ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Габапентин — 1-(аминометил)-циклогексануксусная кислота — является циклическим аналогом ГАМК, который может проникать через ГЭБ. Противосудорожная активность габапентина показана на многих экспериментальных моделях судорожных состояний. Окончательный механизм противоэпилептического действия габапентина в настоящее время остается невыясненным. Несмотря на то что габапентин структурно подобен ГАМК, он не является ГАМК-миметиком, поскольку не связывается ни с ГАМК_A-, ни с ГАМК_B-рецепторами, не ингибирует обратный захват ГАМК или деградацию ГАМК с участием ГАМК-трансаминазы. Он не взаимодействует с потенциалзависимыми натриевыми каналами, бензодиазепиновыми рецепторами, центрами связывания возбуждающих нейротрансмиттеров, не влияет на катехоламиновые, ацетилхолиновые или опиатные рецепторы. Таким образом, габапентин обладает абсолютно новым механизмом действия, связываясь с высокоспецифическими центрами в ЦНС, которые имеют белковую природу, локализованными преимущественно в неокортексе и не имеют сродства к другим противоэпилептическим средствам.
Габапентин также эффективно купирует невропатическую боль.
Фармакокинетика. Абсорбция быстрая. Биодоступность составляет примерно 60%. Биодоступность непропорциональна дозе: при повышении дозы биодоступность уменьшается и составляет при дозе 300 мг — 60%, а при дозе 1600 мг — 30%. Пища не влияет на фармакокинетику габапентина. Время достижения C_max составляет 2–3 ч. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Фармакокинетика не изменяется при повторном приеме. Проходит через ГЭБ: у больных эпилепсией концентрация габапентина в СМЖ составляет около 20% соответствующей равновесной концентрации препарата в плазме крови. Проникает в грудное молоко. Габапентин не связывается с белками плазмы крови, объем распределения составляет 57,7 л. Габапентин практически не метаболизируется. Не индуцирует окислительных ферментов печени. Выделяется почками в неизмененном виде. Т_½ не зависит от дозы и в среднем составляет 5–7 ч у пациентов с нормальной выделительной функцией почек. У лиц пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек скорость выведения снижается прямо пропорционально уровню клиренса креатинина. Выводится из крови при гемодиализе. Рекомендуется коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе.
Фармакокинетика габапентина у детей оценивалась у 50 здоровых субъектов в возрасте от 1 мес до 12 лет. В целом при расчете дозы на килограмм массы тела (мг/кг) концентрации габапентина в плазме крови у детей в возрасте от 5 лет не отличались от таковых у взрослых.

ПОКАЗАНИЯ:

эпилепсия. Габапентин применяют в качестве дополнительной терапии при парциальных судорогах со вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет.
Габапентин применяют в качестве монотерапии при парциальных судорогах со вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет.
Нейропатическая боль, Габапентин показан для лечения при наличии периферической нейропатической боли, например при болезненной диабетической нейропатии и постгерпетической невралгии, у взрослых.

ПРИМЕНЕНИЕ:

препарат предназначен для приема внутрь.
Габапентин можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу необходимо проглотить целиком, запивая достаточным количеством жидкости (например стакан воды).
При всех показаниях для начала терапии следует использовать схему подбора доз (табл. 1). Эта схема рекомендуется для взрослых и детей в возрасте старше 12 лет. Схема подбора дозы для детей в возрасте 6–12 лет описана ниже в отдельном разделе.
Таблица 1.
Схема подбора доз для взрослых и детей старше 12 лет

Расчет дозирования при начальном подборе доз
1-й день	2-й день	3-й день
300 мг 1 раз в сутки	300 мг 2 раза в сутки	300 мг 3 раза в сутки

