Риноспоридиоз

Риноспоридиоз относится к хроническим инфекционным заболеваниям слизистых оболочек верхних дыхательных путей и конъюнктивы. В результате патологического процесса формируются полипоподобные образования ярко-красного цвета с характерной зернистой поверхностью, которые, в некоторых случаях, способны спонтанно регрессировать. Причина инфекции — эукариотический микроорганизм Rhinosporidium seeberi. Долгое время возбудителя ошибочно считали грибом. По актуальной классификации Rhinosporidium seeberi относится к группе Mesomycetozoea (ранее DRIP group) — переходному звену между животными и грибами.

Исторические данные

Первые упоминания о полипообразных новообразованиях в носовой полости появились в профильных изданиях в XIX – начале XX в. Европейские врачи, работавшие в британских колониях на территории современной Индии, предполагали инфекционную природу заболевания, однако не могли подтвердить свои умозаключения.

Хронология ключевых событий в XX в.:

• 1900 г. — Гильермо Сибер (Guillermo Seeber) в своей работе представил морфологический анализ полипов, описав крупные сферические структуры, которые оказались спорангиями возбудителя;
• 1905 г. — появилось название рода Rhinosporidium;
• 1923 г. — микробиолог Дж. Ашворт (J. Ashworth) описал жизненный цикл микроорганизма и классифицировал возбудителя как гриб. Подтверждениями грибковой природы R. seeberi были:
  • окрашивание грибковыми красителями (PAS, серебрение);
  • макроскопическое сходство со спорами грибов. Ашворт назвал возбудителя Rhinosporidium seeberi в честь Сибера;

• 1999 г. — группа исследователей под руководством Херра (Herr et al.) провела фило­генетический анализ почти полного сегмента 18S рРНК R. seeberi. Полученные результаты показали, что микроорганизм не относится к классическим грибам, а к протистам из так называемой DRIP-группы (Dermocystidium, Rosette агент, Ichthyophonus, Psorospermium);
• 2000 г. — Давид Фредрикс (David N. Fredricks) опубликовал работу, в которой с помощью анализа методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) 18S гена и FISH (гибридизации in situ) подтвердил, что seeberi — это не классический гриб, а эукариот-паразит, относящийся к протистам, и предложил отнести его к новым таксонам — Mesomycetozoea.

Какова же современная позиция ученых? Сегодня Rhinosporidium seeberi — эукариотический патоген класса Mesomycetozoea, он занимает промежуточное эволюционное положение между животными и грибами. Такая таксономическая особенность повлияла на подходы к профилактике и лечению: противогрибковые препараты не всегда эффективны, поскольку возбудитель — не настоящий гриб.

Эпидемиология

Среди эпидемиологических особенностей заболевания можно выделить:

• географическую распространенность — эндемичными для риноспоридиоза регионами являются тропики и субтропики с теплым влажным климатом. Большинство случаев инфекции зарегистрировано на Индийском субконтиненте (в южных и центральных районах Индии, Шри-Ланке, Бангладеше, Пакистане), в отдельных регионах Таиланда. Периодически заболевание диагностируют в европейских странах, Америке и других регионах с умеренным климатом. Это связано не столько с внезапным распространением возбудителя, сколько с ростом международного туризма и миграции, улучшением диагностических возможностей, что позволяет распознавать случаи инфекции, ранее оставшиеся невыявленными или ошибочно классифицированными;
• возрастную и половую структуру заболеваемости — пик приходится на группу в возрастном интервале 30–50 лет, однако заболевание может диагностироваться в любом возрасте, даже у детей и пожилых людей. Количество мужчин среди пациентов несколько больше, чем женщин, что традиционно связывают с большей вероятностью их профессионального и бытового контакта с загрязненной водой;
• связь между заражением и купанием/работой в пресных стоячих водоемах — пациенты сообщают, что купание или работа в прудах, озерах и реках с незначительным течением предшествовали развитию симптоматики, то есть водную экосистему следует рассматривать как наиболее вероятный источник инфекции;
• в эндемичных регионах риноспоридиоз занимает значимые позиции среди причин полипозных и гранулематозных поражений носоглотки;
• семейные случаи инфекции не связаны с прямой передачей возбудителя от человека к человеку, а являются следствием воздействия одного и того же внешнего фактора риска (совместное купание в одном водоеме и др.);
• корреляцию заболеваемости с периодами повышенной влажности и высокой температуры, то есть с сезонами, когда контакт с потенциально загрязненной водной средой наиболее вероятен.

