Пищевод Барретта

Содержание

Пищевод Барретта — одно из наиболее серьезных и потенциально опасных осложнений хронической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Это патологическое состояние характеризуется трансформацией эпителиального покрова органа, при которой нормальный многослойный плоский эпителий замещается цилиндрическим, типичным для других отделов желудочно-кишечного тракта.

Метаплазия является своеобразным защитным механизмом организма человека, возникающим в ответ на постоянное воздействие агрессивных компонентов рефлюксата (соляной кислоты, пепсина, желчных кислот). Однако парадоксальным образом эта адаптивная реакция, призванная повысить устойчивость слизистой оболочки пищевода к повреждающим факторам, одновременно создает благоприятные условия для дальнейших диспластических процессов и развития злокачественных новообразований.

Исторические данные

В изучении патологии, которое началось в середине XX в., можно выделить несколько ключевых событий:

• в 1950 г. британский хирург Norman Barrett впервые описал цилиндрический эпителий, расположенный в дистальном отделе пищевода. Он ошибочно интерпретировал это состояние как врожденное укорочение органа, а не патологическое изменение его слизистой оболочки;
• в 1953 г. Philip Allison и Alan Johnstone доказали, что выявленный цилиндрический эпителий не является врожденной аномалией, а представляет собой патологическую трансформацию непосредственно слизистой оболочки органа;
• в 1970 г. Cyril Bremner, используя экспериментальные модели на животных, продемонстрировал, что цилиндроклеточная метаплазия эпителия пищевода была индуцирована искусственно созданным гастроэзофагеальным рефлюксом. Эксперименты имели фундаментальное значение, так как доказали приобретенный характер этих изменений и установили их этиологическую связь с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и грыжей пищеводного отверстия диафрагмы;
• в 1983 г. David Skinner, опираясь на обширный клинический материал, представил доказательства существования патогенетической последовательности: гастроэзофагеальный рефлюкс → цилиндроклеточная метаплазия → аденогенный рак пищевода.

Таким образом, за относительно короткий период, 1950–1983 гг., информация об этой патологии кардинально изменилась: от ошибочной интерпретации метапластических изменений как врожденной аномалии до формирования целостной концепции приобретенной метаплазии, связанной с гастроэзофагеальным рефлюксом и предрасполагающей к злокачественной трансформации.

Эпидемиология

Распространенность пищевода Барретта среди пациентов с симптоматической ГЭРБ значительно варьирует в зависимости от возрастной группы:

• во взрослой популяции частота выявления патологии составляет 8–20%;
• в педиатрической практике показатель распространенности несколько ниже и колеблется в диапазоне 7–13%.

Исследователи считают, что реальная распространенность патологии в общей популяции не превышает 1%. Точную оценку эпидемиологической ситуации затрудняют:

• широкое распространение самолечения — многие пациенты длительно и бесконтрольно принимают кислотоснижающие препараты (антациды, блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы), которые маскируют проявления ГЭРБ;
• у некоторых пациентов ГЭРБ имеет бессимптомное течение, поэтому они не обращаются за медицинской помощью и не проходят необходимого обследования для выявления метаплазии.

Распространенность патологии имеет гендерные и этнические особенности:

• выраженное преобладание среди мужского населения — соотношение частоты выявления у мужчин и женщин варьирует в диапазоне 2:1–4:1;
• более высокая вероятность метапластических изменений эпителия среди лиц европеоидной расы по сравнению с представителями других этнических групп.

Этиопатогенез

В этиологии пищевода Барретта ключевую роль играет постоянный гастроэзофагеальный рефлюкс на фоне ГЭРБ. Рефлюксат состоит из различных активных компонентов:

• соляной кислоты — снижение pH создает неблагоприятную микросреду для сквамозного эпителия: эволюционно такие эпителиоциты не адаптированы к постоянному ацидозу;
• пепсина — протеолитического энзима, активность которого существенно усиливается в условиях повышенной кислотности. Фермент играет ключевую роль в процессе пищеварения, расщепляя белковые структуры, однако при ретроградном забросе желудочного содержимого он становится одним из факторов повреждения слизистой оболочки органа. В результате комбинированного воздействия соляной кислоты и пепсина развивается рефлюкс-эзофагит;
• желчных кислот и панкреатических ферментов — попадают в пищевод при нарушениях моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Они оказывают выраженное повреждающее действие на слизистую оболочку органа и способны ускорять процессы патологической трансформации.

