Саркома Юинга

Определение

Саркома Юинга — это редкая высокозлокачественная опухоль, которую преимущественно диагностируют у подростков и лиц молодого возраста. Медианный возраст пациентов составляет около 15 лет. Саркома Юинга составляет 10–15% всех сарком костей. Заболевание впервые было описано Джеймсом Юингом (James Ewing) в 1921 г.

К саркоме Юинга относят:

• «классическую» саркому Юинга;
• внескелетную (экстраоссальную) саркому Юинга;
• злокачественную мелкоклеточную опухоль грудной стенки (опухоль Аскина);
• примитивные нейроэктодермальные опухоли мягких тканей.

Благодаря схожим гистологическим и иммуногистохимическим характеристикам эти саркомы развиваются из уникальных мезенхимальных клеток-предшественников.

Наиболее часто при саркоме Юинга поражаются кости таза, аксиальный скелет и бедренная кость. Однако саркома Юинга может развиться практически в любой кости или мягкой ткани. Как правило, пациенты жалуются на боль и отек в области поражения.

В США ежегодно регистрируют более 200 случаев саркомы Юинга (заболеваемость в период 1973–2004 гг. составляла 2,93:1 млн населения).

Пик заболеваемости приходится на возраст 10–15 лет. Около 30% случаев саркомы Юинга диагностируют у детей в возрасте младше 10 лет, и еще 30% случаев — у взрослых в возрасте старше 20 лет. Заболевание чаще фиксируют у мужчин. Соотношение мужчин и женщин составляет 3:1. Лица европейского происхождения болеют существенно чаще, чем представители афроамериканской, азиатской, латиноамериканской или африканской популяций. Причины этих различий остаются недостаточно изученными (Durer S. et al., 2024).

Патофизиология саркомы Юинга

Клеточный источник саркомы Юинга окончательно не установлен. Известно, что для этой опухоли характерны повторяющиеся, специфические хромосомные перестройки, затрагивающие гены семейств EWS и ETS (E-twenty-six). Наиболее распространенной является транслокация t(11;22)(q24;q12), приводящая к формированию гибридного гена EWS–FLI1. Этот ген образуется в результате слияния участка EWS (22q12) с геном FLI1 (11q24) и выявляется более чем у 80% пациентов. Формирующийся белок слияния EWS–FLI1 функционирует как аберрантный фактор транскрипции, играющий ключевую роль в патогенезе саркомы Юинга. Этиологические факторы, приводящие к развитию такой транслокации, остаются неизвестными (Riggi N. et al., 2021).

Вторая по частоте патология при саркоме Юинга — транслокация t(21;22)(q22;q12), при которой ген EWS сливается с геном ERG (21q22). Такая мутация отмечается у около 15% пациентов. Также описаны более редкие варианты транслокаций: t(7;22)(p22;q12), t(17;22)(q21;q12) и t(2;22)(q33;q12), приводящие к развитию химерных генов EWS–ETV1, EWS–E1AF и EWS–FEV соответственно. Кроме того, в научной литературе сообщается о наличии дополнительных, более сложных геномных перестроек, однако их клиническое значение, включая возможную связь с агрессивностью опухоли, пока остается неясным (Durer S. et al., 2024).

Причины саркомы Юинга

На сегодня достоверная связь между развитием саркомы Юинга и внешними факторами риска, такими как воздействие факторов окружающей среды, прием лекарственных средств, лучевое воздействие в анамнезе или наличие онкологических заболеваний у ближайших родственников — не установлена.

Имеющиеся данные основаны преимущественно на небольших ретроспективных исследованиях типа «случай — контроль», что ограничивает их статистическую мощность и не позволяет сделать окончательные выводы о возможных факторах риска (Durer S. et al., 2024).

Симптомы саркомы Юинга

Пациенты с саркомой Юинга часто жалуются на боль, скованность или отек, которые длятся несколько недель или месяцев. Более 50% пациентов с саркомой Юинга испытывают периодическую боль, выраженность которой увеличивается ночью. Саркома Юинга обычно локализуется в диафизах длинных трубчатых костей, но может локализоваться в разных местах и иметь различные проявления.