В группу высокого риска входят:

• сельскохозяйственные работники (особенно на рисовых полях);
• лица, занятые в рыбном хозяйстве или на водоочистных сооружениях;
• жители сельских районов, регулярно контактирующие со стоячей или слабо проточной водой.

Этиология

Причиной риноспоридиоза является Rhinosporidium seeberi — эукариотический микроорганизм, который, согласно результатам молекулярно-филогенетических исследований, родственен с водными протистами-паразитами, поражающими, в том числе рыб и амфибий.

1. R. seeberi окрашивается типичными грибковыми красителями (PAS, серебрение), в результате чего долгое время считался грибом. Микроорганизм не растет на стандартных микробиологических средах, поэтому большинство попыток культивирования в чистой культуре оказались неудачными.

В тканях хозяина R. seeberi проходит сложный цикл развития от мелких инвазивных форм до гигантских спорангиев:

• эндоспоры (спорулы) — мелкие дочерние клетки, размер которых не превышает 5–15 мкм. Эндоспоры являются инвазивной (трансмиссивной) формой возбудителя. В окружающей среде они распространяются преимущественно через загрязненную воду;
• трофоциты (трофические клетки) — развиваются из эндоспор при попадании в цитоплазму эпителиальных клеток. Трофоциты, с помощью последовательного деления ядер и образования множества дочерних клеток, образуют спорангии;
• спорангии — крупные (диаметр достигает 100–500 мкм) сферические структуры с плотной стенкой, заполненные эндоспорами. При разрыве оболочки зрелого спорангия в межклеточное пространство и в окружающую среду попадают тысячи эндоспор, обеспечивая дальнейшее распространение инфекции как в пределах слизистой оболочки, так и за пределами организма.

Заражение происходит при попадании эндоспор на поверхность слизистой оболочки носа, носоглотки, конъюнктивы, либо трансэнтерально — через микротравмы эпителия (повреждение при травме, воспалении, хирургическом вмешательстве и т.д.).

Факторы риска риноспоридиоза:

• проживание или пребывание в эндемичных тропических и субтропических областях (южная Индия, Шри-Ланка и др.);
• постоянный контакт с пресной стоячей или слабо проточной водой;
• микротравмы слизистой оболочки носа при интенсивном сморкании;
• частые полоскания носа и горла водой из загрязненных источников;
• предшествующие воспалительные заболевания верхних дыхательных путей с эрозиями эпителия;
• механические повреждения при медицинских манипуляциях;
• состояния, при которых отмечается локальная иммунодепрессия.

Патогенез

Патогенез заболевания до конца не изучен. Известно, что в процессе развития инфекции происходит сложное взаимодействие возбудителя с иммунной системой хозяина, которое сопровождается хроническим гранулематозным воспалением с неоангиогенезом и ремоделированием тканей (таблица).

Классификация

По локализации поражения выделяют следующие формы заболевания:

• назальная — наиболее частая (диагностируют в 90% случаев), характеризуется поражением слизистой оболочки полости носа;
• конъюнктивальная (8–10% случаев) — воспалительный процесс развивается в конъюнктиве и слезном мешке;
• орофарингеальная — редкая форма инфекции с поражением мягкого неба, дужек глотки и боковых валиков;
• генитальная — описаны единичные случаи инфекции урогенитального тракта;
• кожная — наиболее редкая форма болезни, при которой патологические образования расположены не на слизистой оболочке, а на кожных покровах.

По степени распространенности выделяют:

• ограниченные поражения, занимающие не более трети полости носа;
• распространенные поражения, занимающие до двух третей полости носа;
• диффузные поражения, при которых полипы занимают более двух третей полости носа с возможным распространением в придаточные пазухи носа и глотку.

Течение риноспоридиоза может быть:

• острым — быстрое развитие симптоматики;
• подострым — симптомы прогрессируют в течение нескольких недель;
• хроническим — наиболее типичное течение, с медленным прогрессированием симптомов в течение месяцев и лет.

