Хлорома (миелоидная саркома — МС) — это солидная опухоль, состоящая из массообразной экстрамедуллярной пролиферации примитивных клеток миелоидного ряда, вызывающей стирание архитектуры нативной ткани. МС может представлять собой бластную фазу хронических миелопролиферативных новообразований (МПН) и миелодиспластического синдрома.

МС может диагностироваться у больных с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), но может отмечаться и у нелейкозных больных.

Первый случай хлоромы диагностировал британский врач A. Burns (А. Бернс) в 1811 г. в своих наблюдениях по хирургической анатомии головы и шеи. Позже, в 1853 г., John King (Джон Кинг) ввел термин «хлорома», поскольку опухоль часто имела зеленоватый оттенок из-за наличия фермента миелопероксидазы. Однако было отмечено, что до ¹/₃ этих опухолей могут быть белыми или серыми. Следовательно, Jakov Rappaport (Яков Раппопорт) предложил термин «гранулоцитарный», который является предпочтительным и используется взаимозаменяемо с хлоромой. Согласно результатам исследования на сегодня более точный термин хлоромы — «экстрамедуллярная опухоль острого миелолейкоза (ЭООМ) (extramedullary acute myeloid leukemia tumor — eAML).

МС может развиться в любом возрасте. Около 60% случаев диагностируется у детей в возрасте младше 15 лет без определенной гендерной предрасположенности. У около 75–90% пациентов с изолированным МС развивается метахронный интрамедуллярный ОМЛ со средним латентным периодом 4–12 мес (Shallis R.M. et al., 2021).

Диагноз МС сложен и основывается на гистопатологии, иммуногистохимии и визуализации. Наиболее частыми местами поражения при МС являются лимфатические узлы, кожа, мягкие ткани, желудочно-кишечный тракт, кости и яички (Amri R.A. et al., 2023).

Причины МС

Точный механизм развития МС не до конца известен. При МС миелоидные клетки становятся раковыми. Происходит генетическая мутация, в результате которой миелоидные клетки становятся незрелыми лейкоцитами (миелобластами). Эти клетки превращаются в опухоль, которая может образоваться в любом месте тела, повреждая близлежащие ткани.

Патогенез МС связан с аберрантностью молекул клеточной адгезии, хемокиновых рецепторов/лигандов и передачи сигналов RAS-MAPK/ERK.

Согласно патофизиологии взаимодействия хемокины и хемокиновые рецепторы участвуют в миграции лейкозных клеток в кожу. Матриксные металлопротеиназы и интегрин принимают участие в миграции лейкозных клеток и нарушении гематоэнцефалического барьера. Ранее сообщалось, что CXCR4, CXCL12 и CD56 связаны с определенными участками МС, что не было подтверждено более поздним исследованием.

Факторы риска развития МС:

• ОМЛ в анамнезе или родственная лейкемия;
• ОМЛ в стадии ремиссии;
• хронический миелолейкоз (ХМЛ);
• миелопролиферативные новообразования;
• миелодиспластический синдром.

Симптомы МС

Клиническое течение заболевания зависит от размера и локализации МС.

МС обычно бессимптомная (около 50% случаев заболевания) или может иметь неспецифические проявления, связанные с масс-эффектом, органной дисфункцией или болью в пораженном участке.

В зависимости от локализации опухоли у пациента отмечается различная клиническая картина. Распространенные места первоначального проявления МС:

• центральная нервная система (ЦНС) — 4–34%;
• орбита — 7–88%;
• лимфатические узлы — 7–88%;
• легкие — 1–41%;
• медиастинум — 3–7%;
• кости — 6–20%;
• абдоминальная полость — 4–10%;
• мягкие ткани — 20–30%;
• кожа — 1–40%;
• несколько мест проявления МС — 5–31% (Zorn K.E. et al., 2023).