Костные или метастатические поражения в длинных трубчатых костях могут проявляться патологическими переломами. При тазовой локализации возможна иррадиирующая боль в спину.

Наличие системных симптомов — лихорадки, уменьшения массы тела, выраженной утомляемости — часто указывает на метастатическое поражение. У около 20% пациентов на момент установления диагноза выявляется метастатическое заболевание, и среди этих случаев более чем у 20% фиксируется поражение легких или плевры.

При метастазах в легкие или плевру могут фиксироваться асимметрия дыхательных движений, симптомы дыхательной недостаточности или хрипы при аускультации. Поражение костного мозга может проявляться петехиями или пурпурой, обусловленными тромбоцитопенией (Durer S. et al., 2024).

Стадирование саркомы Юинга

Для саркомы Юинга применяются несколько систем стадирования, однако в клинической практике чаще всего используют систему Общества по опухолям опорно-двигательного аппарата (Musculoskeletal Tumor Society — MSTS) и систему TNM (T — tumor, «опухоль»; N — nodus, «узел»; M — metastasis, «метастазы») Американского объединенного комитета по борьбе с раком (American Joint Committee on Cancer — AJCC).

Система стадирования MSTS классифицирует саркому Юинга на основании степени злокачественности и локализации опухолевого процесса.

Степень злокачественности:

• низкая степень — стадия I;
• высокая степень — стадия II;
• наличие отдаленных метастазов — стадия III.

Локализация опухоли:

• A — опухоль ограничена кортикальным слоем кости;
• B — опухоль выходит за пределы кортикального слоя, распространяясь в мягкие ткани.

Таким образом, возможные подстадии — IA, IB, IIA, IIB и III.

Система TNM учитывает анатомические и биологические характеристики опухоли и включает:

• T (опухоль) — размеры первичной опухоли и локальная распространенность;
• N (лимфатические узлы) — наличие или отсутствие регионарных метастазов;
• M (метастазы) — наличие отдаленных метастазов;
• G (градация / степень злокачественности) — основана на степени клеточной дифференцировки, митотической активности, выраженности некроза.

Стадия определяется совокупностью параметров T, N, M и G, что позволяет более точно прогнозировать исходы и выбирать оптимальную тактику лечения (Durer S. et al., 2024).

Диагностика саркомы Юинга

Первичный этап диагностики саркомы Юинга — рентгенография области поражения. Для полноценной стадийности заболевания необходимы остеосцинтиграфия, магнитно-резонансная томография (МРТ) и компьютерная томография (КТ), с помощью которых можно обеспечить оценку локального распространения и наличие метастатических очагов. С помощью контрастного усиления можно оценить распространенность опухоли, ее операбельность, степень перифокального отека и вовлечение соседних структур.

Характерные признаки саркомы Юинга в проекционной рентгенографии и КТ:

• проникающий остеолиз (стадия III по классификации Lodwick — Madewell);
• деструктивные сливные очаги, напоминающие «изъеденные молью»;
• периостальные реакции с прерывистым кортикальным слоем, включая спикулы и «треугольник Кодмана» с приподнятой надкостницей или многослойная периостальная реакция, напоминающая луковую шелуху;
• минерализацию опухолевого матрикса.

Признаки злокачественности на МРТ:

• солидное вытеснение костного мозга опухолевой тканью;
• экстраоссальное распространение;
• вовлечение или инфильтрация суставов.

На МРТ саркома Юинга обычно визуализируется как солидная опухолевая масса в пределах кости, характеризующаяся:

• низкой интенсивностью сигнала на T₁-взвешенных изображениях;
• высокой интенсивностью на T₂-взвешенных изображениях;
• четкой, нередко острой переходной зоной в костном компоненте;
• выраженным перитуморальным отеком;
• значительным усилением сигнала после введения гадолиния.

