Эспа-Тибол (Espa-Tibol) (353680) - инструкция по применению ATC-классификация

Тиболон - 2,5 мг

фармакодинамика. После перорального введения тиболон быстро метаболизируется до 3 компонентов, которые влияют на фармакодинамический профиль препарата Эспа-тибол. Два из этих метаболитов (3α-OH-тиболон и 3β-OH-тиболон) проявляют эстрогеноподобную активность, тогда как третий (Δ4-изомер тиболона) проявляет прогестагеноподобный и андрогеноподобный эффекты.
Эспа-тибол замещает дефицит эстрогена при снижении его продукции у женщин в период постменопаузы и облегчает симптомы, вызванные менопаузой.
Фармакокинетика. После перорального применения тиболона происходит быстрая и экстенсивная абсорбция препарата.
В связи с быстрым метаболизмом уровень тиболона в плазме крови является очень низким. Уровни Δ4-изомера тиболона в плазме крови также очень низкие. Поэтому некоторые фармакокинетические параметры не могут быть определены. Пиковые уровни в плазме крови 3α-OH и 3β-OH-метаболитов высокие, однако кумуляции не происходит.

ОД — однократная доза; МД — многократная доза
Выведение тиболона главным образом происходит в форме конъюгированных (преимущественно сульфатированных) метаболитов. Часть принятого препарата выделяется с мочой, но большинство — с калом.
Прием пищи не оказывает значительного влияния на абсорбцию препарата.
По данным наблюдений, фармакокинетические параметры тиболона и его метаболитов не зависят от функции почек.

лечение симптомов дефицита эстрогенов у женщин в период постменопаузы, если менопауза наступила более 1 года назад.
Решение о назначении тиболона должно базироваться на оценке индивидуальных факторов риска; назначая пациентам в возрасте от 60 лет, следует принимать во внимание риск возникновения инсульта.

рекомендуемая доза составляет 1 таблетку в сутки. Необходимости в коррекции дозы для пациенток пожилого возраста нет. Таблетки принимать, запивая небольшим количеством воды или другими напитками, желательно в одно и то же время суток. Для начала и продолжения лечения при симптомах постменопаузы необходимо применять самую низкую эффективную дозу в течение короткого периода времени. При лечении препаратом Эспа-тибол не следует отдельно применять прогестагены.
Начало применения препарата Эспа-тибол. Женщинам с естественной менопаузой рекомендуется начинать лечение препаратом Эспа-тибол не ранее чем через 12 мес после последнего естественного кровотечения. В случае менопаузы, наступившей после хирургического вмешательства, терапию препаратом Эспа-тибол можно начинать сразу.
Перед началом приема препарата Эспа-тибол нужно определить причину любого нерегулярного/внепланового вагинального кровотечения, в том числе при применении гормонозаместительной терапии (ГЗТ), для исключения злокачественного новообразования.
Переход с последовательного или непрерывного применения комбинированного лекарственного препарата ГЗТ. При переходе с последовательного режима применения ГЗТ применение Эспа-тибол следует начинать на следующий день после завершения предыдущего режима. Если переход происходит из непрерывного режима применения комбинированного препарата ЗГТ, то лечение препаратом Эспа-тибол можно начинать в любое время.
Пропущенный прием дозы. Пропущенную дозу необходимо принять сразу же, как только пациентка о ней вспомнит, если задержка приема составляет не более 12 ч. Если задержка в приеме составляет более 12 ч, принимают следующую дозу в обычное для этого время. Пропуск дозы повышает вероятность прорывного кровотечения или кровянистых выделений.

гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Беременность и период кормления грудью.
Подозрение на рак молочной железы, его наличие в настоящее время или в анамнезе (препарат повышал риск рецидива рака молочной железы в плацебо-контролируемом исследовании).
Подозреваемые или имеющиеся эстрогензависимые опухоли (например рак эндометрия).
Вагинальное кровотечение неясной этиологии.
Нелеченная гиперплазия эндометрия.
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, эмболия легочных сосудов).
Артериальные тромбоэмболические заболевания в анамнезе (например стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт или транзиторное ишемическое нарушение мозгового кровообращения).
Острое заболевание печени или заболевания печени в анамнезе, до нормализации показателей печеночных проб.
Порфирия.