Симптомы при МС:

• кожи — проявляется в виде плотных папулонодулярных поражений, которые могут быть одиночными или множественными. Эти поражения могут быть болезненными и ошибочно приняты за абсцессы или жировой некроз, особенно на фоне иммуносупрессии;
• головы — поражение глазницы может быть одно- или двусторонним и может привести к экзофтальму, венозному застою или слепоте;
• ЦНС — головная боль, тошнота, рвота, судороги, отек кожи головы;
• мочевых путей — может проявляться болью в животе, гематурией или гидронефрозом (Radiol B.J. et al., 2017).

Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном тракте, могут проявляться так:

• желудок: эпигастралгия, кровотечение, перфорация;
• тонкая кишка: рецидивирующая боль в животе, субокклюзионные эпизоды, хроническая диарея;
• толстая кишка: имитация колоректального рака.

Диагностика МС

Для диагностики МС рекомендованы:

• ультразвуковое исследование (УЗИ) — целесообразно для оценки поверхностных структур, таких как кожа, яички, или во время наблюдения за поражениями брюшной полости;
• эндоскопическое исследование кишечника — полипоидные опухоли, экзофитные массы, стенозы и изъязвления;
• компьютерная томография (КТ) — краниоспинальные поражения являются гиперплотными на КТ без контрастирования и диагностируется интенсивное гомогенное усиление на КТ с контрастированием. Поражения внутренних органов брюшной полости и орбиты часто бывают гиподенсивными и слегка усиливающимися. При МС кишечника поражения проявляются как внутрипросветные или экзофитные полиповидные массы, как утолщение стенки кишки или как комбинация этих проявлений. Характер усиления этих поражений варьирует. Лейкемическое поражение самой кишки при КТ невозможно дифференцировать от лимфомы или других неопластических состояний или воспалительных заболеваний кишечника;
• магнитно-резонансная томография (МРТ) рекомендована для оценки поражений краниоспинального и скелетно-мышечного аппарата. На МРТ МС — изо-/гипоинтенсивная на Т1 и слегка гиперинтенсивная на Т2-взвешенных изображениях;
• позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)/КТ с фтором-18 флудезоксиглюкозой (18F-ФДГ) и галлием-67 — для поиска распространенности МС и оценки ответа после химиотерапии. При сканировании с 18F-ФДГ-ПЭТ/КТ и галлием-67 МС демонстрирует активное поглощение. 18F-ФДГ-ПЭТ необходима при планировании лучевой терапии.

Несмотря на все методы визуализации, результаты УЗИ, КТ, МРТ или 18F-ФДГ-ПЭТ остаются общими, неотличимы от других злокачественных новообразований и часто ошибочно принимаются за лимфому, гораздо более распространенную гематологическую злокачественную опухоль (Radiol B.J. et al., 2017).

Согласно результатам исследования для установления окончательного диагноза МС необходимо провести пациенту лабораторные исследования по минимальной панели иммуногистохимических маркеров: МПО, CD68, CD43, лизоцим, CD33, CD34 и CD117 (Hernández E.M.P. et al., 2020).

Исследования флуоресцентной гибридизации in situ и анализ мутаций следует проводить на образцах, фиксированных формалином и залитых в парафин.

Установление диагноза:

• «первичная МС (de novo)» — ранее не было диагноза миелоидного новообразования или ОМЛ;
• «вторичная МС» — сопутствующий или ранее существовавший диагноз миелоидного новообразования или ОМЛ;
• «изолированная МС» — первичная или вторичная МС без поражения костного мозга (Amri R.A. et al., 2023).

Молекулярно-цитогенетическое описание МС:

• в около 50% случаев МС диагностируются цитогенетические аномалии;
• иногда могут диагностироваться расхождения с кариотипом, полученным из соответствующего костного мозга, что может указывать на клональную эволюцию;
• цитогенетические и молекулярные аномалии, диагностируемые при МС, аналогичны тем, которые диагностируются при ОМЛ;
• общие транслокации включают t(8;21)(q22;q22) RUNX1-RUNX1T1 и inv(16)(p13.1q22) CBFB-MYH11;
• сложный кариотип можно диагностировать при вторичной МС;
• общие мутации включают NRAS, NPM1, FLT3-ITD, KRAS и IDH2, редко — мутации JAK2 V617F;
• можно диагностировать слияние BCR-ABL1, которое может указывать на прогрессирование заболевания ХМЛ.