Специфических МРТ-признаков, позволяющих достоверно подтвердить или исключить саркому Юинга (например в сравнении с остеомиелитом), не существует. Однако исходная T₁-взвешенная последовательность считается наиболее информативной для определения уровня резекции. МРТ-протокол должен включать дополнительные последовательности — T₂-TSE (turbo spin echo — спин-эхо последовательность) и T₁-TSE с контрастированием и подавлением жирового сигнала, которые обеспечивают высокую чувствительность в выявлении экстракостного распространения опухоли, включая вовлечение соседних сосудисто-нервных пучков и суставных структур. Эти данные имеют ключевое значение при планировании объема резекции и выборе оптимальной методики местного лечения.

Для исключения пропуска метастатических очагов в пределах той же кости, а также — реже — в соседних костях, рекомендуется выполнять дополнительную визуализацию всего костного компартмента. Для этого используют корпусную катушку и коронарные последовательности T₁— и короткая тау-взвешенная последовательность восстановления инверсии (short tau inversion recovery sequence — STIR).

Надежными методами стадирования пациентов с саркомой Юинга являются также позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ / КТ) с диагностической КТ грудной клетки, ПЭТ / МРТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (¹⁸F-ФДГ), а также МРТ всего тела в сочетании с КТ грудной клетки. В отношении выявления костных метастазов методы ПЭТ / КТ с ¹⁸F-ФДГ и ПЭТ / МРТ с ¹⁸F-ФДГ демонстрируют сопоставимую диагностическую ценность и значительно превосходят как КТ, так и традиционную костную сцинтиграфию. Комбинированное использование ПЭТ / КТ с флуорид натрия-18 (¹⁸F-NaF) и ПЭТ / КТ с ¹⁸F-ФДГ может дополнительно повысить чувствительность при выявлении метастатического поражения скелета.

МРТ всего тела в ряде исследований обусловила лучшие результаты по сравнению с ПЭТ / КТ с ¹⁸F-ФДГ в диагностике костных метастазов и мультифокального поражения: чувствительность составила 94 против 78%, специфичность — 76 против 80% соответственно (Zöllner S.K. et al., 2021).

Диагностическое обследование также должно включать биопсию места поражения, молекулярно-цитогенетическое исследование биоптатов для оценки транслокации t(11;22). Допустимыми методами являются открытая инцизионная биопсия и толстоигольная (core-needle) биопсия. С помощью толстоигольной биопсии в большинстве случаев возможно обеспечить достаточный объем материала для установления диагноза. Однако при возрастающей потребности в проведении молекулярно-генетических и биологических исследований часто необходимо большее количества ткани. Биопсийный доступ следует планировать так, чтобы обеспечить его полное иссечение в ходе последующей радикальной операции в соответствии с онкологическими принципами лечения злокачественных опухолей костей. Подозрительные на метастатическое поражение участки, включая лимфатические узлы и очаги в костях, также подлежат биопсии для подтверждения стадии заболевания.

При диагностике саркомы Юинга также необходимо проведение аспирации костного мозга с мазком и биопсией костного мозга. Важным компонентом обследования является определение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в плазме крови (Durer S. et al., 2024).

Дифференциальная диагностика саркомы Юинга

Дифференциальную диагностику саркомы Юинга проводят с другими мелкокруглоклеточными опухолями, в том числе:

• нейробластомой;
• рабдомиосаркомой;
• лимфомой;
• примитивными нейроэктодермальными опухолями;
• десмопластической мелкокруглоклеточной опухолью;
• синовиальной саркомой.

Кроме опухолевых заболеваний, при дифференциальной диагностике следует также учитывать неспецифические воспалительные и другие костные поражения, такие как:

• остеомиелит;
• остеогенная саркома;
• эозинофильная гранулема (Durer S. et al., 2024).

Лечение саркомы Юинга

Стандарт лечения саркомы Юинга как при локализованном, так при метастатическом процессе основан на междисциплинарном подходе, включающем системную химиотерапию и методы локального контроля — хирургическое вмешательство, лучевую терапию (ЛТ) или их сочетанное проведение.

