Цирроз печени — это тяжелое хроническое прогрессирующее заболевание, которое характеризуется необратимыми изменениями тканей органа с развитием печеночной недостаточности и портальной гипертензии. Исследователи выделяют 4 ключевых фактора, лежащих в основе патологии:

• непрерывный некроз гепатоцитов — хроническое воспаление, инициированное различными агентами (вирусами, алкоголем, жировой дистрофией), вызывает постоянную гибель печеночных клеток;
• перманентная регенерация гепатоцитов — орган обладает способностью к регенерации, и в ответ на повреждения печеночные клетки начинают делиться и восстанавливаться. Однако при постоянных повреждениях и воспалении этот процесс становится избыточным: появляются узлы-регенераты;
• несбалансированный фиброгенез — воздействие повреждающих факторов усиливает фиброгенез: активизируется образование соединительной ткани, которая частично замещает гепатоциты, частично располагается в интерстиции;
• нарушение архитектоники долек — по мере развития цирроза нормальное строение печени нарушается. Образуются псевдодольки, фиброзная ткань располагается вдоль синусов, снижая кровоснабжение гепатоцитов. Возникает порочный круг: дефицит питательных веществ и кислорода обусловливает гибель клеток и усиливает процесс фиброгенеза, еще больше нарушая трофику и ускоряя процесс некроза.

Актуальность цирроза печени

В последние десятилетия наблюдается стойкая тенденция к росту количества заболеваний печени. В основном это связано с 3 факторами:

• увеличением потребления алкогольных напитков;
• значительной распространенностью вирусных гепатитов;
• эпидемией ожирения.

Заболеваемость циррозом печени также поддерживает эту негативную тенденцию. Ее уровень варьирует в пределах 15–30 случаев на 100 000 населения. В развитых странах цирроз печени — одна из ведущих причин смертности в возрасте 35–65 лет и наиболее распространенная среди всей патологии пищеварительного тракта.

Также из накопленных статистических данных о заболевании можно выделить:

• гендерные особенности — заболевание чаще диагностируют у мужчин (приблизительно в 75% случаев);
• ежегодно от цирроза печени вирусной этиологии и гепатоцеллюлярной карциномы, развивающейся на фоне вирусного гепатита В, в мире умирает 45 млн человек;
• заболевание может проявиться во всех возрастных группах, но чаще после 40 лет;
• прогноз для пациентов обычно неблагоприятный: без асцита 50% выживаемость в течение 5 лет составляет около 50%, а после развития асцита этот показатель снижается до 10–30%;
• кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода являются одной из основных причин смерти;
• вариативность клинической картины цирроза печени — около 60% пациентов имеют разнообразную клиническую симптоматику и обращаются к врачу за медицинской помощью;
•  у около 20% пациентов заболевание протекает бессимптомно и обнаруживается случайно, например, при прохождении регулярных медицинских осмотров или в ходе диагностических процедур по другим причинам;
• у части пациентов (20%) диагноз устанавливают только после смерти, при проведении вскрытия.

Причины цирроза печени

Цирроз печени относится к мультиэтиологическим заболеваниям, он может возникать вследствие:

• вирусных гепатитов, являясь их конечной стадией. У около 40% пациентов с хроническими вирусными гепатитами отмечают переход на стадию цирроза печени;
• длительного и чрезмерного потребления алкоголя (ежедневный прием 80–160 мл этилового спирта в течение 5–10 лет последовательно вызывает жировой гепатоз, острый алкогольный гепатит, цирроз);
• некоторых лекарственных средств (цитостатиков, гормональных и противозачаточных препаратов. Длительное и/или бесконтрольное их применение вызывает масштабную гибель гепатоцитов с дальнейшим соединительнотканным перерождением);
• генетически обусловленного нарушения обмена веществ — при гемохроматозе в организме накапливается избыток железа (в некоторых случаях до 60 грамм при норме 2–4 г), болезнь Коновалова — Вильсона (нарушается метаболизм меди);
• повреждения токсическими веществами (тяжелыми металлами, нафталином, бензолом);
• болезни желчных путей — редкий, но возможный этиологический фактор — холестаз с локализацией как внутри, так и вне печени;
• оперативного вмешательства на органах пищеварительного тракта с последующим алиментарным дисбалансом;
• других факторов (саркоидоз, болезнь Рандю — Ослера, паразитарные болезни).

Также следует отметить, что у около 30% пациентов причины цирроза печени до конца не ясны. Такие заболевания называются криптогенными.