Хроническое воспаление слизистой оболочки пищевода, вызванное постоянным воздействием агрессивных компонентов рефлюксата, в ряде случаев сопровождается глубокими структурными изменениями эпителия. Гистологически этот процесс проявляется формированием очагов метаплазии, в которых нормальный многослойный плоский эпителий пищевода замещается цилиндрическим эпителием желудочного или кишечного типа. Процесс метапластической трансформации характеризуется определенной последовательностью морфологических изменений. Можно выделить 2 основные стадии метаплазии при пищеводе Барретта:

• на начальном этапе патологической перестройки появляется цилиндрический эпителий, фенотипически сходный с эпителием желудка. Такой тип метаплазии называется желудочным. Он представляет собой первую линию адаптивного ответа слизистой оболочки пищевода на хроническое воздействие агрессивных факторов;
• по мере прогрессирования патологического процесса отмечается дальнейшая трансформация: желудочный эпителий замещается эпителием, характерным для кишечника. Потенциал малигнизации такого очага значительно выше, особенно если он содержит элементы неполной кишечной метаплазии (тип II и III) — незрелые, недифференцированные клетки, которые обладают повышенным пролиферативным потенциалом и сниженной способностью к апоптозу.

Клиническая картина

В клинической картине при пищеводе Барретта отсутствуют специфические признаки патологии. Как правило, пациенты обращаются за медицинской помощью преимущественно из-за симптоматики, ассоциированной с ГЭРБ:

• персистирующая изжога;
• болевой синдром с локализацией за грудиной;
• регургитация кислого содержимого;
• прогрессирующая дисфагия;
• другая симптоматика, связанная с нарушением моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Стоит отметить, что цилиндрический эпителий имеет свойства, типичные для эпителиальной выстилки желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе повышенную резистентность к воздействию агрессивных факторов рефлюксата. Поэтому в результате метаплазии снижается ноцицептивная чувствительность: пациенты часто обращают внимание на снижение интенсивности симптомов.

Диагностика

Основной метод диагностики патологии — эндоскопическое исследование верхних отделов пищеварительного тракта.

Современные методики:

• узкоспектральная эндоскопия (Narrow Band Imaging — NBI) — оптическая технология, основанная на использовании света с определенной длиной волны, что позволяет значительно улучшить визуализацию поверхностных капилляров и микроструктуры слизистой оболочки. NBI особенно эффективна для выявления участков метаплазии и ранних неопластических изменений, которые могут быть незаметны при стандартном эндоскопическом исследовании;
• увеличительная эндоскопия (ZOOM) — уровень оптического увеличения составляет 115x, что позволяет визуализировать и анализировать микроскопические структурные элементы слизистой оболочки органа (рельеф поверхности эпителия, особенности распределения поверхностных капилляров, а также тонкие изменения в архитектонике желез и ямок) и др.;
• хромоэндоскопия — нанесение специальных красителей (таких как метиленовый синий или уксусная кислота) на поверхность слизистой оболочки пищевода. С помощью окрашивания с высокой точностью удается идентифицировать различные типы эпителия, участки метаплазии, дисплазии.

Нормальная слизистая оболочка пищевода (многослойный плоский эпителий) имеет перламутрово-розовый оттенок и обладает умеренной рефлективной способностью, которая связана с особенностями расположения клеточных слоев и межклеточных соединений. Они создают множественные границы раздела сред с различными показателями преломления: при эндоскопическом исследовании отмечается характерное умеренное отражение света от поверхности слизистой оболочки пищевода. Слизистая оболочка желудка покрыта однослойным цилиндрическим эпителием, для которого характерен более интенсивный светло-красный оттенок.

Неотъемлемой частью диагностического алгоритма является забор биологического материала с дальнейшим гистологическим анализом. Протокол биопсии при диагностике пищевода Барретта включает несколько вариантов:

• забор образцов ткани из 4 квадрантов окружности пищевода на разных уровнях подозрительного сегмента;
• забор биоптатов каждые 1–2 см по длине сегмента метаплазии;
• прицельная биопсия из визуально измененных участков — любые подозрительные области, выявленные при эндоскопическом осмотре, должны быть подвергнуты отдельной биопсии.

На современном этапе идентификация пациентов с пищеводом Барретта, у которых повышен риск неопластической трансформации, осуществляется с помощью анализа специфических биомаркеров в образцах биопсийного материала. Для этого используют метод проточной цитофлуориметрии, который позволяет идентифицировать клетки в зависимости от фаз клеточного цикла и выявить наличие анеуплоидии. В метаплазированном эпителии при пищеводе Барретта большинство клеток находятся в фазе G1, что отражает относительно низкую пролиферативную активность. Однако при прогрессировании к дисплазии отмечается увеличение доли клеток в S-фазе, а также возрастает пропорция клеток с анеуплоидным набором хромосом.

Не генном уровне процесс дисплазии сопровождается инактивацией генов:

• супрессоров опухолей (например р53 и p16INK4a) — происходит потеря контроля над клеточным циклом и апоптозом;
• ответственных за репарацию ДНК — приводит к накоплению генетических аберраций;
• регулирующих апоптоз — клетки с поврежденной ДНК избегают программированной клеточной гибели.