Основным компонентом лечения всех пациентов с саркомой Юинга является системная терапия. В США назначают схему терапии — винкристин, доксорубицин и циклофосфамид, чередующийся с комбинацией ифосфамид / этопозид.

После завершения индукционной химиотерапии проводится локальная терапия. В зависимости от анатомической локализации, степени распространения и возможности достижения отрицательных хирургических краев, выбирают:

• хирургическое лечение;
• ЛТ;
• комбинированный метод.

Хирургическая резекция является также диагностическим методом для оценки ответа опухоли на терапию. Хирургическое лечение предпочтительно при опухолях, расположенных в зонах, где возможно безопасно обеспечить адекватные края резекции. К таким зонам относятся:

• ребра;
• малоберцовая кость;
• крыло подвздошной кости;
• дистальные ⁴/₅ ключицы;
• лопатка.

Согласно результатам исследования, с помощью хирургического вмешательства с последующей ЛТ возможно обеспечить лучший локальный контроль патологии по сравнению с одним только хирургическим вмешательством, особенно в случаях:

• внутриочаговой резекции;
• недостаточно широких хирургических краев;
• неблагоприятного гистологического ответа на индукционную химиотерапию (Zöllner S.K. et al., 2021).

ЛТ

ЛТ применяется у пациентов с саркомой Юинга, у которых невозможно получить отрицательные края резекции, а также при неоперабельном или метастатическом заболевании.

Предоперационная ЛТ

Использование предоперационной ЛТ обычно рекомендуется взрослым пациентам с саркомами, в связи с:

• меньшими объемами облучения;
• более точным воздействием на опухоль;
• использованием более низких доз по сравнению с послеоперационной ЛТ (таблица).

Несмотря на эти преимущества, метод не был проспективно изучен при саркоме Юинга, и поэтому не получил широкого применения в педиатрической популяции.

Согласно консенсусным рекомендациям, предоперационная ЛТ может быть оправдана у пациентов:

• с недостаточным ответом на химиотерапию;
• при ожидаемом положительном или узком хирургическом крае;
• при близости опухоли к критическим структурам;
• при большом объеме опухоли.

Радикальная ЛТ

Радикальная ЛТ показана пациентам с нерезектабельными опухолями или в ситуациях, когда хирургическое вмешательство сопряжено со значительным риском осложнений. Несмотря на отсутствие проспективных сравнительных исследований, ЛТ рекомендуют при объемных опухолях малого таза. Саркома Юинга характеризуется повышенной радиочувствительностью по сравнению с большинством других сарком.

Адъювантная ЛТ

Адъювантная ЛТ рекомендуется пациентам:

• с микроскопическими или макроскопическими остаточными опухолевыми массами после операции;
• при интраоперационном разрыве опухоли;
• при плохом гистологическом ответе на химиотерапию.

Адъювантная ЛТ не показана пациентам после полной резекции опухоли. Доказательная база применения адъювантной ЛТ остается противоречивой.

Согласно результатам исследования, при отказе от рекомендованной адъювантной ЛТ частота локальных рецидивов за 8 лет составила 30%, а среди пациентов, получивших ЛТ, — 11%.

Интраоперационная ЛТ

Интраоперационная ЛТ входит в состав современных протоколов лечения саркомы Юинга. Основными преимуществами метода являются сокращение продолжительности лечения и ограничение объема облучаемых тканей, поскольку ЛТ проводится непосредственно в операционной, в условиях визуализации и защиты критически важных структур.

Интраоперационная ЛТ может использоваться как бустерная доза, позволяя уменьшить количество последующих сеансов дистанционной ЛТ. Метод показан при наличии микроскопической или макроскопической остаточной опухоли, лечении локального рецидива в зоне первичной резекции.

Основными дозолимитирующими токсическими эффектами являются периферическая нейропатия и некроз мягких тканей.

