогенну дію при поєднаному застосуванні з деякими засобами для анестезії.

Антиаритмічні лікарські засоби можуть впливати на нормальний ритм серця, зумовлювати розвиток блокади або аритмії.

Розвиток ішемії міокарда можуть провокувати трициклічні антидепресанти, дигоксин, прокаїнамід. Дипіридамол, що вводиться внутрішньовенно, викликає синдром «коронарного обкрадання», який проявляється погіршенням кровопостачання ішемізованих ділянок міокарда.

Для різних фармакологічних груп серцево-судинних лікарських засобів характерна своя специфіка проявів побічних реакцій. За даними В.Г. Кукеса (1993) лікування серцевими глікозидами зумовлює інтоксикацію у 26–29% пацієнтів, побічні реакції розвиваються у випадках застосування строфантину, ланатозиду С, ацетилдигітоксину, дигоксину.

Причому прогресування СН веде до підвищення інтоксикації глікозидами з 12 до 46%. Клінічно інтоксикація проявляється серцево-судинними (92%), диспептичними (37%) і нервово-психічними порушеннями (8,4%). Серед серцево-судинних розладів найчастіше відзначають экстрасистолію передсердь (12%) і шлуночків (73%). У 11,6% хворих розвивалася пароксизмальна суправентрикулярна тахікардія, у 15,5% — порушення провідності. Характерним для інтоксикації глікозидами є зниження добового діурезу.

Маючи високий подразнюючий ефект, серцеві глікозиди при їх застосуванні викликають порушення функції ШКТ. З՚являється втрата апетиту, можливий розвиток анорексії, нудота, блювання, діарея, біль у животі, епігастральній області. За даними R. Fowler і співавторів (1970) при застосуванні серцевих глікозидів у дітей блювання виникає в 93%. Глікозиди викликають порушення сну у 81% хворих, а при тривалому застосуванні препаратів наперстянки можливий розвиток психозів або психічних розладів. Іноді ці препарати викликають розлади кольорового зору, а у тяжких випадках — ретробульбарні паралічі, ураження зорового нерва, порушення слуху, розвиток невралгії трійчастого, сідничного, ліктьового нервів, люмбалгії.

Серцеві глікозиди проявляють токсичну дію на функцію нирок — можливий розвиток ниркової недостатності.

Найбільш часті порушення при передозуванні серцевих глікозидів розвиваються з боку серцево-судинної системи. Так, препарати наперстянки у 10% хворих викликають відчуття давлячого болю в області серця.

Під впливом серцевих глікозидів порушується електролітний обмін, до якого чутливий, у першу чергу, серцевий м՚яз, причому розвиток гіпокаліємії і гіперкальціємії є основним моментом у виникненні розладів серцевого ритму. Порушення серцевого ритму проявляються у вигляді брадикардії, екстрасистолії, тахікардії синусової, пароксизмальної, передсердної, шлуночкової. Тяжким ускладненням дигіталісної терапії є фібриляція шлуночків, що часто призводить до летального кінця. При лікуванні серцевими глікозидами у ¾ хворих розвивається брадикардія, більше ніж у ½ — AV-блокада. Дуже часто у дітей реєструють випадання пульсу (87%).

Алергічні ускладнення, що викликані серцевими глікозидами, розвиваються вкрай рідко і мають легкий характер. Можлива поява шкірного висипу — еритематозного, папульозного, уртикарного, розвиток кропив՚янки і набряку Квінке, свербежу шкіри. У осіб з підвищеною чутливістю іноді відзначають озноб, блідість шкіри, похолодіння кінцівок.

Ускладнення, що викликаються антиаритмічними засобами, можуть мати тяжкий клінічний перебіг. Найчастіше при передозуванні препаратів або швидкому їх внутрішньовенному введенні розвиваються небезпечні для життя стани: зниження АТ — до розвитку колапсу, втрата свідомості, пригнічення дихання і його зупинка, порушення серцевого ритму і зупинка серця, розвиток бронхоспазму, судом за типом епілептиформного нападу. У 25% хворих при внутрішньовенному і пероральному застосуванні прокаїнаміду відзначають розширення комплексу QRS, іноді — блокаду пучка Гіса. Помірні дози цього препарату викликають подібний ефект у 10–12% пацієнтів.

При прийомі антиаритмічних засобів виявляють порушення нервово-психічної функції. З՚являються головний біль, запаморочення, психомоторне збудження, безсоння, галюцинації, депресивний стан, потьмарення свідомості, марення. Одночасно можуть розвиватися порушення зору і слуху, аж до повної їх втрати.