Патогенез цирроза печени

Схематически основные звенья патогенеза заболевания можно описать следующим образом:

• повреждение гепатоцитов — начальный фактор, который запускает дальнейшие патологические изменения в паренхиме органа. Повреждение печеночных клеток происходит под воздействием различных этиологических факторов и может быть усугублено внутренней интоксикацией, например при потреблении алкоголя и других токсических веществ;
• воспаление — воспалительный процесс инициируют поврежденные гепатоциты, которые выделяют провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6) и др.). Гистологически процесс выглядит как инфильтрация лейкоцитами;
• оксидативный стресс — этиологически значимые факторы активируют перекисное окисление липидов, белков и нуклеиновых кислот. Активные формы кислорода дополнительно повреждают клеточные мембраны гепатоцитов и их структурные элементы;
• эндотелиальная дисфункция — повреждающие факторы воздействуют также на эндотелиальные клетки сосудов, нарушая баланс между двумя вазоактивными соединениями — оксидом азота и эндотелином. Дисбаланс этих веществ стимулирует выработку фактора роста эндотелия сосудов, усиливая ангиогенез (рост новых сосудов). Таким образом, происходит перераспределение внутрипеченочного кровообращения между нормальными синусами и новыми сосудами;
• развитие соединительной ткани — процесс происходит в разных функциональных частях органа (вместо некротизированных гепатоцитов, вокруг печеночных долек и синусов). Важную роль в формировании фиброзной ткани играют активация звездчатых клеток (клеток Ито) и выработка соединений экстрацеллюлярного матрикса, таких как гиалуроновая кислота;
• нарушение метаболизма в гепатоцитах — перераспределение кровотока негативно сказывается на питании клеток: возникает дефицит глюкозы, кислорода, других необходимых для жизни гепатоцита веществ, что приводит к его гибели;
• формирование порочного патогенетического круга — вторичный некроз гепатоцитов активирует их регенерацию, что сопровождается повышением выработки альфа-фетопротеина. Образуются узлы регенерации, которые нарушают дольковое строение органа, продолжается ангиогенез с дальнейшим нарушением сосудистой архитектоники. Дефицит питательных веществ и кислорода усиливается;
• развитие цирроза — заболевание развивается постепенно, характеризуется массированным замещением соединительной тканью функциональных структур печени, что сопровождается образованием ложных долек в органе;
• формирование портальной гипертензии и коллатерального кровообращения — изменения в строении органа повышают давление в системе портальных вен, обусловливая развитие коллатерального кровообращения между портальной веной, нижней и верхней полыми венами. Портальная гипертензия является причиной возникновения осложнений (асцит, спленомегалия, кровотечение из вен пищевода и др.);
• озлокачествление процесса восстановления гепатоцитов — в узлах регенерации процесс восстановления может нарушаться, приобретая признаки озлокачествления. Воздействие этиологических факторов (особенно вирусов) приводит к геномным изменениям в клетках с развитием гепатоцеллюлярной карциномы.

Классификация цирроза печени

Заболевание классифицируют по 2 основным критериям:

• морфологии — тип заболевания основывается на характере изменений в структуре печени. Классификация была предложена членами Всемирной ассоциации гепатологов в 1974 г.;
• этиологическому фактору — классификация позволяет выделить разные формы цирроза, каждая из которых связана с конкретными факторами. У пациентов с невыясненными причинами развития повреждения гепатоцитов ставят диагноз «цирроз печени неясной этиологии».

Для определения тяжести и степени функциональных нарушений используют специальную систему оценки — шкалу Чайлда — Пью (или  Чайлда — Тюркотта — Пью). Она была разработана американскими докторами Чарльзом Чайлдом и Джереми Тюркоттом и усовершенствована британской группой гепатологов под руководством Пью и с тех пор остается одним из наиболее полезных инструментов в клинической практике для оценки гепатологической патологии.

Шкала Чайлда — Пью включает в себя следующие параметры:

• уровень альбумина в плазме крови;
• производная протромбина (скорость свертывания крови);
• уровень билирубина в плазме крови;
• наличие асцита (скопления жидкости в брюшной полости);
• печеночная энцефалопатия.

Каждый из этих параметров оценивается по балльной системе. Сумма баллов позволяет определить степень тяжести цирроза и оценить прогноз для пациента (табл. 1).

Шкала Чайлда — Пью — важный инструмент в оценке состояния пациентов, он позволяет адаптировать стратегию лечения и восстановления в зависимости от степени тяжести заболевания.

Признаки цирроза печени

Печень выполняет множество функций в организме (участвует в пищеварении, регулирует гомеостаз и метаболические процессы в организме, обеспечивает дезинтоксикацию и др.), поэтому при ее повреждении и функциональной недостаточности возникают разнообразные клинические и лабораторные проявления, детальная информация о которых представлена в табл. 2.

Диагностика цирроза печени

Диагностика заболевания требует комплексного подхода и оценки 3 основных критериев:

• функционального состояния печени;
• тяжести портальной гипертензии;
• психического статуса пациента.

