Основні поняття клінічної фармакології (5000154742)

ВВЕДЕННЯ

Сучасний арсенал лікарських засобів для лікування пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями надзвичайно великий, він включає близько 20 основних фармакологічних груп, що нараховують сотні препаратів з різними механізмами дії.

Класифікація серцево-судинних лікарських засобів (Чазов Є.І., Бєленков Ю.М., 2004)

1. Блокатори β-адренорецепторів

2. Антагоністи кальцію (блокатори кальцієвих каналів)

3. Інгібітори АПФ

4. Блокатори рецепторів ангіотензину II

5. Антигіпертензивні засоби центральної дії

• агоністи центральних α₂-рецепторів
• агоністи імідазолінових I₁-рецепторів

6. Вазодилататори прямої дії (міотропні)

7. Блокатори α-адренорецепторів

8. Гангліоблокатори

9. Діуретики

• петльові діуретики
• тіазидні та тіазидоподібні діуретики
• інгібітори карбоангідрази
• калійзберігаючі діуретики
• антагоністи альдостеронових рецепторів

10. Нітрати

11. Серцеві глікозиди

12. Адреноміметики

13. Антиаритмічні лікарські засоби

Засоби, що впливають на згортання крові та функцію тромбоцитів

14. Антикоагулянти прямої дії

• нефракціонований (стандартний) гепарин
• низькомолекулярний (фракціонований) гепарин
• фондапаринукс натрію
• інгібітори тромбіну прямої дії

15. Антикоагулянти непрямої дії

16. Антиагреганти

• кислота ацетилсаліцилова
• похідні тієнопіридину
• блокатори глікопротеїнових IIв/IIIа рецепторів тромбоцитів

17. Фібринолітики

18. Гіполіпідемічні лікарські засоби

• інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини)
• похідні фіброєвої кислоти (фібрати)
• нікотинова кислота та її похідні

19. НПЗП

20. Наркотичні анальгетики

21. Флеботонізуючі лікарські засоби

В Україні з 2000 р. відповідно до міжнародних вимог прийнята класифікація лікарських засобів, рекомендована ВООЗ (1999), — анатомо-терапевтична класифікація — Anatomical Therapeutic Chemical (АТС) classification system, — тому в сучасній практиці використовуються номенклатура і термінологія, прийняті АТС. У зв’язку з цим ми приводимо класифікацію кардіоваскулярних лікарських засобів, що відповідає вимогам ВООЗ (табл. 1.1).

Таблиця 1.1
Класифікація лікарських засобів, що впливають на серцево-судинну систему (АТС, WHO, 2009)

Основними класами лікарських засобів, що найбільш широко застосовуються, які доведено зменшують смертність при серцево-судинних захворюваннях є:

• антитромбоцитарні препарати;
• інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II;
• блокатори β-адренорецепторів;
• статини;
• інші антигіпертензивні препарати.

Внесок кожного із зазначених представників фармакологічних класів зі зниження ризику смерті приблизно однаковий і складає відповідно до аналізу, який був проведений (Безюк Н.Н. (2008)), приблизно 20%. Одночасне використання чотирьох основних класів препаратів, які знижують смертність в популяції, може призвести до зниження ризику смерті від серцево-судинних захворювань більше ніж на 80% (плюс досягнення цільового рівня АТ). Сумарна ефективність такого лікування при цільовому зниженні, наприклад, рівня ХС на 60%, АТ на 50% у хворих при монотерапії та на 75% — при комбінованому лікуванні (з урахуванням протипоказань до призначення цих лікарських засобів — 10–20%) та зниження частоти ускладнень фармакотерапії (10–20% хворих). За даними метааналізу порівняльних досліджень інгібіторів АПФ та антагоністів кальцію у зіставленні з плацебо в плацебо-контрольованих дослідженнях НОР, РАRТ-2, QUIET та ін. (Рудик Ю.С., 2008) було доведено більш виражене зниження ризику інсультів — на 12% при застосуванні антагоністів кальцію та на 33% — при ризику розвитку ХСН при застосуванні інгібіторів АПФ.

В Україні на сьогодні дозволено для медичного застосування понад 700 найменувань з вищевказаних лікарських засобів, їх споживання і арсенал постійно розширюються. Тільки для лікування АГ, відповідно до інформації «Фармстандарт» компанії «Моріон», а також досліджень «PromotestSM» компанії «Medical Data Management Ukraine» і проекту «PrIndex» компанії «КОМКОН-Фарма Україна», в I півріччі 2007 р. в Україні продано через аптечну мережу антигіпертензивних препаратів на суму >0,25 млрд грн., тобто вище на 14,9% порівняно з аналогічним періодом 2006 р. У структурі споживання найбільш об’ємним кластером є інгібітори АПФ (50,9% обсягу продажів) (рис. 1.1).

Все це вимагає від лікаря-кардіолога глибоких і різнобічних знань в області клінічної фармакології* як фундаментальної основи, відповідно до позицій доказової медицини, раціональної фармакотерапії.

*За визначенням ВООЗ клінічна фармакологія — це наука, що вивчає дію лікарських засобів на організм здорової та хворої людини, особливості ефективності та безпеки лікарських засобів при фізіологічних і патологічних станах у пацієнтів із різними захворюваннями і яка дозволяє оптимізувати фармакотерапію, виходячи із принципу користь/ризик (WHO, 1999).

Клінічна фармакологія — це наука, яка вивчає взаємодію лікарських засобів з організмом здорової та хворої людини (ВООЗ, 1969) та є підґрунтям раціональної фармакотерапії.

Під раціональною фармакотерапією, згідно з визначенням ВООЗ, розуміють призначення хворим лікарських засобів, відповідно до клінічної ситуації, у дозах, які відповідають індивідуальним потребам, на адекватний період часу та з найменшими витратами для пацієнтів та суспільства.

Принципи здійснення раціональної фармакотерапії:

I. Завдання для здійснення раціональної фармакотерапії.

1. Вибір фармакологічної групи лікарських засобів.

2. Вибір лікарських засобів, конкретного представника фармакологічної групи — оригінального лікарського засобу або його копії (генерика).

3. Призначення адекватного режиму дозування.

II. Визначення фармакологічної мішені.

III. Контроль за фармакологічним ефектом лікарських засобів.

IV. Контроль за можливим розвитком та заходи із запобігання резистентності, звикання та синдрому відміни лікарських засобів.

V. Урахування особливостей фармакотерапії залежно від віку хворих, у період вагітності та годування грудьми.

VI. Урахування особливостей фармакотерапії залежно від наявності у хворого різних видів токсикоманій (нікотинізм — тютюнопаління, алкоголізм, наркоманія).

Таким чином, як зазначав видатний вчений та лікар академік Б.Є. Вотчал (1962): «Клінічна фармакологія є фармакологія біля ліжка хворого». Її розвиток в усьому світі пройшов декілька етапів:

• 1960–1970 рр. — початок проведення клінічних випробувань та фармакокінетичних досліджень, введення моніторингу небажаних побічних реакцій;
• 1970–1980 рр. — початок вивчення взаємодії лікарських засобів, фармакогенетичних досліджень, введення терапевтичного моніторингу, удосконалення методів оцінки ефективності та методології дослідження лікарських засобів;
• 1980–1990 рр. — початок розвитку фармакоепідеміології, реєстрації побічних реакцій, індивідуального дозування лікарських засобів, всебічне доведення інформації щодо лікарського засобу, впровадження методів контролю фармакотерапії в клініці;
• 1990–2000 рр. — початок розвитку молекулярної фармакогенетики, методів оцінки дозового режиму та фармакокінетичної оптимізації ефектів лікарських засобів, розвиток доказової фармакотерапії та фармакоекономіки.

Ще на початку 70-х років ХХ ст. почали проводитися рандомізовані контрольовані дослідження (РКД) з лікарськими препаратами, головною метою яких була перевірка принципів медикаментозної терапії, що попередньо розроблялися на підставі результатів короткочасних досліджень (обмежених за часом) в умовах тривалої терапії, з вивченням впливу на віддалені результати перебігу захворювання або на так звані кінцеві точки (тобто показники смертності та частоти серцево-судинних ускладнень — ІМ, мозкового інсульту, СН та ін.). Було встановлено, що далеко не завжди закономірності, які виявлені в експерименті на тваринах та при обмежених клініко-фармакологічних дослідженнях і включені до офіційно затверджених інструкцій для медичного застосування, підтверджуються у тривалих РКД.

Класичним прикладом цього є терапія антиаритмічними лікарськими засобами пацієнтів з ІХС та високим ризиком серцево-судинних ускладнень. Раніше вважалося, що антиаритмічні препарати, впливаючи на відповідні порушення ритму (що було доведено), мають позитивно впливати на прогноз життя хворих. Разом з тим у дослідженні Cardiac Arrhythmia suppression Trial (CAST) (Марцевич С.Ю. та ін., 2008) була виявлена зовсім протилежна закономірність: антиаритмічні лікарські засоби дійсно позитивно впливали на порушений ритм, але при цьому суттєво підвищували смертність. Після проведення досліджень CAST та інших, підсумком яких також були аналогічні висновки, рутинне призначення антиаритмічних лікарських засобів таким хворим стали вважати протипоказаним.

На сьогодні результати РКД є найвищим рівнем доказів у клінічній медицині та основою при визначенні стратегії лікування, за підсумками яких формуються сучасні клінічні рекомендації з терапії тих або інших захворювань (табл. 1.2).

Таблиця 1.2
Доведеність дії різних серцево-судинних лікарських засобів при різних захворюваннях

*Дія невібололу продемонстрована лише в першому РКД (рівень доказовості В).