Отмена габапентина. Рекомендуется отменять габапентин постепенно минимум в течение 1 нед, независимо от показания.
Эпилепсия. При эпилепсии обычно требуется длительная терапия. Доза определяется врачом в соответствии с индивидуальной переносимостью и эффективностью.
Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет. Эффективная доза габапентина составляет 900–3600 мг/сут. Лечение начинается путем титрования дозы препарата, как это описано в табл. 1, или назначения 300 мг 3 раза в сутки в 1-й день. Далее, в зависимости от индивидуального ответа пациента на терапию и ее переносимости, дозу можно повышать каждые 2–3 дня на 300 мг/сут до максимальной 3600 мг/сут. Для некоторых пациентов может потребоваться более медленное титрование дозы габапентина. Минимальное время до достижения дозы 1800 мг/сут составляет 1 нед, дозы 2400 мг/сут — 2 нед, дозы 3600 мг/сут — 3 нед.
В долгосрочных открытых клинических исследованиях доза 4800 мг/сут хорошо переносилась пациентами. Суточную дозу следует разделить на 3 приема. Максимальный интервал между приемами препарата не должен превышать 12 ч, во избежание перерывов в противосудорожной терапии и с целью предупреждения возникновения судорожных приступов.
Дети в возрасте 6–12 лет. Начальная доза лекарственного средства должна составлять 10–15 мг/кг/сут. Эффективная доза должна быть достигнута путем титрования препарата примерно в течение 3 дней. Эффективная доза габапентина для детей в возрасте старше 6 лет составляет 25–35 мг/кг/сут. Доза 50 мг/кг/сут хорошо переносилась пациентами в долгосрочных клинических исследованиях. Суточную дозу следует разделить на равные части (прием 3 раза в сутки); максимальный интервал между приемами препарата не должен превышать 12 ч. Необходимости в контроле уровня габапентина в сыворотке крови нет. Кроме того, габапентин можно применять в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами, так как при этом не изменяются концентрация габапентина или концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови.
Периферическая нейропатическая боль
Взрослые. Лечение начинается с титрования дозы препарата (см. табл. 1), иначе начальная доза 900 мг/сут должна быть разделена на 3 приема. Далее, в зависимости от индивидуальной переносимости и эффективности, дозу можно повышать по 300 мг/сут каждые 2–3 дня до максимальной — 3600 мг/сут. Для некоторых пациентов требуется более медленное титрование дозы габапентина. Минимальные сроки достижения дозы 1800 мг/сут — 1 нед, 2400 мг/сут — 2 нед, 3600 мг/сутки — 3 нед.
Эффективность и безопасность габапентина при лечении пациентов с периферической нейропатической болью (например болезненной диабетической нейропатией или постгерпетической невралгией) не изучали в долгосрочных клинических исследованиях продолжительностью более 5 мес. Если пациенту необходимо длительное (более 5 мес) лечение габапентином при нейропатической боли, перед началом терапии врач должен оценить клинический статус больного и определить необходимость проведения дополнительной терапии.
Рекомендации, касающиеся назначения габапентина по всем показаниям. Пациентам с тяжелым общим состоянием или определенными отягощающими факторами, такими как недостаточная масса тела, состояние после трансплантации, титрование следует проводить медленнее или снижать поэтапно дозу, или увеличивать интервалы между повышением дозы.
Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Пациентам пожилого возраста иногда необходим индивидуальный подбор дозы в связи с возможным снижением функции почек (табл. 2). У пациентов пожилого возраста чаще наблюдается развитие сонливости, периферических отеков и слабости.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Пациентам с выраженной почечной недостаточностью и лицам, находящимся на гемодиализе, требуется индивидуальный подбор дозы препарата (см. табл. 2).
Таблица 2.
Дозы при нарушении функции почек

Клиренс креатинина, мл/мин	*Общая суточная доза габапентина, мг/сут)**
>80 (норма клиренса креатинина)	900–3600
50–79	600–1800
30–49	300–900
15–29	150**–600
<15***	150**–300

*Общую суточную дозу необходимо разделить на 3 приема. Низкие дозы следует применять у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <79 мл/мин).
**Назначать в дозе 300 мг через день.
***Для пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин суточную дозу необходимо снизить согласно клиренсу креатинина (например пациенты с клиренсом креатинина 7,5 мл/мин должны получать половину от суточной дозы пациентов с клиренсом креатинина 15 мл/мин).
Дозы для пациентов, находящихся на гемодиализе. Для пациентов с анурией, находящихся на гемодиализе и ранее никогда не принимавших габапентин, рекомендуемая насыщающая доза должна составлять 300–400 мг, затем необходимо назначать 200–300 мг габапентина после каждых 4 ч гемодиализа. В дни, свободные от гемодиализа, габапентин принимать нельзя.
Поддерживающую дозу габапентина для пациентов, находящихся на гемодиализе, определяют по табл. 2. В дополнение к поддерживающей дозе больным, которые находятся на гемодиализе, рекомендуется прием 200–300 мг после каждых 4 ч гемодиализа.
Дети. Габапентин показан для лечения детей с эпилепсией: в качестве дополнительной терапии для детей в возрасте старше 6 лет, в качестве монотерапии — для детей старше 12 лет.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