Алергічні ураження характеризуються появою шкірного висипу, свербежу шкіри, підвищення температури тіла, розвитком ангіоневротичного набряку або кропив՚янки, можливий розвиток системного червоного вовчака при тривалому або повторному застосуванні препаратів, описано розвиток пурпури при прийомі хінідину. Ускладнення, що розвиваються у відповідь на введення коронаролітиків, найчастіше мають алергічний, рідше — токсичний характер. Шкірні ураження проявляються у вигляді свербежу шкіри, шкірного висипу, почервоніння або блідості шкіри, кропив՚янки, набряку слизових оболонок. Можливий розвиток задишки, нападів ядухи, бронхоспазму, набряку Квінке.

Прийом коронаролітиків іноді викликає біль в області серця, що переходить у стенокардію. Спазмолітичні засоби у деяких випадках стимулюють підвищення внутрішньочерепного і внутрішньоочного тиску, зумовлюючи при цьому розлади зору. Описані анафілактоїдні реакції, що розвинулися внаслідок прийому бендазолу.

Нервово-психічні порушення характеризуються появою запаморочення, головного болю, безсоння, дратівливості. Ураження з боку системи крові характеризуються розвитком минущої метгемоглобінемії, що усувається при відміні препарату.

Побічні реакції при застосуванні блокаторів β-адренорецепторів поділяють на кардіальні (брадикардія, артеріальна гіпотензія, розвиток AV-блокади) і екстракардіальні (запаморочення, депресія, нічні кошмари, безсоння, погіршення пам՚яті, стомлюваність, гіперглікемія, гіперліпідемія, м՚язова слабкість, порушення потенції).

До прямих побічних реакцій належать посилення СН, тяжка брадикардія і гіпотонія, абдомінальні больові кризи, а також нудота та диспепсія. Зниження ЧСС і УОК ведуть до декомпенсації серцевої діяльності. У хворих із синусовим ритмом під впливом блокаторів β-адренорецепторів може розвинутися тяжка брадикардія і AV-блокада. Посилення бронхоконстрикції у пацієнтів із бронхітом і особливо з БА при прийомі препаратів може викликати напад БА (табл. 6.13).

Таблиця 6.13
Імовірні механізми найважливіших дозозалежних побічних реакцій блокаторів β-адренорецепторів (Оголь А.Ж., 2008)

*Властивості підвиду β₃-адренорецепторів вивчаються.

За даними Державного фармакологічного центру МОЗ України 18% загальної кількості побічних реакцій лікарських засобів викликано засобами, які впливають на серцево-судинну систему. Препарати групи блокаторів β-адренорецепторів займають 5-те місце серед груп серцево-судинних засобів за частотою розвитку побічних реакцій (табл. 6.14).

Таблиця 6.14
Частота розвитку побічних реакцій окремих груп лікарських засобів, які впливають на серцево-судинну систему серед побічних реакцій лікарських засобів в Україні взагалі (Викторов А.П., 2007; Оголь А.Ж., 2008)

Проаналізовано методом описової статистики 303 повідомлення про побічні реакції блокаторів β-адренорецепторів, які були отримані з лікувально-профілактичних закладів 25 регіонів України протягом 1996–2007 рр. Більшу частину (60%) випадків зафіксовано серед пацієнтів середнього віку (40–64 роки).

У хворих, що знаходилися в стаціонарі (268 пацієнтів), які приймали блокатори β-адренорецепторів, майже у 10% відзначали побічні реакції, у тому числі 3,8% у вигляді набряку легень, повної блокади або стенокардії. В інших дослідженнях з 1500 хворих, які перебували під наглядом, у 6,28% настав летальний кінець у результаті застосування препаратів і у 15% — ускладнення, пов՚язані з їх відміною.

Крім абдомінальних больових кризів такий блокатор β-адренорецепторів, як практолол, викликає перитоніт, що вперше було відзначено в 1974 р. А. Marshall і співавторами (Чазов Е.И., Беленков Ю.К., 2004), які описують особисті спостереження перитоніту, що виник у 16 хворих у результаті прийому практололу в дозі 200–400 мг/добу. У більшості випадків пацієнти застосовували блокатор β-адренорецепторів тривалий час (2 роки). Часто у хворих клініці перитоніту передували такі побічні реакції, як ураження шкіри та очей у вигляді сухості, виразки рогівки, часто у поєднанні зі шкірним висипом (89%).

У зв’язку з цим контроль за системними проявами побічних реакцій, які викликають блокатори β-адренорецепторів, має істотне практичне значення (табл. 6.15).

Таблиця 6.15
Структура системних побічних реакцій при застосуванні блокаторів β-адренорецепторів порівняно з побічними реакціями усіх груп лікарських засобів в Україні (Викторов А.П., 2007; Оголь А.Ж., 2008)

Як зазначено вище блокатори β-адренорецепторів та інгібітори АПФ належать до бронхоконстрикторів, тому вони протипоказані хворим із БА. У клінічній практиці відзначали випадки успішної терапії пацієнтів з ІХС, що тривалий час лікуються цією групою препаратів, проте після перенесеного вірусного захворювання продовження прийому цих препаратів починає провокувати бронхоспазм. Інша розповсюджена група препаратів, що призначається хворим кардіологічного профілю — інгібітори АПФ. Більше ніж у 30% випадків вони призводять до появи кашлю і більше ніж у 4% — викликають загострення БА. Необхідно відзначити, що інгібітори рецепторів ангіотензину не провокують виникнення кашлю і загострення БА (Чучалин А.Г., 2000).