Виділення в другій половині ХХ ст. у самостійний напрямок та розвиток клінічної фармакології було зумовлене кількома чинниками, найважливішими з яких стали:

• бурхливий розвиток фарміндустрії, який спричинив появу десятків тисяч нових лікарських засобів;
• усвідомлення медичною громадськістю необхідності створення основних принципів застосування лікарських засобів. Зазначені принципи мають бути суворо регламентовані та повинні будуватися на науково доведених фактах.

Основні завдання клінічної фармакології згідно з вимогами ВООЗ складають:

1. Клінічні випробування нових лікарських засобів;
2. Клінічні дослідження та переоцінка давно вже відомих (старих) препаратів;
3. Розробка методів ефективного та безпечного застосування лікарських засобів;
4. Інформування та консультативна допомога різним спеціалістам;
5. Освіта лікарів та студентів (навчання).

На сьогодні у клінічній фармакології з’явилися підходи, які допомагають поліпшити якість життя хворих з різними, у тому числі й тяжкими кардіоваскулярними захворюваннями.

Фармацевтам разом з виробниками лікарських засобів вдалося досягти високого ступеня безпеки нових препаратів при тривалому застосуванні щодо ризику розвитку онкологічних захворювань, цукрового діабету, судинних уражень головного мозку та ін. Геномні технології дають перспективу створення нових поколінь лікарських засобів для вирішення проблеми невиліковних на сьогодні захворювань, наприклад кардіоміопатії.

Подібні успіхи клінічної фармакології зумовлені розвитком фармакоепідеміології, доказової медицини, фармакогенетики.

За останнє десятиріччя розроблені технології для вирішення сучасних проблем медицини. Так, оцінку ефективності лікування стали перевіряти за так званими кінцевими твердими точкам (для серцево-судинних захворювань це ІМ, ішемічний інсульт, смертність у результаті серцево-судинних захворювань і т.п.). Подібний підхід дозволяє вирішувати фундаментальні проблеми захворюваності і зниження смертності, особливо щодо лікарських засобів, оцінка ефективності й безпеки яких проводиться в багаторічних дослідженнях, по закінченню яких можна буде отримати інструменти для досягнення цільових рівнів АТ, ХС, функції зовнішнього дихання і т.п.

Застосування точних біохімічних лабораторних маркерів безпеки лікарських засобів підвищили вірогідність доклінічних і клінічних досліджень. На сьогодні з’явився цілий ряд нових розробок, що дозволяють вирішити питання безпеки застосування лікарських засобів у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями. Крім того, на цей час складовою частиною рандомізованих клінічних досліджень є фармакоекономічна прийнятність нових препаратів і технологій.

В останні роки для лікування цілого ряду кардіоваскулярних захворювань (ХСН, АГ, гострий ІМ, стенокардія, порушення ритму серця) застосовують цілий ряд лікарських засобів, ефективних з позицій доказової медицини (інгібітори АПФ, блокатори β-адренорецепторів, антагоністи кальцію (особливо тривало діючі), гіполіпідемічні препарати — статини, антиагрегантні препарати). Для багатьох груп зазначених лікарських засобів підтверджений високий рівень доказовості, тобто високий рівень вірогідності даних, отриманих в ході великих рандомізованих клінічних досліджень. У зв’язку з цим, у цьому розділі настанови розглядається ряд основних клініко-фармакологічних особливостей кардіоваскулярних лікарських засобів.

Лікарська речовина

Лікарська речовина є діючою основою лікарського засобу.

Лікарські речовини отримують шляхом хімічного синтезу з лікарської сировини, проводячи її спеціальну обробку, а також за допомогою біотехнологічних методів, включаючи генну та клітинну інженерію.

Лікарський засіб

Відповідно до закону України «Про лікарські засоби» (1996) під лікарськими засобами розуміють «речовини або їхні суміші природного, синтетичного або біотехнологічного походження, що застосовуються для запобігання вагітності, профілактики, діагностики та лікування пацієнтів або зміни стану і функції організму».

Лікарським засобом у фармакології називають лікарську речовину в певній лікарській формі.

Поряд із лікарськими речовинами, до складу препаратів входять допоміжні речовини, необхідні для приготування лікарських засобів у готовій лікарській формі.

Словосполучення «лікарський засіб» має ряд рівноцінних синонімів: ліки, лікарський препарат, лікувальний засіб, медичний препарат, проте термін «лікарський препарат» частіше використовують для позначення лікарського засобу, якщо це стосується індивідуальної хімічної речовини або його лікарської форми.

Якщо лікарський засіб складається з однієї лікарської речовини, ці поняття збігаються.

Для того, щоб лікарська речовина почала діяти на організм, необхідно її надходження (всмоктування), що визначається лікарською формою (схема 1.1) і шляхом введення (схема 1.2).

Основні види лікарських форм

Усі лікарські засоби виробляються і випускаються на фармацевтичний ринок у певній лікарській формі — тобто формі, що надає лікарській речовині(-ам) зручний для практичного застосування стан, при якому досягається необхідний лікувальний або профілактичний ефект.

Лікарська форма — спосіб випуску лікарського засобу. У лікарські засоби входять додаткові речовини (целюлоза, крохмаль, тальк, цукор, борошно та ін.), які змінюють смак, колір або кількість препарату. Добове дозування лікарської речовини зазвичай вимірюється в міліграмах — така кількість лікарської речовини являє собою лише кілька дрібних крупинок, ледве видимих оком. Щоб полегшити прийом заданої кількості лікарської речовини, до неї додають баластові речовини, що збільшують об’єм лікарської форми до розмірів, добре видимих неозброєним оком. Крім того, вони можуть впливати на збереження лікарської речовини, швидкість її вивільнення з лікарської форми, що в більшості випадків дозволяє пацієнтові самостійно приймати лікарські препарати (схема 1.3).

Лікарські форми залежно від консистенції поділяються на рідкі (розчини, настої, відвари, настойки, екстракти, слизи, мікстури, лініменти), м’які (мазі, пасти, пластирі) і тверді (таблетки, драже, порошки). Один і той самий лікарський засіб може бути призначений у різних лікарських формах (у розчині, мазі, таблетках та ін.).

Усі шляхи введення лікарських засобів мають свої переваги і недоліки (табл. 1.3–1.6, див. схема 1.2).

Таблиця 1.3
Переваги і недоліки перорального застосування лікарських препаратів

Таблиця 1.4
Переваги і недоліки ентерального шляху введення лікарських засобів

Таблиця 1.5
Переваги і недоліки внутрішньом’язового введення лікарських препаратів

Таблиця 1.6
Переваги і недоліки підшкірного шляху введення лікарських препаратів

Сублінгвальне (під язик) і суббукальне (защічне) введення лікарських речовин засноване на тому, що слизова оболонка ротової порожнини має рясне кровопостачання, особливо в області язика і його кореня. Таке введення лікарських засобів зазвичай забезпечує їх швидке надходження в системний кровотік, минаючи печінку, з високим ступенем біодоступності та відповідно швидкий розвиток терапевтичного ефекту. Наприклад, при сублінгвальному введенні нітратів їх максимальна концентрація в крові досягається протягом 1–2 хв. При сублінгвальному застосуванні пропранололу його біодоступність в 3 рази вища, ніж при пероральному. Сублінгвально вводять ніфедипін, клонідин для купірування гіпертонічного кризу, гліцин — для нормалізації мозкового кровотоку. Більшість гомеопатичних засобів застосовують сублінгвально або суббукально.

Основні препарати для сублінгвального та суббукального застосування зазначені в табл. 1.7. Виходячи з табл. 1.8, ці препарати належать до різних фармакологічних груп і мають різні спектри терапевтичної дії.

Таблиця 1.7
Основні препарати системної дії для сублінгвального та суббукального застосування

При сублінгвальному або суббукальному введенні лікарських засобів важливо рівномірно і повністю розсмоктувати відповідну лікарську форму, інакше зменшується надходження лікарської речовини в кров і знижується ефективність терапії.

Недоліки сублінгвального та суббукального шляхів введення лікарської речовини

На жаль, не всі препарати для ентерального введення всмоктуються в ротовій порожнині. Зазвичай при сублінгвальному введенні в системний кровотік надходять неорганічні солі, моноцукри, амінокислоти та інші низькомолекулярні органічні сполуки.

Сублінгвальний і суббукальний шляхи введення мають обмеження при наявності будь-яких запальних захворювань порожнини рота. Крім того, при тривалому застосуванні деякі препарати можуть самі індукувати подразнення слизової оболонки ротової порожнини.

Дозування лікарських засобів. Фармакокінетика і фармакодинаміка лікарських засобів

Форма випуску лікарської речовини багато в чому визначає шлях його введення в організм. Після надходження лікарської речовини в організм одночасно починаються два процеси:

• Зміна концентрації лікарської речовини з часом. Ці процеси кількісно описує фармакокінетика.
• Взаємодія лікарської речовини з молекулярними мішенями дії в органах і тканинах організму, що визначають терапевтичний ефект та побічні реакції лікарського засобу. Ці питання вивчає фармакодинаміка.

Співвідношення між фармакокінетикою і фармакодинамікою схематично представлене на cхемі 1.4. Обидва ці процеси відіграють важливу роль у механізмах дії лікарських речовин, без них розвиток терапевтичного ефекту неможливий. У реальних умовах чіткої межі між фармакокінетичними і фармакодинамічними процесами немає, наприклад, блокатори β-адренорецепторів (табл. 1.9).

Порушення будь-якої складової призводить до зміни концентрації лікарської речовини у місці дії і відповідно — до зниження ефективності терапії або підвищення ймовірності розвитку побічних реакцій.

Концентрація лікарської речовини в плазмі крові та місці дії, а також розвиток терапевтичних ефектів і побічних реакцій визначається режимом дозування лікарської речовини.