Для установления окончательного диагноза используют данные лабораторных и инструментальных методов исследования.

Лабораторная диагностика

Диагностика начинается с анализа крови. Лабораторным признаком цирроза печени является сочетание анемии, лейкоцитопении, тромбоцитопении и снижения протромбинового индекса. Характерные биохимические маркеры в крови:

• повышение — уровня глобулинов, прямой фракции билирубина, активности аминотрансфераз;
• снижение — уровня альбумина.

Из дополнительных биохимических анализов информативную ценность представляет определение антител к вирусным гепатитам и уровень альфа-фетопротеина (диагностический критерий билиарного цирроза).

При подозрении на цирротическое поражение часто используют иммунологические методы диагностики. Концентрация иммуноглобулинов в сыворотке крови повышается, тип иммуноглобулинов может различаться в зависимости от этиологии заболевания. Например, у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, цирроз часто сопровождается повышением уровня IgA, вирусные — характеризуются повышением преимущественно IgG и IgM.

Инструментальная диагностика

Ультразвуковое исследование является наиболее распространенным методом для исследования гепатобилиарной системы. Этот метод позволяет врачу:

• определить размеры органа;
• уточнить стадию цирроза печени (начальная стадия — структура однородная, при субкомпенсации и декомпенсации — эхогенность повышена за счет разрастания соединительной ткани);
• визуализировать наличие узлов и других патологических образований;
• выявить признаки портальной гипертензии.

Целесообразно совместить ультразвуковое исследование с допплерографией. Методика используется для оценки скорости кровотока, состояния стенок сосудов, их проходимости и других параметров. Компьютерная томография является информативным методом диагностики, особенно у пациентов с асцитом и метеоризмом, когда проведение ультразвукового исследования невозможно. Она позволяет:

• получить подробную информацию о структуре и плотности печеночной ткани;
• обнаружить даже небольшие объемы асцитической жидкости в брюшной полости;
• визуализировать печеночные сосуды и желчевыводящие протоки.

Ангиографическое исследование используется для визуализации сосудов и оценки наличия портальной гипертензии и степени ее выраженности. Пункционная биопсия является наиболее информативным инвазивным методом диагностики. Она позволяет получить биологический материал для дальнейшего гистологического исследования.

Фибросканирование используют для оценки степени фиброза (или наличия соединительной ткани) в печени. Принцип работы основан на использовании ультразвука. Устройство генерирует низкочастотные колебания, в зависимости от реакции паренхиматозной ткани определяют ее эластичность. Измерение выражается в килопаскалях (кПа), результаты интерпретируют в соответствии со шкалой, в которой указаны разные стадии фиброза.

Фибросканирование обладает несколькими преимуществами:

• неинвазивный метод — он позволяет избежать травматического повреждения тканей (в отличии от биопсии);
• метод безболезненный, поэтому подходит широкому кругу пациентов;
• исследование проводится быстро, результат доступен через 10–15 мин;
• безопасность — фибросканирование не связано с потенциальными осложнениями (кровотечение, инфицирование);
• возможность многократного повторения — процедуру можно проводить необходимое количество раз без ограничений;
• доступная стоимость.

Эзофагогастродуоденоскопия с целевым исследованием дистального отдела пищевода и кардиального отдела желудка выполняется для оценки состояния слизистой оболочки этих органов и сосудов. При портальной гипертензии вены варикозно расширяются, повышая вероятность кровотечений.

Осложнения цирроза печени

Заболевание может вызвать ряд осложнений, оказывающих значительное влияние на состояние пациента и прогноз заболевания. Наиболее частыми осложнениями являются:

• портальная гипертензия — повышение уровня давления в сосудистой системе портальной вены. Она возникает вследствие сдавления синусов печени соединительной тканью и образования сосудистых коллатералей с перераспределением кровотока. Портальная гипертензия может провоцировать венозное кровотечение (кровотечение из вен пищевода или желудка), асцит (накопление жидкости в брюшной полости), спленомегалию (увеличение размеров селезенки) и развитие портосистемных коллатералей (венозных соединений между разными сосудами);
• гепатоцеллюлярная недостаточность — нарушение функций гепатоцитов вследствие их повреждения, что сопровождается снижением синтеза белка, глюкозы и другими метаболическими расстройствами;
• печеночная энцефалопатия — поражение органов центральной нервной системы токсичными веществами (например аммиаком) вследствие нарушения дезинтоксикационной функции. Осложнение проявляется различными степенями нарушения сознания, от легкой дезориентации до комы;
• гепатоцеллюлярная карцинома — цирроз повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы — агрессивной формы рака печени. Это обусловливают неконтролируемый процесс регенерации на фоне перманентного повреждения гепатоцитов и геномные мутации образующихся клеток печени под действием этиологических факторов (прежде всего вирусов гепатита);
• бактериальные инфекции — пациенты подвержены повышенному риску инфекций;
• меланоз Купфера — патологическое состояние, при котором печень получает характерное черное или темное пигментирование вследствие длительного стаза крови в органе;
• портопульмональная гипертензия — повышение уровня давления в малом круге кровообращения на фоне портальной гипертензии приводит к повышенной нагрузке правых отделов сердца.

