АТОМОКСЕТИН (ATOMOXETINUM)11 препаратів

Механізм дії/
Атомоксетин інгібує пресинаптичний транспортер норадреналіну і таким чином запобігає зворотному захопленню норадреналіну з синаптичної щілини. Механізм дії, що лежить в основі ефекту при лікуванні СДУГ (синдрому дефіциту уваги та гіперактивності), незрозумілий; однак вважається, що він пов’язаний із селективним пригніченням пресинаптичного зворотного захоплення норадреналіну в префронтальній корі, що призводить до посилення норадренергічної передачі, важливої для уваги, навчання та пам’яті.
Фармакокінетика. Атомоксетин добре розчинний у воді і швидко та повністю всмоктується після перорального застосування. Абсолютна пероральна біодоступність становить від 63 до 94%, що визначається ступенем його метаболізму першого проходження. У системному кліренсі атомоксетину беруть участь 3 окислювальні метаболічні шляхи:
– гідроксилювання ароматичного кільця
– бензильне гідроксилювання
– N-деметилювання.
Гідроксилювання ароматичного кільця призводить до утворення первинного окислювального метаболіту атомоксетину, 4-гідроксиатомоксетину, який згодом глюкуронізується і виводиться з сечею. Утворення 4-гідроксиатомоксетину головним чином опосередковане поліморфно експресованим ферментом цитохрому P450 (CYP) 2D6.
Пацієнти з екстенсивним метаболізмом та помірною (клас В за Чайлд-П’ю) або тяжкою (клас С за Чайлд-П’ю) печінковою недостатністю мають підвищену експозицію до атомоксетину порівняно зі здоровими добровольцями. Тому для таких пацієнтів рекомендується зниження дози. Після прийому разової дози 20 мг атомоксетину AUC у дорослих з помірною (n=6) або тяжкою (n=4) печінковою недостатністю була значно вищою, ніж у здорових добровольців (1,59 проти 0,85 мкг×год/мл; p <0,05).
Екстенсивні метаболізатори з термінальною стадією ниркової недостатності не показали суттєвої різниці зі здоровими добровольцями, коли експозиція була скоригована дозою. На фармакокінетику атомоксетину не впливала стать або етнічна приналежність (за винятком представників європеоїдної раси, які більш схильні до повільного метаболізму).

Атомоксетин застосовують для лікування синдрому дефіциту уваги та гіперактивності (СДУГ) з 6-річного віку.

Дозування для дітей та підлітків з масою тіла до 70 кг
Лікування слід розпочинати із загальної добової дози приблизно 0,5 мг/кг.
Початкову дозу слід підтримувати протягом щонайменше 7 днів, після чого дозу можна титрувати в бік збільшення залежно від ефективності та переносимості.
Рекомендована підтримуюча доза становить приблизно 1,2 мг/кг/добу.
Не було продемонстровано жодної додаткової користі для добових доз вище 1,2 мг/кг.
Дозування у дітей та підлітків з масою тіла понад 70 кг
Рекомендується початкова доза 40 мг, яку слід підтримувати протягом щонайменше 7 днів перед титруванням у бік збільшення відповідно до ефективності та переносимості.
Рекомендована підтримуюча доза становить 80 мг. Для доз вище 80 мг не було продемонстровано жодної додаткової користі.
Максимальна рекомендована добова доза становить 100 мг.
Дозування у дорослих
Лікування розпочинають із загальної добової дози 40 мг, яку слід підтримувати протягом щонайменше 7 днів, після чого титрувати дозу відповідно до клінічної ефективності та переносимості.
Рекомендована підтримуюча доза становить від 80 до 100 мг на добу.
Максимальна рекомендована загальна добова доза становить 100 мг. Безпека разових доз вище 120 мг та загальних добових доз понад 150 мг не досліджували.

Атомоксетин не можна застосовувати у таких випадках:
• підвищена чутливість до діючої речовини
• застосування інгібіторів МАО. (Терапія інгібітором МАО повинна бути припинена щонайменше за 2 тижні до початку застосування атомоксетину). Перед початком лікування інгібітором МАО прийом атомоксетину необхідно припинити щонайменше за 2 тижні.
• вузькокутова глаукома: підвищена частота виникнення мідріазу
• тяжкі серцево-судинні або цереброваскулярні захворювання
• феохромоцитома
Тяжкі серцево-судинні захворювання можуть включати:
• важку АГ
• серцеву недостатність
• артеріальну оклюзійну хворобу
• стенокардію
• гемодинамічно значущі вроджені вади серця
• кардіоміопатії
• інфаркт міокарда
• потенційно небезпечні для життя аритмії
• порушення функції іонних каналів (захворювання, спричинені зміненою функцією іонних каналів).
Важкі цереброваскулярні захворювання можуть включати аневризму головного мозку або інсульт.

Найпоширенішими побічними ефектами, пов’язаними із застосуванням атомоксетину, є:
• головний біль
• біль у животі
• зниження апетиту.