Доза — кількість лікарської речовини на прийом. Виділяють разову, добову і курсову дози. У разових дозах зазвичай призначають препарати для екстреного втручання в життєдіяльність організму. Дія цих лікарських засобів зазвичай проявляється досить швидко. У добових дозах найчастіше призначають препарати, які мають кумулятивний (накопичувальний) ефект. При цьому добова доза може бути розділена на кілька прийомів. У курсових дозах призначають препарати з відстроченим терапевтичним ефектом. Для деяких препаратів такого типу емпірично підібрані схеми введення, що визначають ту кількість лікарської речовини, яку необхідно ввести в той або інший день терапії, що проводиться.

Для визначення доз лікарських засобів та оцінки їхньої безпеки зазвичай використовують експериментальний метод. З його допомогою на піддослідних тваринах в експериментальній практиці визначають ефективну, токсичну і летальну дози.

Під ефективною розуміють дозу, що викликає певний фармакологічний ефект, наприклад гіпотензивний, протизапальний. Токсична — це доза, що призводить до розвитку токсичних ускладнень. Летальна — доза, що призводить до загибелі піддослідних тварин. Ці дози прийнято позначати як ED (effective dose), TD (toxic dose) і LD (lethal dose).

Найчастіше визначають ED1, ED50, ED99, TD1, TD50, TD99, LD1, LD50, і LD99, тобто дози, що зумовили ефект (наприклад загибель) у 1; 50 і 99% досліджуваних тварин. Так, ED1 характеризує мінімальну дозу, здатну викликати фармакологічний ефект, ED50 — дозу, що викликає ефект у половини досліджуваних тварин, ED99 — дозу, що викликає ефект практично у всіх піддослідних тварин.

Слід відзначити, що для тієї самої лікарської речовини ефективна доза може відрізнятися залежно від того, який ефект є бажаним. Так, для дорослої людини ефективна доза ацетилсаліцилової кислоти в якості антитромботичного засобу становить 0,075–0,5 г/добу, у якості протиревматичного засобу — 3 г/добу.

Відзначимо, що LD визначається тільки на тваринах. Для людини визначені значення ED і для ряду лікарських речовин — значення TD. Чим більший інтервал між ED50 і TD50, тим більш безпечним є застосування цієї речовини:

• якщо ED99<TD1, то в терапевтичних дозах препарат токсичних ефектів не викликає;
• якщо ED1≤TD1, то навіть у мінімальній дозі застосування препарату поєднано з розвитком токсичних ускладнень;
• якщо ED1>ТD1, то препарат токсичний.

Так, відносно безпечним вважається застосування НПЗП, діуретиків, серцевих глікозидів та ін. Застосування протипухлинних препаратів, нейролептиків та інших практично завжди поєднано з ризиком розвитку токсичних ускладнень (див. табл. 1.8).

Експерименти на тваринах не дозволяють виявити всі можливі терапевтичні і побічні реакції. Особливо це стосується кумулятивних ефектів та ефектів пролонгованого застосування препаратів. У таких умовах також важко визначити реальну тератогенну і мутагенну дію. Тому після випробування нових лікарських речовин на тваринах їх досліджують на людях — і лише потім дозволяють для застосування.

При вивченні дії лікарських препаратів на здорових добровольцях визначають мінімальну терапевтичну і мінімальну токсичну дози. Мінімальна терапевтична доза (аналог ED1) визначається мінімальною кількістю лікарської речовини, яку необхідно ввести для отримання терапевтичного ефекту. Мінімальна токсична доза (аналог ТD1) визначається мінімальною кількістю лікарської речовини, при якій починається розвиток небажаних, побічних або токсичних явищ. Діапазон між мінімальною токсичною і терапевтичною дозою називається терапевтичним діапазоном. Чим ширший терапевтичний діапазон, тим менша ймовірності виникнення ускладнень при застосуванні цієї лікарської речовини. Мінімальна терапевтична і мінімальна токсична доза лікарської речовини багато в чому визначається шляхом введення лікарської речовини в організм. Тому оптимізація фармакологічної терапії може бути зведена до підтримки концентрації лікарської речовини в заданій тканині в межах терапевтичного діапазону. Це дозволить досягти лікувального ефекту без розвитку побічної дії. Оскільки в більшості випадків виявити концентрацію лікарської речовини в місці її дії (у точці дії) є неможливим, найчастіше на практиці визначають концентрацію в плазмі крові, оскільки саме концентрація лікарської речовини в плазмі крові визначає його системну дію: надходження в органи-мішені і розвиток побічних реакцій. Тому оптимізація лікування з метою підвищення ефективності терапії та зниження ризику розвитку побічних реакцій може бути зведена до визначення концентрації лікарської речовини в плазмі крові або в інших біологічних середовищах організму людини.

Отже, режим дозування лікарської речовини повинен бути підібраний так, щоб концентрація лікарської речовини в плазмі крові була в межах терапевтичного діапазону. Закономірності зміни концентрації лікарських речовин в організмі вивчає фармакокінетика.

Клінічна фармакокінетика — перший важливий розділ клінічної фармакології, який використовує дані, отримані в дослідженнях виключно за участі людини. Вивчає кількісні та якісні параметри сукупності всіх процесів проходження та перетворення лікарських засобів в організмі здорової та хворої людини та виявляє закономірності між концентрацією лікарських засобів та ефектами, що спостерігаються. Вміння використовувати на практиці фармакологічні процеси набуває особливого значення при виникненні фармакотерапевтичних невдач.

Клінічна фармакодинаміка — розділ, який вивчає сукупність ефектів лікарських засобів на організм, тобто який описує різноманітні біологічні ефекти лікарських засобів, що виникають під їх впливом, а також які пов’язані з механізмами та локалізацією їх дії:

• на специфічні рецептори (симпатоміметики та симпатолітики);
• на активність ферментів (інгібітори АПФ, статини);
• фізико-хімічна дія на мембрани клітин (антагоністи кальцію);
• пряма хімічна взаємодія (антиоксиданти, препарати магнію, калію).

Таким чином, мова йде про фармакотерапевтичну мішень (місце), топографію прикладання дії лікарських засобів.

Теоретична частина цієї науки ґрунтується на математичних методах аналізу процесів зміни концентрації лікарських речовин в організмі. Клінічна фармакокінетика базується на терапевтичному лікарському моніторингу (therapeutic drug monitoring, TЛМ) — визначенні концентрації лікарських речовин у біологічних тканинах і рідинах, що дозволяє раціонально підбирати індивідуальний режим застосування лікарського засобу у хворого для досягнення максимального терапевтичного ефекту та безпеки.

Клінічна фармакокінетика заснована на існуванні взаємозв’язку між доступною для визначення концентрацією лікарського засобу (наприклад у плазмі крові або цільній крові) і його ефектами (терапевтичними або побічними). Для багатьох ліків це дійсно справедливо, але в деяких випадках виявити такий взаємозв’язок не вдається. Як правило, концентрація лікарського засобу в крові пов’язана з його концентрацією в тканині-мішені. Клінічна фармакокінетика дозволяє кількісно оцінити залежність ефекту від дози та інтерпретувати дані про динаміку концентрації лікарського засобу в біологічних рідинах. Вибір і корекція схеми лікування з урахуванням фармакокінетичних закономірностей дозволяє підвищити ефективність та безпеку медикаментозного лікування.

Необхідність змінити дозу при тих або інших фізіологічних і патологічних станах найчастіше зумовлена зміною фармакокінетики препарату. До найбільш важливих фармакокінетичних параметрів належать кліренс, що характеризує елімінацію препарату, об’єм розподілу — уявний об’єм, у якому утримується лікарська речовина, період напіввиведення (Т_½) — параметр, що характеризує швидкість виведення препарату з організму, і біодоступність — частка введеного препарату, що надійшла в системний кровотік. Менш значимі параметри — швидкість всмоктування і швидкість розподілу.

Кліренс

Кліренс лікарської речовини

Це найважливіший фармакокінетичний параметр, що дозволяє підібрати дозовий режим при тривалому лікуванні. Щоб забезпечити необхідний терапевтичний ефект і звести до мінімуму ризик побічної дії, середня концентрація препарату в сироватці крові в стаціонарному стані повинна перебувати в межах терапевтичного діапазону. Якщо біодоступність становить 100%, у стаціонарному стані швидкість елімінації препарату дорівнює швидкості його надходження.

Швидкість надходження = Сl ‧ С_середн, (1.1)

де швидкість надходження — кількість введеного препарату за одиницю часу, Сl — сумарний кліренс, а С_середн — середня концентрація препарату в сироватці крові в стаціонарному стані. Якщо відома необхідна середня концентрація препарату в сироватці крові, швидкість надходження можна розрахувати за кліренсом.

Найважливіша з клінічної точки зору особливість кліренсу — він, як правило, не залежить від концентрації препарату. Справа в тому, що системи, відповідальні за елімінацію більшості лікарських засобів (ферментні, транспортні), зазвичай не насичуються, і абсолютна швидкість елімінації лінійно залежить від концентрації препарату в сироватці крові. Іншими словами, елімінація відповідає кінетиці першого порядку — частка препарату, що видаляється за одиницю часу, постійна. Якщо ж системи елімінації насичуються, постійна не частка, а кількість препарату, що видаляється за одиницю часу. При цьому елімінація відповідає кінетиці нульового порядку, а кліренс залежить від концентрації препарату в сироватці крові:

Сl = V_m / (К_m + С), (1.2)

де К_m — концентрація препарату, при якій швидкість елімінації становить половину від максимальної, а V_m — максимальна швидкість елімінації, С — концентрація препарату в сироватці крові.

Поняття кліренсу лікарського засобу аналогічне поняттю кліренсу у фізіології нирок. Так, кліренс креатиніну дорівнює відношенню швидкості екскреції креатиніну з сечею до концентрації креатиніну в плазмі крові. У загальному випадку кліренс лікарського засобу дорівнює відношенню швидкості елімінації речовини всіма органами до концентрації препарату в біологічній рідині.