Більшість токсичних побічних реакцій розвивається у результаті високої токсичності серцевих глікозидів або антиаритмічних лікарських засобів, токсична дія яких проявляється при передозуванні лікарських засобів або їх кумуляції в організмі хворого. Токсичність препаратів проявляється навіть при застосуванні засобу в терапевтичних дозах у осіб з ураженням нирок і гепатобіліарної системи.

В останні роки широке застосування в медичній практиці знайшли діуретичні препарати, багато з яких поряд з чітко вираженим терапевтичним ефектом викликають побічні реакції, в тому числі небезпечні для життя хворого. При лікуванні діуретиками розвиваються водно-електролітні, метаболічні і токсичні ускладнення. У зв՚язку зі збільшенням діурезу препарати цієї групи завжди зумовлюють посилене виведення з організму натрію та хлору. Гостра і хронічна гіпонатріємія найчастіше розвивається у осіб, що перебувають на тривалій гіпонатрієвій дієті. Гостра втрата натрію найчастіше розвивається у хворих з набряками на фоні збереженої функції нирок і характеризується швидким зменшенням набряків, схудненням, тахікардією, гіпотонією, адинамією, сонливістю. Для хронічної втрати натрію характерні астенія, м՚язові посмикування, нудота і такі психічні розлади, як дезорієнтація, сомноленція. У хворих з декомпенсованою СН і цирозом печінки застосування діуретиків може викликати розвиток гіпонатріємії розведення. Цей вид гіпонатріємії носить в основному субклінічний характер і лише у тяжких випадках проявляється судомами, м՚язовими посмикуваннями та втратою свідомості.

Досить небезпечним для життя ускладненням терапії діуретиками є гіперкаліємія. Хоча клінічно гіперкаліємія яскраво не виражена, проте в силу здатності до швидкого прогресування та труднощів корекції вона призводить до зупинки серця в результаті брадикардії з наступною фібриляцією шлуночків.

Метаболічні порушення розвиваються при терапії всіма видами діуретиків і проявляються гіперурикемією. Зумовлюють це порушення обміну ниркова недостатність, ожиріння поєднано з гіпокалорійною дієтою, АГ і цукровим діабетом. До метаболічних порушень при лікуванні діуретиками слід віднести розвиток гіперглікемії, особливо у хворих на цукровий діабет.

Токсичні ускладнення при терапії діуретиками включають реакції з боку крові, ШКТ, шкіри, статевих органів. Характер токсичної дії багато в чому визначається видом діуретика. Так, тіазидні діуретики частіше викликають тромбоцитопенію; сульфаніламідні діуретики — агранулоцитоз; салуретики — некротичний панкреатит; фуросемід, етакринова кислота і триамтерен — гепатит. У осіб із захворюваннями нирок ототоксичний ефект проявляє етакринова кислота; гінекомастію у чоловіків і порушення менструального циклу у жінок викликає тривалий прийом спіронолактону.

Реакції гіперчутливості до цих лікарських засобів відзначають порівняно рідко, хоча вони бувають причиною ураження серця; описані випадки алергічного міокардиту, що розвивається у відповідь на застосування бензилпеніциліну, фенілбутазону, метилдопи та ін. Протипухлинні антибіотики, наприклад доксорубіцин, викликають тяжке ураження міокарда, перебіг якого подібний з клінічною картиною ДКМП.

На підставі накопиченого в 1996–2006 рр. досвіду збору та аналізу інформації про побічні реакції лікарських засобів в Україні кардіоваскулярні препарати можна розглядати за кількістю зареєстрованих випадків побічних реакцій (рис. 6.7).

Рис. 6.7. Лікарські засоби, що впливають на серцево-судинну систему, — лідери за частотою зареєстрованих побічних реакцій в Україні (1996–2006)

Засоби, що пригнічують апетит (фенфлурамін, фентермін, дексфенфлурамін), можуть викликати клапанну дисфункцію. Ризик розвитку цієї небажаної реакції підвищується при прийомі препаратів тривалістю >4 міс або у пацієнтів з ожирінням.

Говорячи про побічні реакції лікарських засобів, пов՚язаних із впливом на серцево-судинну систему, слід особливо зазначити їх здатність проявляти негативну дію на міокард, що призводить до зміни інтервалу Q–T і варіабельності серцевого ритму.