Клинические проявления

Назальная форма

Пациенты с назальной формой риноспоридиоза, при которой полипоподобные образования локализованы в полости носа, преимущественно в области соустья верхнечелюстной пазухи и нижней раковины, предъявляют следующие жалобы:

• односторонняя (реже двусторонняя) заложенность носа — развивается вследствие непосредственного механического сужения просвета носовой полости разрастающимися полипами и вторичного отека слизистой оболочки на фоне хронического воспаления;
• постоянные или периодические выделения серозно-геморрагического характера;
• носовые кровотечения — от прожилок крови в отделяемом до спонтанных или спровоцированных назальных кровотечений различной интенсивности;
• ощущение инородного тела в полости носа — появляются дискомфорт, навязчивое желание сморкаться, попытки механического удаления инородного тела пальцем или инструментами;
• нарушение обоняния — развивается по мере прогрессирования риноспоридиоза, варьирует от гипосмии до полной аносмии. Проблема с обонянием связана как с механической обструкцией обонятельных щелей полипами, так и с хроническим воспалением, затрагивающим обонятельный эпителий;
• изменение вкусовых ощущений — происходит на фоне гипосмии, поскольку обоняние играет важную роль в восприятии вкусовых качеств пищи;
• болевой синдром — боль является непостоянной жалобой. Она локализована в области переносицы или в одной половине лица (со стороны поражения);
• гнусавый оттенок голоса — фиксируется при выраженной обструкции носовых ходов.

Прогрессирование симптомов риноспоридиоза, как правило, медленное. Ускорение роста образований могут спровоцировать простудные заболевания или травмы.

О присоединении вторичной бактериальной инфекции свидетельствуют:

• изменение характера выделения — они приобретают гнойный характер;
• появление боли в проекции носовых пазух (признак синусита);
• лихорадка;
• явления интоксикации.

Конъюнктивальная форма

Развивается хронический конъюнктивит, который проявляется:

• постоянным раздражением и зудом в глазу;
• скудными сукровичными выделениями из конъюнктивального мешка;
• выраженным ощущением инородного тела;
• умеренным слезотечением.

Редкие формы инфекции

Редкие клинические формы риноспоридиоза отличаются нетипичной локализацией патологического процесса, что значительно затрудняет установление диагноза:

• орофарингеальная — основные симптомы:
  • ощущение инородного тела в горле;
  • дискомфорт при глотании;
  • эпизодические кровотечения при травматизации полипозных образований;
  • в некоторых случаях — нарушение носового дыхания и ринофония.

Визуально поражения представлены типичными для риноспоридиоза гранулярными, полипоподобными разрастаниями со множеством беловатых точечных включений;

• генитальная форма (наружные половые органы, уретра, влагалище) — клиническая картина этой формы риноспоридиоза включает:
  • локализованный дискомфорт;
  • кровоточивость;
  • появление узловатых или полипозных образований, которые нередко расцениваются как доброкачественные опухоли или последствия травмы;
• кожная форма — пациенты отмечают появление одиночных или множественных узлов, папул или бородавчатых разрастаний, иногда склонных к изъязвлению или кровоточивости. Кожный риноспоридиоз, как правило, развивается в результате диссеминации из первичного очага, хотя описаны случаи первичного кожного поражения при инфицировании через травмированную кожу.

Диагностика риноспоридиоза

Основным методом диагностики назальной формы инфекции является риноскопия. Объективные признаки риноспоридиоза при риноскопии:

• одиночные или множественные полипоподобные образования ярко-красного цвета с грубозернистой, бугристой, неровной поверхностью. Образования легко кровоточат при минимальном контакте. Полипы обычно имеют широкое основание, хотя иногда могут быть на тонкой ножке;
• в полости носа значительное количество серозно-геморрагического экссудата, часто с кровяными сгустками;
• при присоединении вторичной бактериальной инфекции отделяемое становится серозно-гнойным, гнойным, с неприятным запахом;
• при распространенных поражениях отмечаются изменения в структуре носовой перегородки, деформация носовых раковин, в редких случаях — деструкция костных структур.

Для оценки распространенности патологического процесса и состояния окружающих тканей при риноспоридиозе используют компьютерную (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), реже рентген-исследование (рентгенографию):

• на КТ с контрастированием:
  • мягкотканное образование в носовой полости с неоднородной плотностью (обычно гиподенсивное или с плотностью, близкой к мышечной ткани);
  • в полипе умеренное накопление контрастного вещества, что связано с васкуляризацией воспаленной ткани и наличием множественных спорангиев;
  • микрокальцификаты, которые соответствуют зрелым спорангиям;
• МРТ обеспечивает хорошую детализацию мягкотканных структур;
• рентгенографию используют для исключения синусита и других осложнений, выявления уровней жидкости в придаточных пазухах при присоединении вторичной инфекции.