Параллельно с ингибированием генов-супрессоров отмечаются активация протоонкогенов (MYC, циклин D1 и др.), а также повышенная экспрессия рецепторов факторов роста (HER2/neu, EGFR, MET). Эти изменения становятся причиной усиления пролиферативной активности клеток и их выживания в условиях генетической нестабильности у пациентов с пищеводом Барретта.

Дополнительные исследования пациентов с подозрением на пищевод Барретта:

• суточный pH-мониторинг — непрерывная регистрация уровня кислотности в просвете пищевода и желудка на протяжении 24 ч для определения характера и интенсивности патологического рефлюкса;
• рентген-исследование пищевода и желудка с контрастированием — позволяет установить или исключить наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, выявить нарушения моторики желудка, которые могут усугублять течение ГЭРБ, замедление эвакуации из двенадцатиперстной кишки.

Лечение

В лечении пациентов с пищеводом Барретта применяют фармакотерапию, эндоскопические и хирургические методы.

Диета и общие рекомендации при пищеводе Барретта

Рекомендации по питанию пациентам с пищеводом Барретта направлены на уменьшение выраженности гастроэзофагеального рефлюкса и предотвращение дальнейшего повреждения слизистой оболочки органа:

• дробное питание — прием пищи небольшими порциями 5–6 раз в день для снижения нагрузки на нижний пищеводный сфинктер;
• соблюдение режима питания — последний прием пищи должен быть не позднее, чем за 3 часа до сна;
• умеренное потребление соли;
• употребление продуктов с противовоспалительными свойствами (омега-3 жирные кислоты, куркума);
• исключение провоцирующих продуктов (кофе, крепкий чай, шоколад, цитрусовые, томаты, острые блюда);
• ограничение жирной и жареной пищи, которая замедляет опорожнение желудка и может усиливать рефлюкс;
• выбор щадящих способов приготовления — тушение, запекание, варка;
• включение в рацион пищи, богатой клетчаткой (овощи, фрукты, цельнозерновые продукты);
• ограничение употребления газированных напитков.

Общие рекомендации:

• поддержание оптимальной массы тела для нормализации внутрибрюшного давления;
• отказ от вредных привычек (употребление алкогольных напитков, курение);
• заполнение дневника питания для выявления продуктов, вызывающих симптомы ГЭРБ;
• коррекция диеты с учетом индивидуальной переносимости.

Фармакотерапия

Терапевтический подход к ведению пациентов с метаплазией включает 2 основных аспекта:

• купирование клинических проявлений ГЭРБ;
• минимизация вероятности возникновения аденокарциномы пищевода.

Фармакотерапия предполагает применение ингибиторов протонной помпы. Продолжительность курса варьирует в зависимости от степени повреждения слизистой оболочки пищевода: при наличии единичных эрозивных дефектов рекомендуется 4-недельный курс, при выявлении множественных эрозий — длительность лечения увеличивается до 8 нед. Доза препарата стандартная: например эзомепразол применяют по 40 мг 1 раз в сутки.

После завершения курса лечения переходят на поддерживающую терапию:

• доза ингибиторов протонной помпы в 2 раза ниже терапевтической;
• длительность приема — полгода–год.

Механизм действия ингибиторов протонной помпы заключается в создании оптимального кислотно-щелочного баланса в пищеводе, что способствует регенерации поврежденных участков слизистой оболочки и подавлению избыточной пролиферативной активности в зонах метаплазированного эпителия.

Описанная стратегия лечения обеспечивает:

• уменьшение выраженности субъективных симптомов заболевания, что значительно улучшает качество жизни пациентов;
• положительную динамику объективных показателей, фиксируемых при эндоскопическом исследовании (уменьшение выраженности воспалительных изменений слизистой оболочки пищевода);
• стабилизацию достигнутого терапевтического эффекта.

Комплексная схема фармакотерапии пациентов с пищеводом Барретта индивидуальна. В зависимости от симптоматики врач может включать в нее такие препараты:

• урсодезоксихолевая кислота — при дуоденогастроэзофагеальном рефлюксе, для которого характерен заброс желчи в пищевод. Препарат помогает нейтрализовать негативное воздействие компонентов желчи на слизистую оболочку органа;
• блокаторы H₂-рецепторов (например фамотидин) — рекомендуется при увеличении выраженности симптомов рефлюкса в ночное время (синдром «ночного кислотного прорыва»);
• антациды — нейтрализуют кислоту непосредственно в просвете пищевода и желудка;
• прокинетики — улучшают моторику верхних отделов желудочно-кишечного тракта;
• антиоксиданты — для защиты клеток эпителия пищевода от оксидативного стресса (аскорбиновая кислота, токоферол, производные витамина A, коэнзим Q10 и др.).