Дифференциальная диагностика МС

Лимфобластная лимфома:

• может диагностироваться сходная бластоподобная морфология;
• для дифференциации важно учитывать иммунофенотипирование;
• положительный результат на маркеры линии Т- или В-клеток; обычно положительный на TdT.

Лимфома Беркитта:

• обычно имеет ярко выраженный вид звездного неба, хотя вид звездного неба не совсем специфичен;
• положительный результат на маркеры линии В-клеток, а не на миелоидные маркеры;
• отмечается реорганизация MYC.

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома:

• преимущественно крупные клетки; бластоидные цитологические признаки менее вероятны;
• положительный результат на маркеры линии В-клеток, а не на миелоидные маркеры.

Гистиоцитарная саркома:

• дифференциальный диагноз может быть очень сложным из-за значительного перекрытия иммунофенотипических особенностей;
• менее вероятно проявление поражения костного мозга.

Некроветворная опухоль:

• используемые маркеры для скрининга включают цитокератин, CD45 и S100.

Экстрамедуллярное кроветворение:

• часто диагностируется у больных с МПН.

Бластное плазмоцитоидное новообразование дендритных клеток:

• гетерогенная морфология, но обычно диагностируется бластоидная морфология;
• часто диагностируется на экстрамедуллярных участках, таких как кожа;
• положительные: CD4, CD123, HLA-DR, TCL1, CD56 (часто), BDCA2/CD303 (часто);
• отрицательные: CD3, CD19, миелопероксидаза.

Лечение МС

Нет универсального консенсуса по лечению. Стратегии лечения могут зависеть от проявления заболевания (начальное состояние или рецидив).

Лечение включает системную химиотерапию, местную терапию (хирургию и лучевую терапию), трансплантацию костного мозга и таргетную терапию (Amri R.A. et al., 2023). МС, ограниченный одним или несколькими участками, часто лечится с помощью лучевой терапии, чтобы снизить вероятность рецидивов и улучшить общую выживаемость (Hernández E.M.P. et al., 2020).

Согласно результатам исследования, для лучевой терапии МС высокоэффективным диапазоном доз является 10–30 Гр в течение 1–3 нед.

Для лечения МС рекомендована химиотерапия:

• CPX-351 (липосомальный состав цитарабина и даунорубицина в фиксированном молярном соотношении 5:1);
• ингибиторы киназ — сорафениб, мидостаурин и гилтеритиниб, ивосидениб и эназидениб;
• венетоклакс;
• гласдегиб (Loscocco G.G. et al., 2023).

Выбор постремиссионной терапии, включая аллогенную трансплантацию гемопоэтических клеток, обычно определяется риском интрамедуллярного заболевания.

Лечение изолированной МС должно быть индивидуализировано в зависимости от характеристик пациента, а также локализации МС и цитогенетических/молекулярных особенностей. При изолированной МС системная химиотерапия снижает прогрессирование ОМЛ и повышает общую выживаемость (Shallis R.M. et al., 2021)

Хирургическое вмешательство может рассматриваться перед системным лечением, когда необходимо быстрое уменьшение объема или для подтверждения диагноза. Трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток также следует рассматривать у рецидивирующих или рефрактерных пациентов или даже в качестве консолидирующего лечения.

Прогноз МС

В среднем медиана выживаемости после установления диагноза МС составляет 7,5 мес. Прогноз не зависит от возраста, пола или основного миелопролиферативного/миелодиспластического состояния. Прогноз не зависит от места поражения тела (Radiol B.J. et al., 2017).