Гипотиреоз — это состояние, вызванное снижением выработки/действием гормонов щитовидной железы. Клинические проявления варьируют от слегка повышенного уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в плазме крови у бессимптомных пациентов до тяжелого гипотиреоза, который иногда может приводить к микседематозной коме.

Гормоны щитовидной железы выполняют важные физиологические функции в организме человека. Обеспечивают рост, физическое и неврологическое развитие у младенцев и детей. Врожденный гипотиреоз диагностируется часто и оказывает потенциально разрушительные неврологические последствия.

Дефицит тироксина (Т4) и обусловленная этим недостаточность активности трийодтиронина (Т3) в клетках организма приводит к общему замедлению обменных процессов и развитию интерстициального отека в результате отложения в подкожной клетчатке, мышцах и других тканях гликозаминогликанов.

Классификация гипотиреоза

Гипотиреоз классифицируется на:

• первичный (при низкой активности щитовидной железы) — составляет более 90% случаев заболевания гипотиреозом;
• вторичный (центральный) — составляет менее 1% случаев (обусловлен низким уровнем секреции ТТГ передней долей гипофиза);
• третичный — составляет менее 1% случаев (обусловлен низким уровнем секреции тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ) гипоталамусом;
• периферический — синдром резистентности к гормонам щитовидной железы, дефекты транспорта и метаболизма гормонов щитовидной железы;
• чахоточный — обусловленный экспрессией фермента дейодиназы-3 в опухолевых тканях, который инактивирует гормоны щитовидной железы.

Причины гипотиреоза

Причины первичного гипотиреоза (нарушение функции ткани щитовидной железы):

• хронический аутоиммунный тиреоидит;
• обратимый аутоиммунный гипотиреоз;
• лечение гипертиреоза радиоактивным йодом (¹³¹I);
• лучевая терапия шеи (при раке гортани, ходжкинских и неходжкинских лимфомах);
• тотальная или субтотальная тиреоидэктомия (при гипертиреозе, узловом зобе, раке щитовидной железы);
• инфильтративные заболевания (при тиреоидите Риделя, амилоидозе, саркоидозе, гистиоцитозе, гемохроматозе, склеродермии, цистинозе);
• острый инфекционный тиреоидит, подострый тиреоидит;
• дисгенезия щитовидной железы.

Причины вторичного и третичного гипотиреоза (нарушение функции тканей гипоталамуса или гипофиза):

• опухоли (аденома, краниофарингиома, менингиома, дисгерминома, глиома, метастазирование с других органов);
• операция на гипофизе или лучевая терапия, черепно-мозговая травма;
• ишемический некроз, вызванный послеродовым кровотечением (синдром Шихана), апоплексия гипофиза, перерез ножки гипофиза, аневризма внутренней сонной артерии;
• инфекции (абсцессы, туберкулез, сифилис, токсоплазмоз, микоз);
• инфильтративные заболевания (саркоидоз, гистиоцитоз, гемохроматоз);
• хронический лимфоцитарный гипофизит;
• гипофизит вторичный по отношению к противоопухолевой иммунотерапии (вследствие приема интерферона альфа, пембролизумаба);
• врожденные состояния (гипоплазия гипофиза, септо-дисплазия, базальное энцефалоцеле).

Функциональные причины возникновения вторичного и третичного гипотиреоза:

• функциональные дефекты биосинтеза и секреции ТТГ в результате мутации в генах, кодирующих рецептор HRT, бета-субъединицу ТТГ, или приема глюкокортикоидов;
• врожденные нарушения биосинтеза гормонов;
• дефицит йода;
• избыточное потребление йода предрасположенными пациентами (контрастные вещества);
• лекарственные средства: этионамид, амиодарон, талидомид, противоэпилептические препараты, природные и синтетические зобогенные средства, антиретровирусные препараты, иммуномодуляторы (альфа-интерферон, цитокины), ингибиторы тирозинкиназы, противоопухолевая иммунотерапия;
• воздействие токсичных загрязнителей окружающей среды: полибромдифениловые эфиры (ПБДЭ), пластмассы и пенопласты, бромированные антипирены.