инфекции и инвазии: вирусные инфекции, инфекции, пневмония, инфекции дыхательных путей¹, бронхит, инфекции мочевыделительной системы, отит среднего уха¹.
Со стороны крови и лимфы: лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции (включая крапивницу), синдром гиперчувствительности с кожными и системными проявлениями, которые могут включать такие симптомы, как лихорадка, сыпь, гепатит, лимфаденопатия, эозинофилия и др. (DRESS-синдром), анафилаксия (см. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ).
Метаболические нарушения: анорексия, усиление аппетита, увеличение массы тела, колебания уровня глюкозы (гипогликемия, гипергликемия), которые чаще всего возникают у больных сахарным диабетом, гипонатриемия.
Со стороны психики: враждебность, агрессивное поведение¹, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, депрессия, тревожность, повышенная возбудимость, расстройства мышления, галлюцинации.
Со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, атаксия, судороги¹, гиперкинезия¹, дизартрия, амнезия, тремор, бессонница, головная боль, парестезии, гипестезия, нарушение координации, нистагм, усиление, ослабление или отсутствие рефлексов, гипокинезия, нарушения мышления, двигательные нарушения (хореоатетоз, дискинезия, дистония), потеря сознания.
Со стороны органа зрения: диплопия, амблиопия.
Со стороны органа слуха: вертиго, звон в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: АГ, симптомы вазодилатации, ощущение сердцебиения.
Со стороны дыхательной системы: ринит, фарингит, одышка, бронхит, кашель, угнетение дыхания.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в животе, гингивит, запоры или диарея, сухость во рту, анорексия, повышение аппетита, диспепсия, изменение состояния зубов, метеоризм, панкреатит², дисфагия.
Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, желтуха,
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: отек лица, пурпура (чаще всего описывают как синяки после травмы), кожная сыпь, зуд, акне, мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, ангионевротический отек, алопеция, DRESS-синдром (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия, боль в спине, подергивание мышц, миоклонус, рабдомиолиз, миопатия³.
Со стороны мочевыделительной системы: недержание мочи, ОПН.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: импотенция, гипертрофия молочных желез, гинекомастия, сексуальная дисфункция (включая изменение либидо, нарушение эякуляции, аноргазмия).
Общие нарушения: повышенная утомляемость, лихорадка, периферические отеки, нарушение походки, астения, недомогание, гриппоподобные симптомы, генерализованные отеки, реакция отмены (беспокойство, бессонница, боль, тошнота, повышенное потоотделение), боль в груди.
Описаны случаи внезапного летального исхода, однако четкая взаимосвязь с приемом габапентина не установлена.
Лабораторные данные: уменьшение количества лейкоцитов, увеличение массы тела, повышение показателей функции печени (АсАТ, АлАТ) и билирубина, повышение уровня КФК³.
Травмы: случайные повреждения, переломы, ссадины, падения.
¹Случаи инфекции дыхательных путей, средний отит, судороги и бронхиты были описаны только в клинических исследованиях с участием детей. Кроме того, в исследованиях у детей довольно часто наблюдали агрессивное поведение и гиперкинезы.
²Были описаны случаи острого панкреатита на фоне лечения габапентином. Связь с габапентином не определена (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
³У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, зарегистрированы случаи миопатии с повышением уровня КФК.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность, индуцированная лекарственными средствами, с кожными и системными проявлениями и эозинофилией (DRESS-синдром). Сообщалось о развитии DRESS-синдрома у пациентов, получавших терапию противоэпилептическими средствами, включая габапентин. При появлении каких-либо ранних клинических проявлений гиперчувствительности (лихорадка, лимфаденопатия), даже без видимых кожных проявлений (сыпь), следует немедленно провести обследование пациента. Габапентин следует отменить, если не установлены другие этиологические факторы развития DRESS-синдрома.
Анафилаксия. Габапентин может являться причиной возникновения анафилаксии. Описанные случаи анафилаксии проявлялись затруднением дыхания, отеками (губ, горла и языка), артериальной гипотензией и требовали неотложной помощи. Пациентов следует предупредить о том, что в случае возникновения каких-либо признаков анафилаксии необходимо прекратить применение габапентина и немедленно обратиться за медицинской помощью.
Суицидальные мысли и поведение. Суицидальные мышление и поведение наблюдались у пациентов, получавших лечение противоэпилептическими средствами по некоторым показаниям. Метаанализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств также показал незначительное повышение риска возникновения суицидального мышления и поведения, механизм возникновения которого неизвестен. Имеющиеся данные не исключают повышенного риска в случае применения габапентина. Поэтому необходимо следить за проявлениями суицидального мышления и поведения у пациентов, принимающих габапентин и при необходимости назначать соответствующее лечение. Следует посоветовать больным (и лицам, ухаживающим за ними) обращаться за медицинской помощью при возникновении признаков суицидального мышления и поведения.
Острый панкреатит. При появлении симптомов панкреатита на фоне применения габапентина прием препарата необходимо прекратить.
Судороги. Несмотря на отсутствие доказательств возникновения судорожных приступов после прекращения приема габапентина, внезапное прекращение применения противосудорожных препаратов у больных эпилепсией может привести к развитию эпилептического статуса (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Снижать дозу, отменять препарат или заменять его другим (альтернативным) следует постепенно, в течение не менее 1 нед.
Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов возможно повышение частоты приступов или возникновения новых типов судорожных приступов при применении габапентина.