Протонная терапия

Существуют значимые физические преимущества протонной терапии, благодаря феномену пика Брэгга, что обеспечивает:

• меньшую площадь облучения здоровых тканей;
• исключить облучение за пределами опухоли;
• более низкую общую токсичность по сравнению с фотонной терапией.

Протонная терапия может быть эффективна при опухолях таза, основания черепа, грудной стенки, аксиального скелета, а также при опухолях, которые расположенные около спинного мозга. Согласно результатам исследования, у женщин с опухолями таза — показано существенное снижение дозы облучения яичников при протонной терапии по сравнению с фотонной (Durer S. et al., 2024).

Сроки проведения лечения

Сроки проведения химиотерапии и ЛТ зависят от клинической ситуации. Как правило, химиотерапия и ЛТ проводятся одновременно. Однако антрациклины, как правило, не назначаются во время ЛТ из-за риска повышения токсичности.

В экстренных случаях, таких как компрессия спинного мозга, потеря зрения или другие острые нарушения функции органов, весь курс ЛТ может быть проведен немедленно в 1-й день. Обычно местная терапия (хирургическое вмешательство, ЛТ или оба метода) проводится в рамках адъювантной терапии одновременно с консолидирующей химиотерапией на 12–14-й неделе.

Если запланирована предоперационная ЛТ, пациенты проходят лечение на 1-й неделе консолидирующей терапии. Если после операции планируется дополнительная бустерная доза, ее следует начать в течение 2 нед или как только пациент восстановится. Задержка в проведении местной терапии более чем на 16 нед была связана со снижением 10-летней общей выживаемости (70,3 против 57,1%) (Durer S. et al., 2024).

Осложнения саркомы Юинга

Около 25% пациентов испытывают осложнения, связанные непосредственно с хирургическим вмешательством или проведением мультимодального лечения. К наиболее распространенным осложнениям относятся:

• замедленное заживление ран;
• формирование фиброза;
• тромбозы;
• развитие абсцессов;
• ослабление металлоконструкций на конечностях.

Риск послеоперационных осложнений зависит от локализации первичной опухоли, включая такие сложные анатомические области, как таз и кости конечностей.

У пациентов в течение терапии часто развивается тяжелая форма нейтропении, нередко осложняющаяся рецидивирующей лихорадкой, оппортунистическими инфекциями и мукозитом даже при профилактическом назначении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Одним из наиболее значимых рисков химиотерапии и ЛТ является развитие вторичных злокачественных новообразований. Согласно результатам исследования, кумулятивная частота вторичных опухолей составляет <2%, при этом большинство вторичных опухолей развивается в течение первых 3 лет после первичного диагноза.

Наиболее частыми вторичными опухолями в зоне предшествующего облучения являются:

• острый миелоидный лейкоз;
• миелодиспластический синдром;
• саркомы мягких тканей и костей.

Прием цитостатиков также ассоциируется с развитием вторичных лейкозов, а именно прием:

• алкилирующих агентов (циклофосфамида);
• ингибиторов топоизомеразы II (тенипозида);
• антрациклинов (доксорубицина).

При применении ифосфамида возможно развитие острой почечной недостаточности, медленно прогрессирующей хронической почечной недостаточности и тубулопатий.

Антрациклины обладают кумулятивной дозозависимой кардиотоксичностью. В процессе лечения и через много лет после его завершения может проявляться кардиомиопатия. Для снижения риска кардиотоксичности применяют пролонгированную инфузию доксорубицина, дексразоксан как кардиопротектор.

Побочные эффекты ЛТ:

• острая токсичность ЛТ — зависит от анатомической области облучения и может проявляться в виде дерматита, мукозита, цистита, тошноты, рвоты или диареи. Несмотря на выраженный дискомфорт, такие реакции, как правило, обратимы и устраняются в течение нескольких дней или недель после завершения лечения;
• поздняя токсичность ЛТ — может проявиться через несколько месяцев или лет после лечения, обычно представляет наибольшую проблему для пациентов в долгосрочной перспективе. Как и острые побочные эффекты, симптомы поздней токсичности ЛТ в значительной степени зависят от области облучения;
• вторичные злокачественные новообразования. Как химиотерапия, так и ЛТ могут индуцировать развитие вторичных злокачественных новообразований. ЛТ может вызывать остеосаркомы, хотя сообщалось и о многих других солидных опухолях;
• патологический перелом. Облученные бедренных костей подвержены повышенному риску патологических переломов (20–33%). По возможности не следует допускать, чтобы более 50% объема кости облучалось >50 Гр;
• отек. У пациентов с саркомой Юинга в конечностях, облучаемых по всей окружности, может развиться отек. Это приводит к фиброзным изменениям, вызывающим лимфатическую обструкцию, что, в свою очередь, приводит к отеку дистальных отделов конечности. Развившийся отек необратим. При планировании ЛТ обычно оставляют полоску кожи, где не проводилось воздействие ЛТ, что способствует сохранению лимфодренажа и снижает риск отека;
• фиброз / потеря подвижности. Фиброз мягких тканей развивается до 90% случаев и чаще фиксируется при адъювантной, чем при предоперационной ЛТ. Нарушение подвижности конечностей диагностируют у 20–40% пациентов;
• плохое заживление ран. Предоперационная ЛТ ассоциирована с более высокой частотой нарушений заживления ран после хирургического вмешательства: 35% после предоперационной ЛТ и 17% после адъювантной ЛТ;
• задержка роста. Зоны роста костей умеренно чувствительны к облучению. Доза облучения эпифизарной пластинки 10 Гр может привести к задержке роста, а суммарное облучение >20 Гр может привести к полной остановке роста, что может вызвать значительную разницу в длине конечностей, подвергшихся и не подвергшихся облучению. У пациентов в возрасте младше 15 лет отмечается тенденция к укорочению конечностей, в то время как у лиц в возрасте старше 15 лет, по-видимому, риск отсутствует, возможно, из-за закрытия зон роста. Атрофия конечностей может фиксироваться у 80% пациентов (Durer S. et al., 2024).

Прогноз саркомы Юинга

Прогноз при саркоме Юинга определяется совокупностью клинических, анатомических и биологических характеристик опухоли. К наиболее значимым прогностическим факторам относятся локализация первичной опухоли, наличие и характер метастазов, возраст пациента, объем опухоли и степень ответа на неоадъювантную терапию.

Большой объем опухоли является независимым неблагоприятным прогностическим фактором. Опухоли диаметром >8 см или объемом >200 мл обычно ассоциируются с менее благоприятными исходами.

У подростков в возрасте старше 15 лет и взрослых чаще отмечаются более крупные опухоли и хуже выраженный ответ на терапию, что может снижать выживаемость. У детей в возрасте младше 15 лет — лучший прогноз.

Показатели выживаемости существенно различаются в зависимости от стадии заболевания. При неметастатической саркоме Юинга 5-летняя общая выживаемость составляет 75–80%, тогда как при метастатическом процессе — около 30%. Тем не менее риск рецидива остается высоким —у около 25% пациентов с изначально локализованным процессом впоследствии развивается рецидив. Практически во всех случаях предполагается наличие субклинических микрометастазов уже на момент установления диагноза.

Около 70% рецидивов саркомы Юинга развивается в течение первых 2 лет после установления диагноза. Наиболее частым вариантом прогрессирования является отдаленный метастатический рецидив, однако в 10–15% случаев отмечается изолированный местный рецидив или единичный метастатический очаг. В подобных ситуациях возможно рассмотрение дополнительных методов локального лечения.

Согласно результатам исследования, у пациентов с локальным рецидивом, которым удалось выполнить повторную резекцию, 5-летняя выживаемость составляла около 30%, тогда как среди больных без хирургического лечения рецидива этот показатель не превышал 9%.

Эффективных стандартов терапии рецидивирующей или рефрактерной саркомы Юинга на сегодня не существует. Выживаемость остается низкой: <30% у пациентов с изолированными метастазами в легкие и <20% при поражении костей или костного мозга (Durer S. et al., 2024).