При нормальному стані серцево-судинної системи період між двома послідовними серцевими скороченнями змінюється від скорочення до скорочення. Цю мінливість прийнято називати варіабельністю ритму серця. Варіабельність ритму серця оцінюють на підставі розрахунків результатів 5-хвилинного запису ЕКГ або добового моніторування ЕКГ. Зміна ритму серця — універсальна оперативна реакція цілісного організму у відповідь на будь-який вплив зовнішнього середовища. В основі її лежить забезпечення балансу між симпатичною і парасимпатичною нервовою системою. Саме на цьому ґрунтуються численні методи аналізу варіабельності ритму.

Як зазначено раніше, важливим напрямком діяльності лікаря у взаємовідносинах з хворим, що впливає на ефективність та безпеку фармакотерапії, є формування прихильності пацієнта до запропонованих методів лікування (про це детально викладено в главі 4).

Вважається, що низька прихильність є головною причиною зниження вираженості фармакотерапевтичного ефекту, яка суттєво впливає на вірогідність розвитку ускладнень основного захворювання, веде до зниження якості життя хворих та збільшення витрат на лікування.

Підводячи підсумки, необхідно підкреслити, що на сьогодні на основі доказової медицини розроблені принципи раціональної фармакотерапії, тому лікареві необхідно вирішити наступні завдання:

• Підібрати схему лікування, враховуючи вікові, статеві, етнічні та інші особливості пацієнта, період вагітності або захворювання, які можуть відобразитися на ефективності проведеної терапії або її побічних реакціях.
• Врахувати можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами, засобами народної медицини, а також компонентами їжі.
• Попередити пацієнта про можливості розвитку побічних реакцій лікарської терапії, ухвалити рішення щодо необхідності продовження (відміни, корекції) лікування при прояві побічних реакцій.
• Пояснити пацієнтові необхідність вибору такої, а не альтернативної терапії, важливість ретельного дотримання лікарських рекомендацій, можливість або неможливість заміни лікарського препарату на аналогічний.

Перед лікарем постає ще більш складне завдання, коли відсутні свідомо доведені ефективні схеми фармакотерапії або ж не вдалося встановити точний діагноз захворювання.

У будь-якому випадку, призначаючи лікарську терапію та застосовуючи відповідні схеми лікування, лікар повинен керуватися двома основними постулатами:

1. Необхідність досягнення максимального позитивного ефекту.
2. Запобігання негативних наслідків лікарської терапії.

Дотримуючись вищевказаних принципів, можна розраховувати на те, що застосовувана фармакотерапія буде раціональною і поряд з іншими лікувально-профілактичними заходами буде мати позитивний вплив на якість життя пацієнта.

Усе це вимагає не тільки активного співробітництва зі службою фармаконагляду лікарів, провізорів, фармацевтів, виробників лікарських засобів і керівників охорони здоров՚я всіх рівнів, але й в першу чергу розвитку клінічної фармакології як фундаментальної основи раціональної фармакотерапії.

ЛІТЕРАТУРА

1. Астахова А.В., Лепахин В.К. (2004) Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств. Руководство по фармнадзору. Кошто-центр, Москва, 200 с.
2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. (2003) Как мы лечим больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в реальной клинической практике. Терап. архив, 8: 5–11.
3. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. (2005) Клиническая фармакинетика. Практика дозирования лекарств. Спецвыпуск серии «Рациональная фармакотерапия». Литтерра, Москва, 268 с.
4. Викторов А.П. (2007) Побочные реакции при применении сердечно-сосудистых средств. Здоров’я України, 21(1): 56–58.
5. Викторов А.П., Мальцев В.И., Белоусов Ю.Б. (ред.) (2007) Безопасность лекарств. Руководство по фармнадзору. МОРИОН, Киев, 240 с.
6. Дроговоз С.М., Бухтіарова Т.П., Деримедвідь Л.В. та співавт. (2008) Моніторинг побічної дії інгібіторів АПФ у Харківській та Сумській областях. Рациональная фармакотерапия, 4(09): 1–2.
7. Зарецкий М.М., Черникова Н.М. (2009) Врачебная ошибка: невежество или халатность? Новости медицины и фармации, 1–2(267–268): 18–20.
8. Катцунг Б.Г. (1998) Базисная клиническая фармакология. В 2 т., т. 1. Пер. с англ. Бином — Невский Диалект, Москва — Санкт-Петербург, 608 с.
9. Лоуренс Д.Р., Беннет П.Н., Браун М. Дж. (2002) Клиническая фармакология. Пер. с англ. Медицина, Москва, 680 с.
10. Оголь А.Ж. (2008) Аналіз структури побічних реакцій блокаторів бета-адренорецепторів в Україні. Ліки, 415: 69–76.
11. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н. (общ. ред.) (2002) Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Руководство для практикующих врачей. Литтерра, Москва, 972 с.