следующие нежелательные реакции были зарегистрированы во время проведения 21 плацебо-контролируемого исследования (включая исследование LIFT) при участии 4079 женщин, получавших терапевтические дозы тиболона (1,25 или 2,5 мг), а также 3476 женщин, получавших плацебо. Продолжительность лечения при этих исследований колебалась от 2 мес до 4,5 года.
В таблице приведены нежелательные реакции, возникающие при лечении тиболоном значительно чаще, чем при приеме плацебо.
Побочные эффекты тиболона

*В большинстве случаев наблюдались доброкачественные изменения. Частота патологии шейки матки (цервикальная карцинома) не увеличивалась при применении тиболона по сравнению с применением плацебо.
После выхода препарата на рынок наблюдались другие побочные эффекты, такие как головокружение, сыпь, себорейный дерматоз, зуд, расстройства ЖКТ, отеки, головная боль, мигрень, нарушение зрения (включая нечеткость зрения), депрессия, влияние на костно-мышечную систему, например артралгия или миалгия, и изменения показателей функции печени.
Риск развития рака молочной железы. Сообщалось о повышении в 2 раза риска развития рака молочной железы у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию в течение более 5 лет.
Повышенный риск у тех, кто получает моноэстрогеновую терапию или тиболон, значительно ниже, чем у лиц, принимающих эстроген-прогестагеновые комбинации.
Уровень риска зависит от длительности применения.
По результатам Исследования миллиона женщин (MWS) сообщалось, что количество дополнительных случаев рака молочной железы у тех, кто принимал тиболон, было сопоставимым с теми, кто применял монотерапию эстрогеном.
Риск возникновения рака эндометрия. Риск возникновения рака эндометрия существует примерно у 5 из 1000 женщин с маткой, не применяющих ГЗТ или тиболон.
В ходе исследования LIFT не было диагностировано ни одного случая рака эндометрия в группе плацебо (n=1773) через 2,9 года по сравнению с 4 случаями рака эндометрия в группе приема тиболона (n=1746). Это согласуется с показателем 0,8 дополнительных случая рака эндометрия на 1000 женщин, принимавших тиболон в течение одного года в этом исследовании.
Риск ишемического инсульта. В рандомизированном контролируемом исследовании через 2,9 года было выявлено повышение в 2,2 раза риска развития инсульта у женщин (средний возраст 68 лет), принимавших тиболон в дозе 1,25 мг, по сравнению с теми, которые принимали плацебо (28/2249 против 13/2257). В большинстве случаев (80%) инсульт был ишемическим.
Вероятность возникновения инсульта в сильной степени зависит от возраста. Таким образом, ожидаемая вероятность заболевания через 5 лет будет составлять 3 случая на 1000 женщин в возрасте 50–59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60–69 лет.
Ожидается, что среди женщин, принимающих тиболон в течение 5 лет, количество дополнительных случаев инсульта составит около 4 на 1000 женщин в возрасте 50–59 лет и 13 на 1000 женщин в возрасте 60–69 лет.
Также известно о других нежелательных реакциях, связанных с эстроген-гестагенной терапией:
- эстроген-зависимые доброкачественные, а также злокачественные неоплазии, например рак эндометрия;
- ВТЭ (тромбоз глубоких вен ног или тазовых вен), а также эмболия легочной артерии;
- инфаркт миокарда;
- заболевания желчного пузыря;
- заболевания кожи и подкожной клетчатки (хлоазма, мультиформная эритема, нодозная эритема, сосудистая пурпура);
- деменция.