Сl = швидкість елімінації/ С, (1.3)

Якщо кліренс постійний, швидкість елімінації прямо пропорційна концентрації лікарського засобу. Кліренс відображає не кількість препарату, що елімінувався, а об’єм біологічної рідини (плазма крові або цільна кров), що повністю очищається від цієї речовини за одиницю часу. Цей показник можна розрахувати для плазми крові або цільної крові, а також визначити кліренс вільного препарату.

Елімінація лікарських засобів здійснюється нирками, печінкою та іншими органами. Розрахувавши кліренс для кожного органа як відношення швидкості елімінації цим органом до концентрації препарату (наприклад у плазмі крові) і визначивши суму кліренсів для всіх органів, одержимо сумарний кліренс.

Сl_нир + Сl_печ + Сl_ін = Сl, (1.4)

де Сl_нир — нирковий кліренс, Сl_печ — печінковий кліренс, Сl_ін — кліренс для інших органів (лікарські засоби можуть метаболізуватися в інших органах, виводяться з калом, потом, слиною).

У стаціонарному стані сумарний кліренс можна визначити за допомогою рівняння 1.1. При одноразовому введенні препарату, біодоступність якого дорівнює 100%, а елімінація відповідає кінетиці першого порядку, сумарний кліренс можна розрахувати на підставі закону збереження маси та інтегрування рівняння 1.3 за часом.

Сl = Доза / AUC, (1.5)

Наприклад. Кліренс пропранололу (для цільної крові) становить 16 мл/хв/кг (1120 мл/хв при масі тіла 70 кг). Препарат елімінується переважно печінкою, тобто за 1 хв печінка очищає від пропранололу 1120 мл крові. Кліренс не завжди відповідає плазмотоку (або кровотоку) через орган, відповідальний за елімінацію. Якщо препарат зв’язується з еритроцитами, швидкість його доставки в цей орган буде суттєво вищою, ніж можна припустити, виходячи з концентрації препарату в плазмі крові. У стаціонарному стані кліренс для плазми крові і цільної крові виглядає у такий спосіб:

Сl_п / Сl_к = С_к / С_п = 1 + Ht × [С_е / С_п — 1], (1.6)

де Сlп — кліренс для плазми крові, Сl_к — кліренс для цільної крові, С_п — концентрація препарату в плазмі крові, С_к — концентрація препарату в цільній крові, С_е — концентрація препарату в еритроцитах, Ht — гематокрит.

Таким чином, кліренс для цільної крові дорівнює частці від ділення кліренсу для плазми крові на відношення концентрацій препарату в цільній крові і плазмі крові.

Розподіл

Об’єм розподілу

Цей другий найважливіший фармакокінетичний параметр характеризує розподіл препарату в організмі. Об’єм розподілу (V_р) дорівнює відношенню загального вмісту речовини в організмі (ЗВО) до його концентрації (С) в плазмі крові або цільній крові. Об’єм розподілу часто не відповідає ніякому реальному об’єму. Це об’єм, необхідний для рівномірного розподілу речовини в концентрації, що дорівнює концентрації цієї речовини в плазмі крові або цільній крові.

V_р = ЗВО / С. (1.7)

Об’єм розподілу відображає частку речовини, що утримується у позасудинному просторі. У людини масою тіла 70 кг об’єм плазми крові становить 3 л, ОЦК — близько 5,5 л, міжклітинної рідини — 12 л, загальний вміст води в організмі — приблизно 42 л, проте об’єм розподілу багатьох лікарських речовин значно перевищує ці величини. Наприклад, якщо у людини масою тіла 70 кг в організмі утримується 500 мкг дигоксину, його концентрація в плазмі крові становить 0,75 нг/мл. Розділивши загальний вміст дигоксину в організмі на його концентрацію в плазмі крові, одержимо, що об’єм розподілу дигоксину дорівнює 650 л. Це більше ніж у 10 разів перевищує загальний вміст води в організмі. Справа в тому, що дигоксин розподіляється переважно в міокарді, скелетних м’язах і жировій тканині, так що його вміст в плазмі крові невеликий. Об’єм розподілу лікарських засобів, що активно зв’язуються з білками плазми крові (але не з компонентами тканин), приблизно відповідають об’єму плазми крові. Разом з тим деякі лікарські засоби утримуються в плазмі крові переважно у зв’язаній з альбуміном формі, але мають великий об’єм розподілу за рахунок депонування в інших тканинах.

Період напіввиведення

Період напіввиведення (Т_½) — це час, за який концентрація речовини в сироватці крові (або його загальний вміст в організмі) знижується вдвічі. У рамках однокамерної моделі визначити Т_½ дуже просто. Отримане значення використовують потім для розрахунку дози. Проте для багатьох лікарських засобів доводиться використовувати багатокамерну модель, оскільки динаміка їхньої концентрації в сироватці крові описується декількома експонентними функціями. У таких випадках розраховують кілька значень Т_½.

На сьогодні загальновизнано, що Т_½ залежить від кліренсу і об’єму розподілу речовини. У стаціонарному стані залежність між Т_½, кліренсом і об’ємом розподілу речовини приблизно описується наступним рівнянням:

Т_½ ≈ 0,693 ‧ V_р / Cl, (1.8)

Кліренс характеризує здатність організму елімінувати речовину, тому при зниженні цього показника внаслідок якого-небудь захворювання Т_½ збільшується. Але це справедливо лише в тому випадку, якщо не змінюється об’єм розподілу речовини. Наприклад, з віком Т_½ діазепаму збільшується, але не за рахунок зниження кліренсу, а внаслідок збільшення об’єму розподілу (Klotzet et al., 1975). На кліренс і об’єм розподілу впливає ступінь зв’язування речовини з білками плазми крові і тканин, так що прогнозувати зміну Т_½ при тому або іншому патологічному стані не завжди можливо.

За Т½ не завжди можна судити про зміну елімінації препарату, проте цей показник дозволяє розрахувати час досягнення стаціонарного стану (на початку лікування, а також при зміні дози або частоти введення). Концентрація лікарської речовини в сироватці крові, що складає приблизно 94% середньої стаціонарної, досягається за час, що дорівнює 4 × Т_½. Крім того, за допомогою Т½ можна оцінити час, необхідний для повної елімінації речовини з організму, і розрахувати інтервал між введеннями.

Біодоступність і швидкість всмоктування

Біодоступність

Як зазначено вище, в системний кровотік надходить не весь препарат, що всмоктався. Кількість лікарського засобу, що надійшла до системного кровотоку, залежить не тільки від дози, але й від біодоступності. Остання визначається ступенем всмоктування, а також ступенем елімінації, якій лікарський засіб піддається до надходження в системний кровотік. Крім неповного всмоктування (див. вище), низька біодоступність може бути зумовлена інтенсивним метаболізмом в кишечнику або печінці або екскрецією з жовчю.

Швидкість всмоктування

Швидкість всмоктування, як правило, не впливає на середню концентрацію препарату у сироватці крові в стаціонарному стані, але може істотно позначатися на фармакологічних ефектах. Якщо препарат надходить у системний кровотік швидко (наприклад при внутрішньовенному струминному введенні) і спочатку розподіляється в невеликому об’ємі, концентрація його в сироватці крові може бути досить високою. У міру розподілу препарату в органах і тканинах, що менш інтенсивно кровопостачаються, вона знижується. Якщо препарат надходить у системний кровотік повільніше (наприклад при внутрішньовенній інфузії), його розподіл починається ще до того, як буде введена вся доза. Тому максимальна концентрація в сироватці крові нижче і досягається пізніше. Препарати тривалої дії забезпечують повільне, рівномірне всмоктування лікарських засобів, знижуючи коливання концентрації препарату в сироватці крові в період між введеннями. Швидкість розподілу лікарської речовини в різні тканини-мішені може бути різною, тому при зміні швидкості введення вираженість терапевтичних ефектів і побічних реакцій може тимчасово змінюватися.

Підбір і корекція дози

Терапевтичний ефект при одноразовому введенні препарату проявляється через деякий час після введення, поступово досягається максимуму, потім слабшає та зникає. Його динаміка відповідає концентрації препарату в сироватці крові, що визначається його фармакологічними особливостями (всмоктування, розподіл, елімінація). Терапевтичний ефект з’являється при досягненні терапевтичної концентрації і зростає у міру її підвищення. Тривалість ефекту залежить від часу, протягом якого концентрація препарату в сироватці крові перевищує терапевтичну. Аналогічно побічні реакції залежать від токсичної концентрації препарату. У діапазоні між цими концентраціями (терапевтичний діапазон) лікарський засіб ефективний, але не зумовлює побічні реакції. При багаторазовому введенні препарату дозу та інтервал між введеннями підбирають таким чином, щоб досягти максимального терапевтичного ефекту при мінімальній побічній дії. Нижньою границею терапевтичного діапазону, як правило, вважають концентрацію препарату в сироватці крові, при якій терапевтичний ефект становить приблизно половину максимального. Верхня границя відповідає концентрації, при якій побічні реакції виникають не більш ніж у 5–10% хворих. Токсична концентрація деяких лікарських засобів перевищує терапевтичну менше ніж у 2 рази. Слід пам’ятати і про індивідуальні особливості пацієнтів: одні добре переносять концентрацію препарату в сироватці крові, що перевищує токсичну, а у інших виникають виражені побічні реакції, коли концентрація в сироватці крові залишається в межах терапевтичного діапазону.

Якщо фармакологічні ефекти лікарських засобів оцінювати легко (наприклад за зміною АТ або рівня глюкози плазми крові), то дозу можна підбирати методом проб і помилок. Щоб визначити, у яких межах і наскільки часто можна змінювати дозу, застосовують емпіричні правила, що враховують вищенаведені фармакологічні закономірності (наприклад, дозу міняють не більше ніж на 50% і не частіше ніж через 3–4 Т_½). Якщо дозозалежної токсичності немає, для забезпечення максимальної ефективності та збільшення часу дії препарату можна застосовувати його в дозі, що значно перевищує середню терапевтичну. Так, наприклад, застосовують і більшість блокаторів β-адренорецепторів.