Гистопатологическое исследование — ключевой метод диагностики для верификации диагноза. Забор материала для исследования при риноспоридиозе выполняют с помощью биопсии во время эндоскопической ревизии полости носа. В материале:

• спорангии (материнские клетки) различной степени зрелости, содержащие многочисленные эндоспоры. Незрелые спорангии имеют размеры 100–300 мкм, полузрелые — 200–400 мкм, зрелые спорангии достигают 400–500 мкм;
• спорангии окружены хроническим воспалительным инфильтратом, состоящим из лимфоцитов, плазматических клеток, гистиоцитов, фибробластов и эозинофилов;
• при окраске по Граму или ПАСу (Periodic Acid-Schiff) спорангии окрашиваются в пурпурно-красный цвет.

ПЦР при риноспоридиозе обладает высокой специфичностью и чувствительностью. При исследовании биопсийного материала, полученного эндоскопически, определяют ДНК возбудителя Rhinosporidium seeberi.

Стандартные бактериологические посевы материала из полости носа при риноспоридиозе обычно стерильны, что помогает исключить бактериальную инфекцию как первичную причину патологического процесса. При наличии вторичной бактериальной контаминации возможно выделение различных условно-патогенных микроорганизмов (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae и др.).

Возможные изменения в анализе крови у пациентов с риноспоридиозом:

• анемия различной степени выраженности, связанная с хроническим кровотечением;
• повышение количества эозинофилов;
• неспецифические воспалительные маркеры (повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивный белок (СРБ)).

Дифференциальная диагностика

В процессе дифференциальной диагностики необходимо исключить:

• полипы носа — доброкачественные образования, часто связанные с аллергией или хроническим риносинуситом. Они обычно имеют гладкую поверхность, блеклый цвет (серый или белый), редко кровоточат, при гистологическом исследовании — без специфических спорангиев;
• гемангиома — доброкачественная опухоль сосудистого происхождения, которая может кровоточить, но отличается по внешнему виду (более гладкая, синюшная окраска) и гистологическому строению;
• папиллома верхних дыхательных путей, вызванная папилломавирусом человека, — белые или розовые крупнозернистые разрастания, отсутствуют характерные спорангии;
• гранулематозные инфекции (туберкулез, лепра, саркоидоз) — отличаются по клиническому течению, данным гистологии, наличию системных проявлений и положительным результатам специфических анализов (туберкулины, микроскопия по Цилю-Нильсену для туберкулеза);
• злокачественные новообразования носовой полости — рост опухоли быстрый, с инвазией в глубокие слои и костные структуры;
• острый бактериальный риносинусит с полипозом — заболевание может имитировать риноспоридиоз, однако характеризуется острым началом, системной воспалительной реакцией и отсутствием характерных спорангиев при гистологии.

Лечение

Учитывая, что риноспоридиоз — это инфекция, вызванная возбудителем с выраженной резистентностью к большинству доступных противомикробных и противогрибковых препаратов, единственным доказанным и эффективным методом лечения является хирургическое иссечение патологического образования. Фармакотерапия имеет вспомогательное значение. Ее применение ограничено отсутствием убедительной доказательной базы. Современный подход включает полное хирургическое удаление пораженной ткани с возможным применением противогрибковых препаратов в адъювантном режиме для профилактики рецидива.

Препараты, которые применяют в лечении риноспоридиоза:

• амфотерицин B — рекомендуют при системном распространении инфекции или как профилактическое и адъювантное средство после хирургического вмешательства. Механизм действия амфотерицина B основан на связывании с эргостеролом клеточной мембраны, в результате чего нарушается ее целостность. Предпочтение отдают липосомальной форме амфотерицина В в дозе 1–5 мг/кг массы тела внутривенно 1 р/сут. Продолжительность парентеральной терапии обычно составляет 4–6 нед в зависимости от клинического ответа и переносимости. Общая кумулятивная доза может варьировать в пределах 1–4 г в зависимости от распространенности поражения и индивидуальной переносимости. Пациентам необходимо регулярное мониторирование функции почек (креатинин, азот мочевины), электролитов в плазме крови, особенно калия и магния, которые выводятся из организма при длительном применении препарата. Амфотерицин B можно применять местно, после хирургического вмешательства. Препарат разводят физиологическим раствором до концентрации 1–5 мкг/мл и вводят в полость носа с помощью пипетки или аэрозольного распылителя 2 р/сут в течение 4–6 нед;
• итраконазол — триазол с липофильными свойствами, который хорошо проникает в инфицированные ткани. Рекомендуемая доза итраконазола составляет 200–400 мг/сут, разделенная на 2 приема. Для улучшения биодоступности итраконазол следует принимать с приемом пищи (способствует лучшему всасыванию). Длительность пероральной терапии составляет обычно 2–3 мес при монотерапии, при комбинированном подходе — до 6–12 мес. Препарат хорошо переносится, однако описаны случаи гепатотоксичности;
• флуконазол применяют при непереносимости других препаратов. Стандартная доза 200–400 мг 1 р/сут в течение 2–3 мес;
• вориконазол — триазол нового поколения с более высокой активностью против Rhinosporidium seeberi по сравнению с предыдущими азолами (экспериментальные данные). Начальная доза составляет 6 мг/кг массы тела внутривенно 2 р/сут в первый день, затем поддерживающая доза 4 мг/кг массы тела 2 р/сут. Возможен также пероральный прием в дозе 200 мг 2 р/сут после начальной парентеральной фазы;
• тербинафин — препарат показал некоторую активность в отдельных клинических случаях риноспоридиоза, особенно при комбинации с другими лекарственными средствами. Стандартная доза составляет 250 мг 1 р/сут в течение 6–12 нед;
• мебендазол — противогельминтный препарат, который экспериментально показал активность против Rhinosporidium seeberi в культурах тканей. Доза 100–200 мг 2 р/сут в течение 2–4 нед.

Комбинированные схемы медикаментозного лечения

Схема фармакотерапии после хирургического удаления образования для профилактики рецидива:

• парентеральный (пероральный) амфотерицин B — базовая системная терапия (в течение 4–6 нед);
• топический амфотерицин B эндоназально (2 р/сут, 4–6 нед);
• пероральный азол (итраконазол 200–400 мг/сут или вориконазол 200 мг 2 р/сут) как долгосрочная поддерживающая терапия (6–12 мес);
• при тяжелых или рецидивирующих случаях в схему включают мебендазол.

Осложнения

Локальные осложнения риноспоридиоза:

• вторичный бактериальный синусит развивается при обструкции естественных отверстий придаточных пазух растущим полипом, что препятствует нормальной циркуляции воздуха и дренированию. Гной накапливается в верхнечелюстной пазухе, решетчатом лабиринте, лобной или клиновидной пазухе. Клинически синусит проявляется головной болью, болью в проекции синусов, выделением гноя из носа, повышением температуры тела и общей интоксикацией. При КТ визуализируются уровень жидкости в синусах, утолщение слизистой оболочки;
• ночное апноэ (остановка дыхания во сне) — требуется полисомнография для уточнения характера нарушений;
• хроническая железодефицитная анемия вследствие кровотечений — снижение гемоглобина до 5–7 г/дл и истощение запасов железа;
• в редких случаях — прорастание в орбиту с развитием периорбитального отека, проптоза и нарушения зрения;
• психосоциальные последствия риноспоридиоза — устойчивые нарушения дыхания и хронические выделения из носа нередко оказывают влияние на качество жизни пациента. Они испытывают эмоциональный дискомфорт, снижение социальной активности и трудности в профессиональной деятельности.

Профилактика

Первичная профилактика:

• избегание контакта (купание в озерах, болотах, прудах и других открытых водоемах с сомнительной санитарией) с пресной водой в эндемичных регионах;
• при необходимости пребывания в воде следует использовать защитные средства, например зажим для носа, тщательно промывать носовые ходы чистой, предварительно прокипяченной водой или физиологическим раствором после выхода на сушу.

Вторичная профилактика направлена на предупреждение рецидива инфекции. Регулярные эндоскопические осмотры в послеоперационный период позволяют выявить ранние признаки рецидива и провести повторное лечение до развития распространенного процесса. Осмотры проводят через 2 нед, затем через 1; 3; 6; 12 мес после операции.

Третичная профилактика:

• санитарное просвещение населения в эндемичных регионах о рисках заражения риноспоридиозом при контакте с открытыми водоемами;
• контроль за качеством водных источников в эндемичных регионах;
• повышение уровня санитарно-гигиенических условий проживания.

Прогноз

При выявлении риноспоридиоза на ранних стадиях и адекватном комплексном лечении прогноз в целом благоприятный. Однако заболевание характеризуется относительно высокой частотой (10–30%) рецидивов.

Факторы, которые приводят к рецидивированию инфекции:

• неполное хирургическое удаление первичного очага;
• отказ от послеоперационного наблюдения;
• повторный контакт с потенциальными источниками инфекции в эндемичных регионах.