при лечении постклимактерических симптомов тиболон следует применять только для уменьшения выраженности симптомов, которые оказывают отрицательное влияние на качество жизни. Во всех случаях следует осуществлять тщательную оценку рисков и пользы минимум раз в год. Применяют тиболон только в случае, если польза от его приема превышает риск.
У каждой женщины следует тщательно оценить риски возникновения инсульта, рака молочной железы, а у женщин с интактной маткой — риск рака эндометрия.
Перед началом или возобновлением ГЗТ, в частности терапии с применением тиболона, врачу необходимо ознакомиться с полным личным и семейным анамнезом пациентки, провести физикальное обследование (включая органы таза и молочные железы). Во время лечения рекомендуется проведение периодических обследований в соответствии с индивидуальными особенностями каждой женщины. Женщин следует проинформировать о необходимости сообщать врачу об изменениях, связанных с молочными железами. Исследования, включая маммографию, следует проводить по современным признанными методиками скрининга с учетом клинических потребностей каждой пациентки.
Состояния, требующие наблюдения. Если имеются или имелись какие-либо из следующих состояний или заболеваний и/или во время беременности или предыдущей гормональной терапии наблюдалось ухудшение, пациентки нуждаются в тщательном наблюдении. Следует учитывать, что определенные состояния могут появляться снова или ухудшаться во время лечения тиболоном, в частности:
- лейомиома (фиброма матки) или эндометриоз;
- факторы риска тромбоэмболических нарушений;
- факторы риска эстрогензависимых опухолей, например наследственность 1-й степени для рака молочной железы;
- АГ;
- нарушение функции печени (например аденома печени);
- сахарный диабет с сосудистой патологией или без таковой;
- желчнокаменная болезнь;
- мигрень или (сильная) головная боль
- системная красная волчанка,
- гиперплазия эндометрия в анамнезе;
- эпилепсия;
- БА;
- отосклероз.
Причины для немедленного прекращения терапии. Терапию следует прекратить в случае выявления противопоказаний и в следующих ситуациях:
- желтуха или нарушение функции печени;
- существенное повышение АД;
- возникновение новых приступов мигренеподобной головной боли.
Рак эндометрия. Доступные данные, полученные по результатам рандомизированных контролируемых исследований, противоречивы. Однако наблюдательные исследования показали, что у женщин, у которых в ходе обычной клинической практики применяли тиболон, был повышен риск развития рака эндометрия. Согласно результатам этих исследований, риск повышался с увеличением длительности применения препарата. По данным ультразвукового трансвагинального обследования, тиболон увеличивал толщину стенок эндометрия.
В течение первых месяцев лечения возможно возникновение прорывных кровотечений и кровянистых выделений. Пациенток необходимо предупредить о необходимости сообщать врачу о любых прорывных кровотечениях или кровянистых выделениях, если подобные признаки сохраняются после 6 мес лечения или после его прекращения. Для установления причин пациентка должна пройти гинекологическое обследование, которое может включать биопсию эндометрия для исключения наличия злокачественного новообразования эндометрия.
Рак яичников отмечают гораздо реже, чем рак молочной железы. Длительное (в течение не менее 5–10 лет) применение моноэстрогенной ГЗТ приводило к незначительному повышению риска возникновения рака яичников. Некоторые исследования, например Инициатива здоровья женщин (WHI), позволили предположить, что длительное применение комбинированной ГЗТ может вызвать подобный или несколько более низкий риск. В ходе Исследования миллиона женщин было установлено, что относительный риск возникновения рака яичников, связанный с приемом тиболона, подобен риску, который ассоциируется с применением других типов ГЗТ.
Рак молочной железы. Данных о риске возникновения рака молочной железы в связи с приемом тиболона недостаточно. В Исследовании миллиона женщин было выявлено существенное повышение риска возникновения рака молочной железы в результате применения тиболона в дозе 2,5 мг. Этот риск становится очевидным через несколько лет приема и повышается вместе с продолжительностью применения, возвращаясь к исходному уровню в течение нескольких лет (максимум 5 лет) после прекращения лечения. Эти результаты невозможно было подтвердить в исследовании, в котором использовалась Исследовательская терапевтическая база данных (GPRD).
ВТЭ. Эстрогенная или комбинированная эстроген-гестагенная ГЗТ ассоциируется с повышенным относительным риском ВТЭ, то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании и в эпидемиологических исследованиях было выявлено 2–3-кратное повышение риска у женщин, проходивших лечение. У 1000 женщин, не применявших препарат в течение 5 лет, возникло около 3 случаев ВТЭ в возрастной группе 50–59 лет и 8 — в возрастной группе 60–69 лет. У 1000 здоровых женщин, которые в ходе ГЗТ применяли препарат в течение 5 лет, возникло дополнительно от 2 до 6 случаев ВТЭ в возрастной группе 50–59 лет и от 5 до 15 в возрастной группе 60–69 лет. В первый год ГЗТ случаи возникновения ВТЭ были более частыми, чем позже. Риск при применении тиболона неизвестен.
К общепризнанным факторам риска возникновения ВТЭ относятся наличие ВТЭ в личном или семейном анамнезе, значительная избыточная масса тела (индекс массы тела >30 кг/м²), а также системная красная волчанка. Отсутствует обоснованное подтверждение возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.
У пациенток с ВТЭ в анамнезе или с тромбофилией существует повышенный риск ВТЭ. ГЗТ повышает этот риск. Для ГЗТ следует изучить личный и семейный анамнез по ВТЭ или повторным спонтанным абортам. До проведения тщательной оценки тромбофилических факторов или начала антикоагулянтной терапии применение ГЗТ или тиболона противопоказано. Для женщин, которые уже принимают антикоагулянты, следует тщательно взвешивать соотношение пользы и риска ГЗТ.
Риск ВТЭ повышается при длительной иммобилизации, тяжелой травме или масштабном оперативном вмешательстве. Если пациентка применяет ГЗТ, следует принимать профилактические меры для предотвращения возникновения ВТЭ после операции. Если после плановой операции, прежде всего в абдоминальной области или на нижних конечностях, предполагается длительная иммобилизация, следует рассмотреть возможность временного прекращения ГЗТ на срок от 4 до 6 нед до вмешательства. Терапия может быть вновь начата, только если физическая активность пациентки восстановлена полностью.
Если ВТЭ развивается после начала ГЗТ, следует прекратить прием препарата. Следует проинформировать пациенток о необходимости сообщать врачу о возникновении потенциальных признаков тромбоэмболии (например болезненный отек на ноге, внезапная боль в груди, одышка).
ИБС. По данным рандомизированных контролируемых исследований, отсутствуют подтверждения протекторного действия относительно возникновения инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без таковой, получавших комбинированную эстроген-прогестероновую ГЗТ или только эстроген. По результатам эпидемиологического исследования с использованием Исследовательской терапевтической базы данных отсутствуют какие-либо подтверждения защитного действия относительно возникновения инфаркта миокарда у принимавших тиболон женщин в период после наступления менопаузы.
Ишемический инсульт. Тиболон повышает риск ишемического инсульта в течение первого года лечения. Риск возникновения инсульта существенно зависит от возраста, следовательно, влияние тиболона повышается вместе с увеличением возраста.
Другие условия. Тиболон не назначается для применения в качестве контрацептивного средства.
Лечение тиболоном приводит к выраженному дозозависимому снижению уровня ЛПВП (от −16,7% при дозе 1,25 мг до −21,8% при дозе 2,5 мг через 2 года). Общие уровни ТГ и липопротеидов также снижаются. Снижение уровня общего ХС и ЛПНП не зависит от дозы. Уровни ХС ЛПНП остаются неизменными. Клиническое значение этих результатов до сих пор неизвестно.
Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациентам с нарушениями функции сердца и почек необходимо тщательное наблюдение.
Женщинам с гипертриглицеридемией следует обеспечивать наблюдение при эстрогензаместительной терапии или ГЗТ, поскольку в таких обстоятельствах возникают редкие случаи повышения уровня ТГ в плазме крови, что вызывает панкреатит.
Лечение тиболоном приводит к незначительному снижению уровня тироксинсвязывающего глобулина и общего T₄. Уровни общего T₃ остаются неизменными. Тиболон снижает уровень глобулина, связывающего половые гормоны, при этом не воздействует на уровень глобулина, связывающего кортикостероиды, и циркулирующего кортизола.
ГЗТ не улучшает когнитивную функцию. Есть сведения о повышенном риске развития деменции у женщин, которые начали постоянно применять комбинированную или моноэстрогенную ГЗТ по достижении 65 лет. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы или галактозы, не должны применять этот препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью. Тиболон противопоказан для применения в период беременности. Если беременность наступает в период лечения тиболоном, терапию следует немедленно прекратить. Отсутствуют клинические данные о применении в период беременности. Исследования на животных показали токсичность для репродуктивной системы. В ходе исследования на животных была выявлена тератогенность тиболона. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Тиболон противопоказан в период кормления грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Препарат не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.
Дети. Информация о применении препарата у детей отсутствует.