Якщо фармакологічні ефекти оцінити важко, лікарський засіб має вузький терапевтичний діапазон, високий ризик побічних реакцій при неефективності лікування або препарат застосовують з профілактичною метою, дозу змінюють незначно, ретельно спостерігаючи хворих для виявлення побічних реакцій. Так чи інакше середня концентрація лікарського засобу в стаціонарному стані повинна перебувати в межах терапевтичного діапазону. У більшості випадків визначати фактичну концентрацію препарату в сироватці крові немає необхідності: досить лише знати, як вона залежить від дози та частоти введення. Проте для невеликої кількості препаратів терапевтична концентрація відрізняється від токсичної всього в 2–3 рази (дигоксин, теофілін, лідокаїн, аміноглікозиди, циклоспорини, протисудомні засоби) у стаціонарному стані, в якій він ефективний, але зумовлює мінімум побічних реакцій. Потім визначають фактичну концентрацію препарату і при необхідності коригують дозу так, щоб фактична концентрація була максимально наближена до необхідної.

Підтримувальна доза

У більшості випадків лікарські засоби вводять дробно або у вигляді інфузії так, щоб стаціонарна концентрація перебувала в межах терапевтичного діапазону. У стаціонарному стані швидкість надходження препарату дорівнює швидкості його елімінації. Підставивши у рівняння необхідну концентрацію препарату в сироватці крові, одержимо:

Швидкість надходження = С_середн ‧ Сl / F, (1.9)

де F — біодоступність.

Знаючи необхідну сироваткову концентрацію препарату, його кліренс і біодоступність, можна розрахувати дозу і частоту введення.

Дозу і частоту прийому (тобто швидкість надходження препарату) можна розрахувати на підставі рівняння 1.9. Біодоступність дигоксину дорівнює 0,7.

Швидкість надходження = С_середн ‧ Сl / F = 1,5 нг/мл ‧ 1,6/ 0,7 мл/хв/кг = 3,43 нг/кг/хв = 236 нг/хв = 236 ‧ 60 ‧ 24/ 1000 мкг/добу = 340 мкг/добу = 0,34 мг/добу.

На практиці дозу заокруглюють до найближчої стандартної, наприклад до 375 мкг/добу або до 0,25 мг/добу. У першому випадку середня концентрація в плазмі крові в стаціонарному стані складе 1,5 ‧ 375/340 = 1,65 нг/мл, у другому — 1,5 ‧ 250/340 = 1,1 нг/мл.

Інтервал між введеннями

Бажано, щоб у проміжку між введеннями не було різких коливань концентрації препарату в сироватці крові. Якби всмоктування і розподіл препарату відбувалися миттєво, розмах цих коливань залежав би тільки від Т½. Якщо інтервал між введеннями дорівнює Т½, мінімальна та максимальна концентрація відрізняються в 2 рази, що цілком припустимо.

При досить широкому терапевтичному діапазоні лікарського засобу, тобто в концентраціях, що значно перевищують терапевтичну, він переноситься добре, можна призначати максимальні дози. У цьому випадку інтервал між введеннями може бути набагато більшим Т½, що дуже зручно для хворого.

Для лікарського засобу з вузьким терапевтичним діапазоном нерідко доводиться визначати максимальну і мінімальну концентрації препарату в сироватці крові. Мінімальну концентрацію в стаціонарному стані (С_мін) дигоксину розраховують за наступним рівнянням:

С_мін = (F ‧ Доза / V_p) / 1-е^-kT ‧ е^-kT, (1.10)

де k = 0,693 / Т_½, а Т — інтервал між введеннями. Величина е-kT представляє собою частку попередньої дози, що залишилася в організмі до моменту введення наступної дози (з урахуванням біодоступності).

Насичувальну дозу, можна приймати всередину або вводити внутрішньовенно. Щоб знизити ризик побічних реакцій, її приймають дробно. Спочатку вводять 0,5 мг, через 6–8 год — ще 0,25 мг, ретельно спостерігаючи хворого. Останні 0,25 мг при необхідності теж можна розділити на 2 дози по 0,125 мг і вводити з інтервалом 6–8 год, особливо якщо на прийом дигоксину у підтримувальній дозі планується перейти протягом 24 год з моменту початку лікування.

Індивідуальний підбір дози

Схему лікування визначають на підставі закономірностей всмоктування, розподілу та елімінації препарату і фармакокінетичних параметрів (F, Cl, V_p і Т_½). Схеми, що рекомендують, зазвичай розраховані на «середнього» хворого. Для багатьох лікарських засобів стандартне відхилення таких параметрів, як F, Cl і Vp, становить відповідно 20; 50 і 30%. Іншими словами, у 95% випадків концентрація препарату в сироватці крові в стаціонарному стані перебуває в межах від 35 до 270% необхідної, що неприйнятно для препаратів з вузьким терапевтичним діапазоном. Тому індивідуальний підбір дози і частоти введення — найважливіша умова ефективності лікування. Ґрунтуючись на вищеописаних фармакологічних закономірностях, схему лікування підбирають таким чином, щоб забезпечити необхідний терапевтичний ефект і звести до мінімуму ризик побічних реакцій. По можливості визначають концентрацію лікарських засобів у сироватці крові. На підставі отриманих даних за спеціальними методиками коригують дозу препаратів з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад серцевих глікозидів, антиаритмічних засобів, дифеніну, теофіліну).

Кількісні та якісні методи фармакокінетики складні і мають високу вартість для звичайного застосування, що до того ж у багатьох випадках не виправдано, тому що існують відпрацьовані схеми дозування лікарських засобів та їх корекції з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнтів. Проте в деяких випадках необхідне проведення терапевтичного лікарського моніторингу, що обов’язково в наступних ситуаціях, до яких в першу чергу належать (Білоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005):

1. Значна індивідуальна варіація фармакокінетичних параметрів препаратів. Наприклад, відомі випадки, коли лікувальний ефект досягався при мінімальній терапевтичній концентрації препарату в плазмі крові. Так, гострі гепатотоксичні ефекти в результаті застосування парацетамолу були відзначені при концентрації в плазмі крові відповідно до терапевтичного коридору, а інші фактори, які могли б призвести до подібного ускладнення (наприклад алкоголізм), були виключені.
2. Особливості фармакокінетики у дітей та осіб похилого віку. У перших відзначають суттєві варіації в розвитку систем метаболізму та екскреції лікарської речовини. Практично у всіх осіб похилого віку виявляють захворювання, що змінюють фармакокінетичні параметри відомих лікарських препаратів або потребують комплексної терапії, при якій можуть виникнути непередбачені лікарські взаємодії. Крім того, з віком навіть у осіб без захворювання нирок визначається зниження ниркового кліренсу креатиніну, що зумовлює зниження ефективності системи елімінації лікарських засобів.
3. Вузький терапевтичний діапазон лікарського препарату, висока ймовірність розвитку побічних реакцій навіть при використанні мінімальних терапевтичних концентрацій лікарської речовини.
4. Період вагітності, годування грудьми та інші стани, при яких необхідно повністю виключити ризик розвитку побічних реакцій лікарської терапії, або ситуації, при яких істотно змінюються фармакокінетичні параметри препаратів.
5. Нелінійна фармакокінетика препаратів, коли немає чіткого зв’язку між концентрацією лікарської речовини в крові і терапевтичним ефектом. При цьому зазвичай припускається, що розвиток побічних реакцій пов’язаний зі зміною концентрації лікарської речовини в плазмі крові або ефекторній тканині.
6. Захворювання, що змінюють фармакокінетичні параметри лікарських препаратів: СН, печінкова і ниркова недостатність, захворювання ШКТ.
7. Необхідність проведення комплексного лікування, непередбачуваність ефектів поєднаної фармакотерапії. При цьому слід враховувати прийом пацієнтом безрецептурних препаратів, рослинних компонентів, а також характер харчування. Зазвичай терапевтичний лікарський моніторинг необхідний при одночасному застосуванні 5 лікарських засобів, включаючи лікарські форми для місцевого застосування, вітамінні засоби, гормональні контрацептиви, засоби народної медицини, гомеопатичні субстанції і т.п. Проте при призначенні сильнодіючих або препаратів, що мають однакові системи метаболізму, або при всіх зазначених у п. 1–6 випадках терапевтичний лікарський моніторинг може знадобитися вже при застосуванні ≥2 лікарських засобів.

Механізми дії лікарських засобів

Фармакодинаміка

Клінічна фармакодинаміка — розділ, який вивчає сукупність ефектів лікарських засобів на організм, тобто описує різноманітні біологічні ефекти, що виникають під впливом на організм лікарських засобів, а також які пов’язані з механізмами та локалізацією їх дії. Вона вивчає механізм дії лікарських засобів, а також їх біохімічні та фізіологічні ефекти. У її завдання входить опис хімічних і фізичних взаємодій між препаратом і клітиною-мішенню, а також повного спектра та вираженості його фармакологічних ефектів. Знання фармакодинамічних закономірностей дозволяє правильно підібрати медикаментозне лікування. Фармакодинамічні дослідження забезпечують більш глибоке розуміння регуляції біохімічних і фізіологічних процесів в організмі (Катцунг Б.Г., 1998; Лоуренс Д.Р. і співавт., 2002).