Попытки прекратить сочетанное применение противоэпилептических средств с целью перехода на монотерапию габапентином у пациентов, получавших несколько противоэпилептических средств, редко были успешными.
Не считается, что габапентин эффективен для лечения в случае первично-генерализованных приступов, таких как абсансы, он может повышать интенсивность этих приступов у некоторых пациентов. По этой причине габапентин следует с осторожностью применять у больных со смешанными судорожными припадками, включая абсансы.
Лечение габапентином связано с возникновением головокружения и сонливости, которые могут увеличить количество случайных травм (падения). Также сообщалось о потере сознания, спутанности сознания и развитии психических нарушений. Поэтому пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность до тех пор, пока не будет известна их индивидуальная реакция на габапентин.
Одновременное применение с опиатами. Пациенты, одновременно принимающие опиаты и габапентин, требуют внимательного наблюдения для своевременного выявления симптомов угнетения ЦНС, таких как сонливость и угнетение дыхания. При одновременном применении морфина и габапентина возможно повышение концентрации габапентина. Дозу габапентина или опиатов необходимо снизить (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Угнетение дыхания. Лечение габапентином связано с тяжелым угнетением функции дыхания. У пациентов с нарушениями дыхания, респираторными или неврологическими заболеваниями, нарушениями функции почек, при сочетанном применении препаратов, угнетающих ЦНС, и у лиц пожилого возраста наблюдается повышенный риск возникновения этой тяжелой побочной реакции. Этим пациентам может потребоваться коррекция дозы.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Систематических исследований применения габапентина у пациентов в возрасте старше 65 лет не проводили. В одном двойном слепом исследовании, в котором принимали участие пациенты с нейропатической болью, у лиц в возрасте старше 65 лет чаще, чем у более молодых пациентов, развивались сонливость, периферические отеки и слабость. За исключением этих данных, в ходе клинических исследований в указанной возрастной группе не выявили доказательств различий в профиле нежелательных явлений от такового в популяции молодых пациентов.
Дети. В связи с отсутствием данных о влиянии длительной (более 36 нед) терапии габапентином на способность к обучению, интеллектуальные способности и развитие детей следует взвешивать преимущества длительной терапии и ее потенциальные риски.
Злоупотребление и зависимость. В постмаркетинговых исследованиях зарегистрировали случаи злоупотребления и зависимости. В связи с этим необходимо тщательно оценивать данные пациентов относительно злоупотребления наркотиками и контролировать возникновение возможных признаков злоупотребления габапентином (например пациент стремится заполучить препарат, требует повышения дозы, возникает развитие толерантности).
Лабораторные тесты. При полуколичественном определении общего белка в моче с помощью экспресс-тестов могут быть получены ложноположительные результаты. Поэтому рекомендуется проверять эти результаты экспресс-тестов с помощью методов, основанных на другом аналитическом принципе, таких как биуретовая проба, турбидиметрический метод или метод связывания красителя, или необходимо использовать эти методы с самого начала.
Применение в период беременности и кормления грудью
Общие риски эпилепсии и противоэпилептической терапии. Риск врожденной патологии потомства матерей, получавших противоэпилептические препараты, увеличивался в 2–3 раза. Чаще всего сообщалось о развитии «заячьей губы», аномалий сердечно-сосудистой системы и дефектов нервной трубки. Комбинированная противоэпилептическая терапия по сравнению с монотерапией может ассоциироваться с более высоким риском возникновения пороков развития, поэтому рекомендуется применять монотерапию. Всем беременным и женщинам репродуктивного возраста, которым необходимо проведение противоэпилептической терапии, перед ее началом следует проконсультироваться со специалистом. При планировании беременности нужно еще раз пересмотреть необходимость противоэпилептической терапии. Резкое прекращение приема противоэпилептических препаратов недопустимо, так как это может привести к возникновению судорог и существенно ухудшить состояние матери и ребенка. Задержка развития у потомства матерей с эпилепсией наблюдается редко. Невозможно дифференцировать, существует ли задержка развития вследствие генетических нарушений, социальных факторов, эпилепсии у матери или приема ею противоэпилептических препаратов.
Риск, связанный с терапией габапентином. Адекватные данные о применении габапентина у беременных отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Габапентин не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда потенциальная польза для матери явно превышает возможный риск для плода.
Отсутствует единый вывод о том, способен ли габапентин, который применяют в период беременности по поводу эпилепсии, повышать риск развития врожденной патологии у потомства как в связи с наличием у женщин эпилепсии самой по себе, так и в связи с комбинированным применением других противоэпилептических препаратов.
Габапентин проникает в грудное молоко. Поскольку влияние препарата на детей грудного возраста не изучено, назначение габапентина женщинам, кормящим грудью, следует проводить с осторожностью. Применение габапентина у кормящих грудью оправдано только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для младенца.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Габапентин влияет на ЦНС и может привести к сонливости, головокружению или другим подобным симптомам. Эти побочные эффекты, даже легкой или умеренной степени, потенциально опасны для пациентов при управлении транспортными средствами или эксплуатации других машин, особенно в начале терапии и после повышения дозы.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