Лечение цирроза печени

В лечении пациентов с данной патологией важно учитывать не только само заболевание, но также его влияние на другие органы и системы организма (сердце, почки, поджелудочную железу, центральную и периферическую нервную системы). Это означает, что тактика ведения пациентов с циррозом печени должна быть комплексной и учитывать системный характер патологии.

Можно ли вылечить цирроз печени? Это сложный вопрос, ответ на который зависит от множества факторов, в первую очередь, от стадии процесса. Компенсированное поражение печени лучше поддается терапии, поэтому затягивать с началом лечения не следует.

Компенсированный цирроз печени

Пациентам с компенсированной стадией заболевания и при отсутствии признаков активности патологического процесса медикаментозное лечение, как правило, не назначают. Из рекомендаций можно выделить:

• исключение алкоголя и других гепатотоксичных факторов;
• у пациентов с положительными результатами тестов на наличие вирусов HBV-DNA и HCV-RNA применяют противовирусную терапию для улучшения вирусологических и биохимических показателей, стабилизации состояния печени и предотвращения возможных осложнений;
• при первичном билиарном циррозе принимают препараты урсодезоксихолевой кислоты. Длительность непрерывного курса лечения может варьировать от нескольких месяцев до 2 лет, рекомендованная суточная доза составляет 10 мг/кг, холестирамин (при холестатическом зуде) по 4 г до 6 р/сут, жирорастворимые витамины.

 Субкомпенсированный и декомпенсированный цирроз печени

Для пациентов на данной стадии заболевания рекомендуется диета с ограниченным количеством белка (0,5 г/кг массы тела) и соли.

Основное лечение включает в себя:

• гепатопротекторы (растительные и метаболитные гепатопротекторы, препараты эссенциальных фосфолипидов). Выбор лекарственного средства и длительность приема зависит от состояния паренхимы печени, масштаба фиброза и других факторов;
• ферментные препараты рекомендуют при сопутствующем хроническом панкреатите и экзокринной панкреатической недостаточности (панкреатин применяют в дозе до 40 000 липолитических МЕ на прием пищи);
• при асците применяют петлевые диуретические средства в виде монотерапии или комбинированного лечения (например фуросемид по 40 мг 1 р/сут, если эффект недостаточный — суточную дозу повышают до 80 или 160 мг). Положительный диурез (объем выделенной мочи преобладает над объемом потребленной жидкости) не должен превышать 500 мл/сут. При рефрактерном асците, не контролируемом с помощью лекарственных средств, может потребоваться парацентез;
• для лечения портальной гипертензии пациентам назначают селективные блокаторы ß-адренорецепторов (например метопролол в суточной дозе 100–200 мг) или нитраты (изосорбида динитрат, доза которого зависит от тяжести портальной гипертензии и составляет 5–40 мг 3–4 р/сут);
• при печеночной энцефалопатии применяют комплексное лечение, направленное на устранение неврологических симптомов, выведение токсических продуктов метаболизма, накапливающихся вследствие нарушения дезинтоксикационной функции печени.

Отдельный пункт лечения цирроза — трансплантация печени. Среди показаний:

• декомпенсированная стадия заболевания с риском возникновения осложнений;
• гепатоцеллюлярная карцинома на ранней стадии;
• отсутствие реакции на медикаментозное лечение.

Операция обоснована в случаях, когда риск смерти без трансплантации начинает превышать риски, связанные с самой трансплантацией. Такая ситуация возникает при достижении оценки 15 и выше по шкале Чайлда — Пью.

Прогноз цирроза печени

Прогноз у пациентов с циррозом печени зависит от множества факторов, основные из которых:

• стадия заболевания — в зависимости от степени фиброза и функционально активных гепатоцитов в соединительной ткани циррозы подразделяют на компенсированный, субкомпенсированный и декомпенсированный. Ожидаемая продолжительность жизни варьирует от 15–20 лет в 1-м случае до 1–3 лет в последнем;
• этиология — причина заболевания имеет важное значение. Например, цирроз, вызванный вирусным гепатитом, может быть управляемым при помощи антивирусных препаратов. В то время как алкогольная форма может прогрессировать, если пациент не прекращает употребление спиртных напитков;
• осложнения — асцит, гепатоцеллюлярная карцинома, портальная гипертензия или печеночная энцефалопатия существенно ухудшают прогноз.