Дія більшості лікарських засобів опосередкована їх зв’язуванням з макромолекулами організму. Зміна функціонального стану цих макромолекул у свою чергу запускає ланцюг біохімічних і фізіологічних реакцій, які перетворюються у фармакологічний ефект. Макромолекули, з якими взаємодіють хімічні речовини, називаються рецепторами. Таким чином, будь-які функціонально активні макромолекули можуть бути рецепторами для лікарських засобів. З цього ствердження випливає кілька важливих наслідків. По-перше, за допомогою лікарських засобів можна змінювати швидкість будь-якого фізіологічного процесу в організмі. По-друге, лікарські засоби лише змінюють природні фізіологічні функції клітини, не надаючи їй нових властивостей.

Рецептори

Більшість рецепторів являють собою білки. Це рецептори гормонів, факторів росту, медіаторів, білки, що беруть участь у найважливіших метаболічних і регуляторних реакціях (дигідрофолатредуктаза, ацетилхолінестераза), транспортні білки (Nа+/K+-АТФаза), структурні білки (тубулін). У ролі рецепторів можуть виступати і клітинні компоненти іншої хімічної природи, наприклад нуклеїнові кислоти, з якими взаємодіють протипухлинні засоби.

Фармакологічне значення мають рецептори ендогенних регуляторних факторів — гормонів, медіаторів і т.п. Ці рецептори є мішенями для багатьох лікарських засобів, що зазвичай діють вибірково завдяки високій специфічності рецепторів по відношенню до ендогенних лігандів. Лікарські засоби, які при зв’язуванні з рецептором відтворюють фізіологічний ефект ендогенного ліганду, називаються агоністами, або стимуляторами. Препарати, які не викликають такого ефекту, але перешкоджають зв’язуванню ендогенних лігандів, називають антагоністами, або блокаторами. Речовини, ефект яких менш виражений, ніж ефект агоністів, називають частковими агоністами. Препарати, що стабілізують рецептор у неактивованій конформації, належать до зворотних агоністів.

Структурно-функціональна залежність

Хімічна структура препарату досить жорстко визначає його спорідненість з рецепторами та внутрішню активність. Незначна зміна хімічної будови може істотно позначитися на фармакологічних властивостях.

На цьому у значному ступені ґрунтується синтез нових лікарських засобів. Оскільки хімічна модифікація не обов’язково відображається на всіх фармакологічних властивостях однаково, можна поліпшити ефективність і безпеку препарату, підвищити його вибірковість, вдосконалити фармакокінетичні характеристики. Наприклад, багато антагоністів гормонів і медіаторів, що застосовуються в клініці, синтезовані шляхом хімічної модифікації ендогенних речовин.

Точки прикладення лікарських засобів

Оскільки дія лікарських засобів опосередкована рецепторами, точка прикладення препарату визначається не тільки особливостями його розподілу, але й локалізацією рецепторів, а фармакологічні ефекти залежать від функціональної значимості цих рецепторів. Фармакологічні ефекти лікарських засобів, чиї рецептори поширені в багатьох органах і тканинах, різноманітні. Якщо ці рецептори виконують життєво важливу для клітин функцію, застосовувати препарат з терапевтичною метою не тільки важко, але й небезпечно. Проте подібні препарати можуть мати велике клінічне значення. Так, серцеві глікозиди, що широко застосовуються при СН, змінюють транспорт іонів через клітинну мембрану, від якого залежить життєдіяльність клітини. Вони мають вузький терапевтичний діапазон і дуже токсичні. Іншим прикладом можуть бути протипухлинні засоби. Якщо ж рецептори, з якими взаємодіє препарат, є лише на декількох типах диференційованих клітин, його дія більш вибіркова. У цих лікарських засобів побічних реакцій може бути менше, проте ці засоби можуть виявитися токсичними, якщо їх рецептори виконують життєво важливу функцію. Подібним чином діють деякі біологічні отрути (ботулотоксин та ін.). Крім того, навіть якщо прямий фармакологічний ефект вибірковий, його наслідки можуть виявитися більш різноманітними.

Рецептори ендогенних регуляторних факторів

Терміном рецептор позначають будь-який макромолекулярний компонент клітини, з яким зв’язується лікарський засіб. Один з найбільш важливих рецепторів лікарських засобів — клітинні білки, які є рецепторами для ендогенних регуляторних факторів — гормонів, факторів росту, медіаторів. Зв’язуючись з ендогенним лігандом, рецептори передають сигнал, що надходить від нього всередину клітини-мішені.

Від рецептора сигнал надходить до клітинних мішеней (ефекторних білків) безпосередньо або через проміжні сигнальні молекули — білки-перетворювачі. Рецептор, білки-перетворювачі та ефекторні білки утворюють рецепторно-ефекторну систему. Найближчий у ланцюзі передачі сигналу ефекторний білок часто являє собою не кінцевий ефектор (що безпосередньо впливає на клітинні функції), а фермент або транспортний білок, що бере участь в утворенні, транспорті або інактивації другого посередника — іона або невеликої молекули. Другий посередник у свою чергу переносить інформацію до різноманітних внутрішньоклітинних мішеней, забезпечуючи їхню одночасну реакцію на сигнал від одного рецептора.

Рецептори, білки-перетворювачі та ефекторні білки не тільки передають інформацію. Вони також координують сигнали, що надходять від різних лігандів, з одного боку, і всі ці сигнали з метаболічними процесами в клітині — з іншого.

Діючи як каталізатори, рецептори посилюють біологічний сигнал. Завдяки цій важливій властивості вони є чудовими мішенями для лікарських засобів. Утім, посилювачами сигналу служать не тільки рецептори з ферментативною активністю, а всі відомі рецептори. Справді, при зв’язуванні однієї молекули ліганду з рецептором, сполученим з іонним каналом, через останній проходить безліч іонів. Те ж саме справедливо і по відношенню до рецепторів стероїдних гормонів: одна молекула гормону запускає транскрипцію багатьох копій мРНК, на основі яких синтезуються численні молекули білка.

Залежно від структури і механізму дії рецептори біологічно активних речовин поділяють на кілька класів. Кількість цих класів невелика.

Рецептори з ферментативною активністю

Найбільша група рецепторів, що мають ферментативну активність, — це мембранні рецептори з власною протеїнкіназною активністю. Вони фосфорилюють різноманітні ефекторні білки, розміщені з внутрішньої сторони клітинної мембрани. У результаті змінюється функція цих білків або їх взаємодія з іншими білками.

Існує ще один клас рецепторів з протеїнкіназною активністю — це рецептори, спряжені з протеїнкіназами. Вони позбавлені внутрішньоклітинного каталітичного домену, але при взаємодії з агоністом зв’язують або активують на внутрішній поверхні мембрани внутрішньоклітинні протеїнкінази. Саме такі рецептори нейротрофічних факторів і антигенрозпізнавальні рецептори Т- і В-лімфоцитів, що складаються з декількох субодиниць. Останні взаємодіють також з фосфотирозинфосфатами. Функція інших рецепторів, що не мають внутрішньоклітинного ефекторного домену, можливо, опосередкована якимись іншими ефекторними білками.

Подібну структуру мають і інші рецептори з власною ферментативною активністю. До них належать, наприклад, рецептори з власною фосфотирозинфосфатазною активністю: їх позаклітинний домен схожий за амінокислотною послідовністю на молекули адгезії. Для багатьох рецепторів з власною фосфотирозинфосфатазною активністю ендогенні ліганди не відомі. Проте, за даними генетичних і біохімічних досліджень, проведених на різних типах клітин, ферментативна активність цих рецепторів відіграє важливу роль. Внутрішньоклітинний домен рецепторів передсердного натрійуретичного гормону, інших НУП, а також рецепторів гуаніліну має власну гуанілатциклазну активність і синтезує цГМФ, що виступає в ролі другого посередника. Можливо, існують й інші рецептори з власною ферментативною активністю.

Рецептори, сполучені з іонними каналами

Рецептори деяких медіаторів безпосередньо пов’язані з іонними каналами, які при взаємодії з лігандом вибірково пропускають через клітинну мембрану ті або інші іони (хемочутливі канали, іонотропні рецептори-канали, іонотропні рецептори).

Рецептори, сполучені з G-білками

Це досить великий клас рецепторів, які взаємодіють з ефекторами через G-білки (білки, що використовують заміну гуанін дифосфата на гуанін трифосфат. До нього належать рецептори багатьох біогенних амінів, ліпідних сигнальних молекул (зокрема ейкозаноїдів), різноманітних пептидних і білкових лігандів. У якості ефекторів виступають ферменти (аденілатциклаза, фосфоліпаза С) і калієві та кальцієві мембранні канали. Велика кількість і важлива фізіологічна роль рецепторів, сполучених з G-білками, робить їх чудовими мішенями для лікарських засобів: на ці рецептори діє приблизно половина всіх лікарських препаратів, що призначаються (крім антибіотиків).

Клітина може нести на своїй поверхні до 20 рецепторів, кожний з яких вибірково взаємодіє з одним або декількома типами G-білків (у різних типів α-субодиниці відрізняються). α-Субодиниця здатна взаємодіяти з одним або декількома ефекторними білками, що дозволяє узгоджувати сигнали від рецепторів різних лігандів за допомогою одного G-білка. З іншого боку, один рецептор може запускати кілька механізмів внутрішньоклітинної передачі сигналу, активуючи кілька типів G-білків, і впливати на різні ефекторні білки через ту саму α-субодиницю. Настільки складна система дивергенції та конвергенції сигналів забезпечує гнучку регуляцію клітинних функцій (Ross, 1992).

Внутрішньоклітинні рецептори

Рецептори стероїдних і тиреоїдних гормонів, кальцитріолу і ретиноїдів являють собою розчинні внутрішньоклітинні ДНК-зв’язувальні білки, що регулюють транскрипцію певних генів (Mangelsdorf et al., 1994). Ці рецептори належать до суперсімейства ліганд-чутливих регуляторів транскрипції. Функція факторів транскрипції регулюється за допомогою фосфорилування, взаємодії з клітинними білками, метаболітами та іншими регуляторними компонентами клітини.