опиаты. Существуют данные об угнетении функции дыхания и/или седативном эффекте, которые были связаны с одновременным применением габапентина и опиатов, особенно у лиц пожилого возраста.
Морфин. Во время клинических исследований одновременное применение габапентина и морфина приводило к увеличению AUC габапентина на 44%. По этой причине необходимо тщательно наблюдать за состоянием здоровья пациентов, принимающих эти препараты, для своевременного выявления признаков угнетения ЦНС, в частности сонливости, седативного эффекта и угнетения дыхания. При их выявлении дозу габапентина или морфина необходимо снижать должным образом.
Противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин, вальпроевая кислота, карбамазепин). Взаимодействия между этими препаратами и габапентином не наблюдалось.
Фармакокинетика стабильной концентрации габапентина в плазме крови похожа у здоровых добровольцев и у пациентов с эпилепсией, которые получают эти противоэпилептические средства.
Пероральные контрацептивы, содержащие норэтиндрон и/или этинилэстрадиол. Одновременный прием с габапентином не влияет на фармакокинетику препаратов.
Антацидные лекарственные средства, содержащие алюминий и магний. Одновременный прием этих препаратов с габапентином приводит к снижению биодоступности габапентина на 24%. Габапентин следует принимать не ранее чем через 2 ч после приема антацидов.
Пробенецид не влияет на выведение габапентина почками.
Циметидин. Одновременный прием препарата с габапентином приводит к незначительному снижению почечной экскреции габапентина, которое не является клинически значимым.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

даже в случае приема препарата в дозе до 49 г/сут не наблюдалось развития жизнеугрожающих токсических реакций.
Симптомы передозировки включали головокружение, двоение в глазах, невнятную речь, сонливость, потерю сознания, вялость и легкую диарею. Все пациенты полностью выздоровели при проведении поддерживающего лечения. Снижение абсорбции габапентина при высоких дозах может ограничивать абсорбцию других лекарственных средств и снизить токсичные эффекты передозировки. Передозировка габапентина, особенно в сочетании с другими депрессантами ЦНС, может привести к коме.
Лечение симптоматическое. Хотя габапентин может быть элиминирован с помощью гемодиализа, его выполнения обычно не требуется. Однако для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью гемодиализ может быть показан.
В исследованиях на мышах и крысах не удалось определить летальную дозу габапентина, несмотря на применение доз, достигавших 8000 мг/кг. Симптомы острой токсичности у животных включали атаксию, затрудненное дыхание, птоз, снижение активности или, наоборот, повышение возбудимости.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.

Аналоги Ньюропентин® (Nuropentine®)

Аналоги Ньюропентин^® (Nuropentine^®)