поскольку тиболон может повышать фибринолитическую активность крови, это может повышать эффективность антикоагулянтов. Такой эффект наблюдался при применении варфарина. Следовательно, при одновременном приеме тиболона и антикоагулянтов необходимо тщательное наблюдение за пациенткой, особенно в начале лечения и при прекращении терапии. При необходимости следует корректировать дозу варфарина.
Информация о фармакокинетическом взаимодействии с тиболоном ограничена. Исследование in vivo показало, что при одновременном применении с тиболоном возможно умеренное влияние на фармакокинетику субстрата цитохрома Р450 3A4 мидазолама. На основании этих данных можно ожидать взаимодействия с другими субстратами CYP 3A4.
Вещества, стимулирующие CYP 3A4, такие как барбитураты, карбамазепин, гидантоин и рифампицин, могут усиливать метаболизм тиболона и таким образом влиять на его терапевтическую эффективность.
Растительные препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут стимулировать метаболизм эстрогенов и прогестагенов.
Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффективности и изменению профиля маточного кровотечения.

острая токсичность тиболона у животных очень низкая. Поэтому не ожидается появления симптомов токсичности, даже при приеме нескольких таблеток одновременно. При острой передозировке у женщины могут возникнуть тошнота, рвота и вагинальное кровотечение. Специфического антидота не существует. При необходимости следует проводить симптоматическую терапию.

при температуре не выше 25 °С.