Системи других посередників

цАМФ. В інтеграції зовнішніх сигналів беруть участь також системи других посередників. Хоча рецепторів і білкових сигнальних молекул відомо набагато більше, ніж других посередників, останні задіяні у багатьох шляхах внутрішньоклітинної передачі сигналу. До найбільш вивчених других посередників належать цАМФ, цГМФ, Са²⁺, ІФ3 (інозитол трифосфат), ДАГ (діацилгліцерол), NО. Ця група різнорідних з’єднань постійно поповнюється. Другі посередники взаємодіють прямо (змінюючи метаболізм один одного) або опосередковано (впливаючи на одні й ті ж самі внутрішньоклітинні мішені). Функцію других посередників, а також регуляцію їх утворення (або вивільнення), розщеплення і виведення з клітини зручно розглядати на прикладі цАМФ. Цей другий посередник синтезується під дією аденілатциклази при активації багатьох рецепторів, сполучених з G-білками. G_s-білок активує аденілатциклазу, G_i-білок — інгібує.

Існує не менше 10 тканинноспецифічних ізоформ аденілатциклази, що відрізняються за механізмами регуляції активності.

Як правило, цАМФ активує протеїнкінази А (цАМФ-залежні протеїнкінази) — невелику групу споріднених білків. Ці протеїнкінази в свою чергу фосфорилюють не тільки кінцеві внутрішньоклітинні мішені (ферменти, транспортні білки), але й інші протеїнкінази та інші регуляторні білки. До останніх належать, наприклад, фактори транскрипції. Вони відповідають за опосередковану цАМФ регуляцію транскрипції генів, забезпечуючи відстрочену клітинну реакцію на сигнал. Крім активації протеїнкіназ цАМФ впливає безпосередньо на мембранні катіонні канали, що відіграють важливу роль, зокрема, у функціонуванні нейронів. Таким чином, сигнал від цАМФ викликає ланцюг біохімічних змін у клітині-мішені.

Кальцій. Ще один добре вивчений другий посередник — внутрішньоклітинний Са²⁺. Іони Са²⁺ потрапляють у цитоплазму різними шляхами: по мембранним каналам (залежний від G-білків, потенціалзалежний, регульований К+ або самим Са²⁺), а також по каналам, що розміщені в особливих ділянках ендоплазматичного ретикулума і відкриваються під дією ІФ3, а в скелетних м’язах — у результаті деполяризації мембрани. Видалення кальцію із цитоплазми відбувається двома шляхами: він поглинається ендоплазматичним ретикулумом або виводиться з клітини. Са²⁺ передає сигнали набагато більшій кількості білків, ніж цАМФ, — ферментам, що беруть участь у клітинному метаболізмі, протеїнкіназам, білкам, що зв’язують кальцій. Останні взаємодіють з іншими кінцевими та проміжними ефекторами.

Регуляція рецепторів

Рецептори не тільки управляють фізіологічними та біохімічними функціями, але й самі є об’єктами регуляції. Ця регуляція здійснюється на рівні синтезу й розпаду їхніх макромолекул, за допомогою утворення ковалентного зв’язку з іншими молекулами, взаємодії з регуляторними білками, переміщення рецептора. Регуляції піддаються також білки-перетворювачі та ефекторні білки. Регулюючі сигнали можуть надходити від шляхів внутрішньоклітинної передачі, що активуються при стимуляції самого рецептора (за механізмом зворотного зв’язку), а також від інших рецепторів (прямо або опосередковано).

Тривала стимуляція рецепторів лікарських засобів зазвичай призводить до зниження реакції на нього — в тій же концентрації препарат викликає менш виражений ефект. Це явище, назване десенситизацією, рефрактерністю, звиканням, відіграє важливу роль у клінічній практиці: наприклад, при тривалому застосуванні β-адреноміметиків для лікування пацієнтів з БА вираженість реакції на ці препарати зменшується.

Гомологічна десенситизація стосується тільки стимульованих рецепторів і специфічна щодо ліганду. При гетерологічній десенситизації зменшується вираженість реакції на інші ліганди, рецептори яких діють тим же шляхом внутрішньоклітинної передачі сигналу. У першому випадку негативний зворотний зв’язок забезпечується впливом на сам рецептор (фосфорилювання, протеоліз, зниження синтезу), у другому випадку крім рецептора вона може торкатися й інших білків, що беруть участь у внутрішньоклітинній передачі сигналу.

Напроти, якщо протягом тривалого часу рецептори не стимулюються, їх чутливість до агоністів зростає (наприклад, при тривалому лікуванні β-адреноблокатором пропранололом підвищується чутливість β-адренорецепторів до β-адреностимуляторів).

Захворювання, зумовлені порушенням функції рецепторів

Крім індивідуальної різниці у чутливості до лікарських засобів існують захворювання, зумовлені порушенням функції тих або інших компонентів механізму внутрішньоклітинної передачі сигналу від рецептора до ефектора. При випадінні функції високоспеціалізованих рецепторів фенотипічні прояви захворювання можуть бути обмеженими (наприклад, при тестикулярній фемінізації, пов’язаній з генетично зумовленою відсутністю або структурними дефектами андрогенних рецепторів). Якщо порушено більш універсальний механізм внутрішньоклітинної передачі сигналу, симптоми хвороби більш різноманітні, як, наприклад, при міастенії і деяких формах інсулінорезистентного цукрового діабету, викликаних відповідно аутоімунними порушеннями функції N-холінорецепторів і рецепторів інсуліну. Дефекти будь-якого компонента, що приймає участь у передачі сигналу від багатьох рецепторів, призводять до множинних ендокринних порушень. Прикладом може бути гетерозиготна форма дефіциту білка G_s, що активує аденилатциклазу у всіх клітинах (Spiegel and Weinstein, 1995). Гомозиготна форма дефіциту цього білка, вірогідно, призводить до смерті.

Порушення в структурі або локалізації рецепторів можуть проявитися ослабленою або посиленою реакцією на лікарський засіб, а також іншими небажаними ефектами.

Мутації, що кодують рецептори генів, здатні змінювати як реакцію на одноразове застосування препарату, так і ефективність тривалого лікування. Наприклад, дефект β-адренорецепторів, які відповідальні за розслаблення гладких м’язів бронхів і регулюють опір дихальних шляхів, посилює зниження чутливості цих рецепторів до β-адреностимуляторів при тривалому лікуванні пацієнтів із БА. По мірі виявлення мутацій, відповідальних за порушення функції рецепторів, і клонування відповідних генів з’явиться можливість розробити методи лікування таких захворювань.

Класифікація рецепторів

Традиційно рецептори лікарських засобів виявляли і класифікували на підставі ефектів та відносної активності діючих на ці рецептори вибіркових агоністів (стимуляторів) і антагоністів (блокаторів). Наприклад, ефекти ацетилхоліну, які відтворюються при взаємодії з холінорецепторами алкалоїду мускарину і блокуються атропіном, називають мускариновими ефектами, а ефекти, які відтворюються при взаємодії з холінорецепторами нікотину, — нікотиновими ефектами. Рецептори, які опосередковують дію мускарину і нікотину, отримали назву відповідно М- і N-холінорецепторів. Хоча подібна класифікація зазвичай не відображає механізм дії лікарських засобів, вона зручна для систематизації їхніх ефектів. Дійсно, ствердження, що лікарський засіб стимулює рецептори певного типу, одночасно визначає спектр ефектів цього препарату і речовин, що посилюють або послаблюють ці ефекти. Проте правочинність таких тверджень може змінюватися з виявленням нових типів і підтипів рецепторів, відкриттям додаткових механізмів дії лікарських засобів або раніше невідомих побічних ефектів.

Підтипи рецепторів

З появою все більш різноманітних високовибірних лікарських засобів стало зрозуміло, що раніше відомі типи рецепторів діляться на безліч підтипів. Суттєвою допомогою у вивченні нових підтипів рецепторів стали методи молекулярного клонування, а отримання рекомбінантних рецепторів полегшило створення вибірково діючих на ці рецептори лікарських засобів. Різні, але споріднені підтипи рецепторів часто (хоча й не завжди) взаємодіють з різними агоністами та антагоністами. Рецептори, для яких виборчих агоністів та антагоністів не виявлено, зазвичай належать не до окремого підтипу, а до ізоформ того самого рецептора. Окремі підтипи можуть відрізнятися і за механізмами внутрішньоклітинної передачі сигналу. М₁— і М₃-холінорецептори, наприклад, діють через білок G_q, що активує фосфоліпазу С, опосередковано викликає викид Са²⁺ із внутрішньоклітинних депо, а М₂— і М₄-холінорецептори — через білок G_i, що інгібує аденілатциклазу. Разом з тим розподіл рецепторів на типи й підтипи найчастіше визначається не механізмом дії, а випадковим вибором або базується на сталих уявленнях. Так, α₁-, α₂— і β-адренорецептори відрізняються за реакцією на лікарські засоби і за механізмом передачі сигналу (активують відповідно білки G_i, G_q і G_s), хоча α- і β-адренорецептори належать до різних типів, а α₁— і α₂-адренорецептори — до різних підтипів усередині одного типу. Ізоформи α1-адренорецепторів — α_1А, α_1В і α_1D мало відрізняються за своїми біохімічними властивостями; те ж саме характерно і для ізоформ різних підтипів β-адренорецепторів (β₁, β₂ і β₃).

Різницю між підтипами рецепторів використовують для створення високовибірних лікарських засобів, наприклад препаратів, що проявляють різну дію на ту саму тканину завдяки зв’язуванню з підтипами рецепторів, що відрізняються за механізмами внутрішньоклітинної передачі сигналу. Крім того, лікарські засоби можуть вибірково впливати на певні клітини або тканини, експресуючі рецептори того або іншого підтипу. Чим більша вибірковість лікарських засобів (стосовно певної тканини або по відношенню до певного ефекту), тим більш сприятливе співвідношення його користі і небажаних ефектів.