Період вагітності.
Існує лише обмежена кількість клінічних даних щодо застосування атомоксетину вагітними жінками. Цих даних недостатньо для того, щоб встановити зв’язок або відсутність зв’язку між атомоксетином та побічними реакціями під час вагітності та/або годування груддю. Атомоксетин не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли потенційна користь виправдовує потенційний ризик для плода.
Годування груддю.
Атомоксетин та/або його метаболіти виділяються у молоко щурів. Невідомо, чи проникає атомоксетин у грудне молоко людини. Через недостатність даних матерям, які годують груддю, не слід застосовувати атомоксетин.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами. Існують лише обмежені дані щодо впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами. Атомоксетин має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами. У пацієнтів дитячого та дорослого віку атомоксетин асоціювався з підвищеною сонливістю, сонливістю та запамороченням порівняно з плацебо. Пацієнтам слід рекомендувати бути обережними при керуванні транспортними засобами або роботі з небезпечними механізмами, доки вони не переконаються, що прийом атомоксетину не погіршує їхню працездатність.

Перед застосуванням атомоксетину слід враховувати наступні взаємодії:
• Інгібітори МАО: атомоксетин не можна застосовувати разом з інгібіторами МАО
• Інгібітори CYP 2D6 (наприклад, флуоксетин, пароксетин, хінідин, тербінафін): Можливе підвищення концентрації атомоксетину в плазмі крові
• Сальбутамол (або інші β₂-агоністи): Вплив сальбутамолу на серцево-судинну систему може посилюватися
• Існує ймовірність підвищення ризику подовження інтервалу QT, якщо атомоксетин приймати разом з іншими препаратами, які подовжують інтервал QT (наприклад, нейролептиками, антиаритмічними засобами). нейролептики, антиаритмічні засоби класу IA та III, моксифлоксацин, еритроміцин, метадон, мефлохін, трициклічні антидепресанти, препарати літію або цизаприд), які порушують електролітний баланс (наприклад, тіазидні діуретики) або які інгібують CYP 2D6.
• Препарати, які можуть знижувати судомний поріг (наприклад, трициклічні антидепресанти, СІЗЗС, нейролептики, фенотіазини, бутирофенони, мефлохін, хлорохін, бупропіон або трамадол). Рекомендується дотримуватися обережності, оскільки судоми є потенційним ризиком лікування атомоксетином. Крім того, припинення супутньої терапії бензодіазепінами слід проводити з обережністю через можливість виникнення судом, пов’язаних з відміною.
• Антигіпертензивні засоби: атомоксетин слід з обережністю застосовувати у комбінації з антигіпертензивними препаратами. Через можливе підвищення АТ атомоксетин може знижувати ефективність антигіпертензивних препаратів/лікарських засобів для лікування підвищеного АТ.
• Препарати, що підвищують АТ, або препарати, що спричиняють підвищення АТ: Через можливе підвищення АТ атомоксетин слід з обережністю застосовувати у комбінації з лікарськими засобами, що підвищують АТ, або лікарськими засобами, що можуть спричинити підвищення АТ (наприклад, сальбутамол).
• Препарати, що впливають на баланс норадреналіну: можливі адитивні або синергічні фармакологічні ефекти. Прикладами є антидепресанти, такі як іміпрамін, венлафаксин і міртазапін, або протинабрякові засоби, такі як псевдоефедрин або фенілефрин.

Симптоми. Повідомлялося про постмаркетингові нелетальні гострі та хронічні передозування лише атомоксетином. Найпоширенішими симптомами, про які повідомлялося у зв’язку з гострим та хронічним передозуванням, були шлунково-кишкові симптоми, сонливість, запаморочення, тремор та поведінкові відхилення. Також повідомлялося про гіперактивність та ажитацію. Також спостерігалися симптоми, пов’язані з легкою або помірною активацією симпатичної нервової системи (наприклад, тахікардія, підвищення артеріального тиску, мідріаз, сухість у роті), і були повідомлення про свербіж і висип. Тяжкість більшості явищ була від легкої до помірної.
У деяких випадках передозування атомоксетином повідомлялося про судоми та дуже рідко про подовження інтервалу QT. Також повідомлялося про летальні випадки гострого передозування, коли атомоксетин приймали з принаймні одним іншим лікарським засобом.
Досвід клінічних досліджень щодо передозування атомоксетину є обмеженим.
Лікування. Слід забезпечити підтримку функції дихання. Застосування активованого вугілля протягом першої години після передозування може допомогти зменшити абсорбцію. Рекомендується моніторинг серцевої діяльності та життєво важливих функцій, а також інші відповідні симптоматичні та підтримуючі заходи. Пацієнт повинен перебувати під наглядом щонайменше 6 год. Оскільки атомоксетин має сильне зв’язування з білками плазми крові, діаліз навряд чи буде корисним для лікування передозування.