Эндоскопические методы лечения

Различные малоинвазивные методы используют для деструкции метаплазированного эпителия:

• фотодинамическая терапия — применяют фотосенсибилизирующие вещества, которые избирательно накапливаются в атипичных клетках. При последующем воздействии света определенной длины волны происходит фотохимическая реакция с разрушением патологических тканей;
• лазеротерапия — различные типы лазеров (CO₂, Nd:YAG) генерируют излучение с контролируемой глубиной воздействия;
• деструкция аргоновым лазером — в этом методе используется энергия ионизированного аргона для создания высокотемпературной плазмы. Преимущество — возможность обработки обширных участков слизистой оболочки пищевода за один сеанс;
• мультиполярная электрокоагуляция — деструкция происходит при воздействии электрического тока, проходящего между несколькими электродами;
• криотерапия — основана на применении сверхнизких температур для разрушения атипичных клеток. Использование жидкого азота или других криогенных агентов позволяет достичь быстрого замораживания тканей с последующим их некрозом и отторжением;
• ультразвуковая деструкция — на метаплазированные эпителиоциты воздействуют энергией высокочастотных ультразвуковых волн;
• эндоскопическая резекция — малоинвазивная хирургическая манипуляция по иссечению ограниченного фрагмента аномально измененной слизистой оболочки органа и более глубокого подслизистого слоя. Преимуществами операции являются минимальная травматичность окружающих тканей, сокращение периода реабилитации пациента с пищеводом Барретта, а также возможность получения биологического материала для последующего гистологического исследования.

Хирургическое лечение

Показания к хирургическому вмешательству:

• персистирующее диспластическое изменение слизистой оболочки — при сохранении диспластических изменений, несмотря на проводимую медикаментозную терапию, возникает необходимость в оперативном вмешательстве. Дисплазия, особенно высокой степени, рассматривается как предраковое состояние и требует радикального подхода к лечению. Хирургическое удаление измененных участков слизистой оболочки позволяет не только устранить патологический очаг, но и предотвратить его потенциальную малигнизацию;
• рецидивирующие эрозивно-язвенные поражения — частые рецидивы эрозивных или язвенных изменений слизистой оболочки пищевода, несмотря на адекватную антисекреторную и антирефлюксную терапию. Оперативное вмешательство, направленное на коррекцию анатомических причин рефлюкса (например фундопликация), обеспечивает более устойчивый терапевтический эффект и предотвращает дальнейшее повреждение слизистой оболочки органа;
• внепищеводные проявления ГЭРБ — хронический кашель, некардиальная боль в грудной клетке и др., резистентные к консервативной терапии;
• сознательный выбор пациента — может быть обусловлен различными факторами (отсутствие желания длительно принимать лекарственные средства, опасения по поводу потенциальных долгосрочных побочных эффектов терапии, стремление к более радикальному решению проблемы). В таких ситуациях решение о хирургическом вмешательстве принимается на основе тщательного обсуждения всех преимуществ и рисков оперативного лечения с пациентом с учетом его индивидуальных предпочтений и ожиданий от лечения.

Осложнения

Основное осложнение при пищеводе Барретта — аденокарцинома пищевода. Анализ актуальной научной информации демонстрирует значительную вариабельность в оценках риска прогрессирования дисплазии низкой степени в дисплазию высокой степени (рак). Ежегодный риск такой прогрессии для одного пациента колеблется в широком диапазоне 0,5–13,4%. Недавние метааналитические исследования прогрессирования дисплазии показывают, что средний ежегодный риск малигнизации составляет около 6% на одного пациента (показатель усредненный, основанный на анализе большого массива клинических данных).

Американская гастроэнтерологическая ассоциация выделяет ряд ключевых факторов риска развития аденокарциномы пищевода у пациентов с метапластическими изменениями слизистой оболочки органа (табл. 1).

Профилактика

Профилактические мероприятия направлены на предотвращение прогрессирования патологии:

• контроль ГЭРБ;
• модификация образа жизни;
• коррекция рациона и пищевых привычек;
• регулярное медицинское наблюдение;
• длительное применение ингибиторов протонной помпы в поддерживающих дозах;
• эрадикация Helicobacter pylori;
• лечение ожирения, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний;
• антиоксидантная терапия;
• управление стрессом.

Прогноз

Прогноз при метаплазии — благоприятный при адекватной фармакотерапии и периодическом наблюдении. Риск прогрессирования в аденокарциному низкий. Прогноз при дисплазии — менее благоприятный, зависит от степени изменений. Патологическое состояние требует активного лечения, включая эндоскопические и хирургические методы.

Факторы, негативно влияющие на прогноз:

• наличие дисплазии (особенно высокой степени);
• значительная протяженность сегмента слизистой оболочки с метапластическими / диспластическими изменениями;
• длительность заболевания;
• неэффективный контроль рефлюкса.