За допомогою молекулярно-генетичних методів відкриті не тільки різні ізоформи рецепторів, але й гени, що кодують нові, раніше не відомі рецептори. Багато з цих рецепторів вже віднесені до того або іншого відомого класу, а їх функція вивчена за допомогою відповідних лігандів. Проте для деяких рецепторів ліганди дотепер ще не знайдені.

Відкриття безлічі ізоформ того самого рецептора, що кодуються різними генами (особливо якщо ізоформи не відрізняються за механізмом внутрішньоклітинної передачі сигналу і взаємодіють з тими самими ендогенними лігандами), дозволяє незалежно регулювати експресію рецепторів у різних клітинах відповідно до потреб організму у різні вікові періоди.

Дія лікарських засобів, неопосередкована рецепторами

Не всі лікарські засоби діють через макромолекулярні структури — рецептори. Деякі препарати взаємодіють з невеликими молекулами або іонами, що є присутніми в організмі в нормі або при тому або іншому патологічному стані. Так, антациди нейтралізують соляну кислоту в шлунку. Месна (лікарський засіб, що швидко виділяється нирками і нейтралізує вільні радикали) зв’язується з активними метаболітами деяких протипухлинних засобів, зменшуючи вираженість побічних реакцій з боку сечовивідних шляхів. Ряд біологічно малоактивних речовин (наприклад манітол) можна вводити в кількостях, достатніх для підвищення осмолярності біологічних рідин, і таким чином змінювати розподіл позаклітинної і внутрішньоклітинної рідини. За допомогою цих речовин можна посилити діурез, збільшити ОЦК, усунути набряк головного мозку. Крім того, їх застосовують у якості проносних засобів.

Деякі лікарські засоби можуть вбудовуватися в компоненти клітини і змінювати їх функції завдяки структурній подібності з речовинами, що входять до складу їхніх компонентів. Наприклад, аналоги пуринів і піримідинів вбудовуються в нуклеїнові кислоти та використовуються в якості противірусних і протипухлинних засобів.

Кількісні аспекти взаємодії лікарських засобів з рецепторами

Основи фармакології рецепторів

Фармакологія рецепторів вивчає кількісну сторону дії лікарських засобів на біологічні системи. Різні біологічні системи реагують на той самий препарат по-різному; це стосується і організму людини, з одного боку, і експериментальних фармакологічних моделей — з іншої. У результаті можуть виникнути помилки. Щоб прогнозувати дію лікарських засобів у будь-яких умовах, необхідно розробити стандартну шкалу оцінки фармакологічної активності, яку можна використовувати для будь-якої біологічної системи. У цьому і полягає основне завдання фармакології рецепторів.

Провідним поняттям у фармакології рецепторів служить крива доза — ефект, що описує залежність ефекту лікарських засобів від його концентрації в області рецепторів. Взаємодія лікарських засобів із рецептором включає два компоненти: 1) зв’язування, 2) активацію. Здатність препарату зв’язуватися з рецептором, тобто вступати з ним у хімічну взаємодію, називається спорідненістю. Здатність лікарських засобів після утворення комплексу з рецептором викликати його активацію називається внутрішньою активністю. Внутрішня активність залежить від хімічної структури препарату.

Окупаційна теорія

Відповідно до цієї класичної теорії взаємодії речовин з рецепторами фармакологічний ефект виникає при зв’язуванні рецептора з лікарським засобом, а утворення комплексу препарат — рецептор відбувається згідно з законом діючих мас. З деякими змінами ця теорія була використана для створення моделі, що описує дію агоністів (Ariёns, 1954; Stephenson, 1956; Furchgott, 1966) і антагоністів (Gaddum, 1937; 1957; Schild, 1957). Стефенсоном було введено також важливе поняття стимуляції, що відображає ступінь активації рецепторів під дією того або іншого агоніста.

Критерієм спорідненості лікарського засобу до рецептору служить К_d (константа дисоціації) комплексу препарат — рецептор; частка зайнятих рецепторів залежить від концентрації лікарського засобу та К_d. Константа пропорційності — це внутрішня активність препарату, тобто його здатність викликати фармакологічний ефект. Добуток частки зайнятих рецепторів, внутрішньої активності препарату та загальної кількості рецепторів являють собою величину стимуляції, тобто сигналу, що отримує біологічна система. Цей сигнал запускає ланцюг біохімічних змін, у ході яких він передається кінцевим ефекторним білкам, що генерують відповідну реакцію. Ефект лікарських засобів залежить від частки зайнятих рецепторів і механізмів внутрішньоклітинної передачі сигналу.

Кількісна оцінка взаємодії рецепторів з агоністами

Взаємодію лікарських засобів з біологічними системами можна охарактеризувати двома показниками — активністю та ефективністю. Про ефективність судять за величиною максимального фармакологічного ефекту. Активність препарату залежить від чотирьох параметрів: два з яких характеризують біологічну систему (щільність рецепторів та ефективність механізму посилення сигналу), два інших — взаємодію речовини з рецептором (спорідненість препарату до рецепторів і його внутрішня активність).

Кількісна оцінка взаємодії рецепторів з антагоністами

Як правило, антагоністи так чи інакше блокують рецептори. Конкурентний антагоніст не має внутрішньої активності, але має спорідненість до рецептора і конкурує з агоністом за ділянки зв’язування. Для конкурентних антагоністів характерний паралельний зсув вправо кривої доза — ефект для агоніста; максимальний ефект агоніста не змінюється. Величина цього зсуву залежить від концентрації антагоніста і його спорідненості з рецепторами і, отже, може служити показником спорідненості антагоніста до рецепторів. Слід пам’ятати, що часткові агоністи теж можуть конкурувати з повними агоністами за ділянки зв’язування з рецептором. Але, на відміну від антагоністів, які в достатній концентрації можуть повністю заблокувати дію повних агоністів, часткові агоністи з підвищенням концентрації пригнічують ефект повних агоністів тільки до певного рівня — свого максимального ефекту. Таким чином, часткові агоністи можна застосовувати в тих випадках, коли необхідно послабити стимуляцію рецепторів, повністю не блокуючи їх.

Іноді дисоціація комплексу антагоніст — рецептор відбувається настільки повільно, що зв’язок між ними можна вважати необоротним. При певних концентраціях антагоніста максимальний ефект агоніста зменшується. Такі препарати належать до неконкурентних антагоністів. В основі неконкурентного антагонізму можуть лежати й інші молекулярні механізми. Аналогічна картина спостерігається в тому випадку, коли за ділянки зв’язування з рецептором конкурують справді необоротні антагоністи.

Якщо ділянки зв’язування агоніста та антагоніста з рецептором різні, останній теж відносять до неконкурентних антагоністів. Такий антагонізм зумовлений алостеричною взаємодією. Алостеричні антагоністи знижують спорідненість рецептора до агоністів. У деяких випадках алостерична взаємодія призводить до посилення дії агоністів, тобто препарати діють як синергісти. Синергісти можна використовувати для посилення сигналу від рецепторів і, що особливо важливо, для відновлення опосредкованих ними фізіологічних ефектів у тих випадках, коли зменшена кількість рецепторів (міастенія, хвороба Альцгеймера).

Завдяки молекулярно-генетичним методам, що дозволили посилити експресію рецепторів, виявити та синтезувати дефектні рецептори, постійно активовані внаслідок мутацій, був відкритий новий тип антагоністів — зворотні агоністи. Як згадувалося вище, рецептори можуть спонтанно (під час відсутності ліганду) приймати активовану конформацію і викликати клітинну реакцію. Спостерігати клітинну реакцію під час відсутності агоніста зазвичай не вдається, тому що частка активованих рецепторів конститутивна (не зумовлена зв’язуванням з агоністом), активація рецепторів викличе помітну клітинну реакцію, що не пригнічується при додаванні конкурентного антагоніста. Оскільки зворотні агоністи вибірково зв’язуються з неактивованими рецепторами, зміщуючи рівновагу в бік останніх, вони пригнічують конститутивний сигнал від рецепторів. При відсутності конститутивної активації рецепторів зворотні агоністи поводяться як конкурентні антагоністи. Цим частково можна пояснити, чому зворотний агонізм був відкритий недавно, а деякі препарати, які тепер відносять до зворотних агоністів, колись вважались конкурентними антагоністами.

Розшифровка геному людини дала новий поштовх відкриттю раніше невідомих рецепторів і нових їхніх класів. Разом з колосальними можливостями, що відкрилися завдяки новим методам розробки лікарських засобів (комбінаторна хімія, технології рекомбінантних ДНК), це дозволяє сподіватися на появу величезної різноманітності високовибіркових лікарських засобів.

ЛІТЕРАТУРА

1. Безюк Н.Н. (2008) Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний в Украине: нереализованные возможности. Здоров’я України, 12(193): 16–17.
2. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. (2005) Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. Спецвыпуск серии «Рациональная фармакотерапия». Литтерра, Москва, 268 с.
3. Вотчал Б.Е. (1965) Очерки клинической фармакологии. Медицина, Москва, 471 с.
4. Катцунг Б.Г. (1998) Базисная клиническая фармакология. В 2 т. Пер. с англ. Бином-Невский Диалект, Санкт-Петербург, 608 с.
5. Коваленко В.Н., Викторов А.П. (ред.) (2007) Компедиум 2007 — лекарственные препараты. МОРИОН, Киев, 2270 с.
6. Лоуренс Д.Р., Беннет П.Н., Браун М.Дж. (2002) Клиническая фармакология. Пер. с англ. Медицина, Москва, 680 с.
7. Рудык Ю.С. (2008) Антагонисты кальция в свете доказательной медицины. Здоров’я України, 12(193): 23–24.
8. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н. (2004) Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Руковод. для практикующих врачей. Литтерра, Москва, 972 с.