Причины периферического гипотиреоза:

• синдромы низкой чувствительности или гипочувствительности к гормонам щитовидной железы (ТГ) — нарушения действия ТГ;
• устойчивость к дефектам ТГ в генах бета-рецепторов (RTH-beta), резистентность невыясненной этиологии;
• дефекты гена альфа-рецепторов (RTH-alpha);
• дефекты транспорта мембран ТГ-клеток (синдром Аллана — Херндона — Дадли);
• дефекты метаболизма ГТ (мутация в гене SBP2, белке, связывающем вставку селеноцистеина-2).

Причины чахоточного гипотиреоза:

• опухоли, экспрессирующие фермент дейодиназу-3 (гемангиомы, гемангиоэндотелиомы, фибросаркомы, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта) (Rizzo L.F.L. et al., 2020).

Симптомы гипотиреоза

Гормоны щитовидной железы влияют на многие системы органов, поэтому клинические проявления гипотиреоза весьма разнообразны.

Общие симптомы гипотиреоза включают:

• усталость;
• увеличение массы тела;
• непереносимость холода;
• боль в суставах и мышцах;
• мышечные судороги, парастезии, мононейропатии;
• сухость кожи, гиперкератоз;
• отек век и кистей рук;
• сухие, истонченные волосы;
• тонкие, ломкие ногти;
• снижение потоотделения;
• гипотензия, брадикардия, ослабление пульса;
• бессонница;
• потеря либидо;
• запор;
• нерегулярные менструации или нарушение фертильности;
• рецидивирующие инфекции мочевыводящих и дыхательных путей;
• депрессия;
• ухудшение памяти, эмоциональная неустойчивость, ухудшение концентрации внимания.

Наиболее тяжелой формой гипотиреоза является микседематозная кома. Возможен летальный исход, если ее не диагностировать и не начать своевременное лечение. Летальность от микседематозной комы составляет 50–60%. Микседематозная кома может быть спровоцирована у пациента с гипотиреозом под действием ряда препаратов, системных заболеваний (таких как пневмония) или других причин.

Микседематозная кома чаще отмечается у пожилых женщин зимой и может проявляться типичными признаками тяжелого гипотиреоза, а также гипотермией, гипонатриемией, гиперкарбией и гипоксемией (Chaker L. et al., 2022).

Диагностика гипотиреоза

Диагноз гипотиреоза основывается на подтверждении лабораторными исследованиями.

Первичный гипотиреоз, вызванный недостаточностью щитовидной железы, характеризуется снижением уровня свободного тироксина (FT4) в плазме крови при соответствующем повышении уровня ТТГ в плазме крови.

Вторичный гипотиреоз — характеризуется низким уровнем FT4 в плазме крови без повышения уровня ТТГ, который является низким или даже нормальным.

При субклиническом гипотиреозе могут отсутствовать типичные симптомы. Определяется как повышенный уровень ТТГ в плазме крови при нормальных уровнях FT4, поражает до 10% взрослого населения; чаще обусловлен аутоиммунным тиреоидитом (тиреоидитом Хашимото). При субклиническом гипотиреозе могут отмечать ухудшение настроения, депрессию. При лабораторной диагностике — повышенный уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в плазме крови (Biondi B. et al., 2019).

В качестве дополнительной диагностики пациенту необходимо сдать анализ на определение антитиреоидных антител (АТПО) при подозрении на аутоиммунное заболевание щитовидной железы.

Иногда при лабораторном исследовании у пациента диагностируются анемия, повышение уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов, гипонатриемия и незначительная гиперкальциемия.

Лечение гипотиреоза

В большинстве случаев гипотиреоз — контролированное заболевание, если пациент принимает заместительную терапию пожизненно.

В качестве заместительной терапии назначают синтетический тироксин — препарат, идентичный гормону Т4, левотироксин (L-T4). Врачи могут рекомендовать принимать препарат ежедневно утром за 30–40 мин до еды:

• оптимальная суточная доза при манифестном (симптоматическом) гипотиреозе составляет 1,5–1,8 мкг/кг массы тела;
• у пациентов с ишемической болезнью сердца начальная доза обычно составляет 12,5—25,0 мкг в сутки и ее следует постепенно повышать в зависимости от симптомов и концентрации ТТГ;
• после начала терапии измерение ТТГ повторяют через 4–12 нед, затем каждые 6 мес и, после стабилизации ТТГ, ежегодно;
• коррекцию терапии следует производить в соответствии с результатами лабораторных исследований, учитывая, что у некоторых пациентов (у пациентов с низкой массой тела или у пациентов пожилого возраста) небольшие изменения дозы могут оказывать существенное влияние на концентрацию ТТГ в плазме крови;
• рутинное измерение трийодтиронина не следует применять для оценки эффективности лечения;
• в период беременности необходимо повышение дозы левотироксина. Женщины детородного возраста с гипотиреозом, получающие лечение левотироксином, должны быть проинформированы о необходимости повышения дозы на 30% после периода беременности (Chaker L. et al., 2017).

Доза левотироксина определяется анамнезом пациента, симптомами и текущим уровнем ТТГ. Необходим регулярный контроль уровней гормонов щитовидной железы в плазме крови пациента, чтобы определить, нужно ли корректировать дозу синтетического Т4.

Лечение субклинического гипотиреоза

Рекомендовано лечение левотироксином, если ТТГ >10 мМЕ/л.

Лечение гипотиреоза у беременных

Продукция тироксина повышается на ранних сроках беременности на 25–50% в ответ на стимуляцию нормальной щитовидной железы хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) и усиление эстрогенстимулированного синтеза белков, связывающих гормон щитовидной железы.

Соответственно, женщинам с гипотиреозом, которые продолжают принимать левотироксин, врач должен повысить дозу лекарственного средства примерно на 25%, как только будет подтверждена беременность.

Рекомендуется регулярный мониторинг уровней ТТГ и FT4 в плазме крови, особенно в первой половине беременности, чтобы корректировать дозу LT4 и поддерживать эти параметры в пределах нормального референтного диапазона беременности (0,1–2,5 мМЕ/л).

Беременным с манифестным или субклиническим гипотиреозом важен режим терапии и мониторинга. Вскоре после родов дозу LT4 необходимо снизить до исходной дородовой заместительной дозы (Hughes K. et al., 2021).

Лечение женщин с бесплодием

Cогласно рандомизированным исследованиям лечение левотироксином, начатое до зачатия, улучшает результаты вспомогательных репродуктивных технологий. Описана эффективность терапии, когда исходный уровень ТТГ >4,0 мМЕ/л (особенно у женщин с положительным результатом на антитела к тиреопероксидазе (TPOAb)). Во время лечения левотироксином рекомендуемый целевой уровень ТТГ у женщин должен составлять <2,5 мМЕ/л.

Терапия младенцев и детей

Гормоны щитовидной железы важны для нормального роста и развития нервной системы в раннем возрасте. У детей с врожденным гипотиреозом не вырабатывается достаточное количество гормонов щитовидной железы для поддержания физиологического уровня в тканях после рождения. Поэтому необходима немедленная терапия LT4 в течение первых 2 нед после родов.

Начальная доза LT4 у младенцев должна составлять 10–15 мкг/кг массы тела в сутки. Последующие лабораторные и клинические оценки должны проводиться каждые 1–2 нед до нормализации уровня ТТГ в плазме крови, каждые 1–3 мес до достижения 12-месячного возраста, а затем каждые несколько месяцев до завершения роста.

Терапия должна быть направлена на поддержание уровня ТТГ в плазме крови в пределах возрастного референтного диапазона у детей с первичным гипотиреозом и уровня Т4 в верхней половине референтного диапазона у детей с центральным гипотиреозом. У детей без четкой основной причины устойчивого врожденного гипотиреоза повторную оценку гипофизарно-щитовидной системы следует проводить примерно в возрасте 3 лет, чтобы определить, необходимо ли постоянное лечение LT4.

Детям младшего возраста требуются более высокие дозы LT4 на килограмм массы тела, чем детям более старшего возраста:

• 4–6 мкг/кг массы тела в возрасте 1–3 лет;
• 3–5 мкг/кг массы тела в возрасте 3–10 лет;
• 2–4 мкг/кг массы тела для детей в возрасте 10–16 лет.

У большинства детей с субклиническим гипотиреозом не развивается манифестный гипотиреоз, и у большинства из них заболевание имеет бессимптомное течение. Лечение субклинического гипотиреоза у детей в возрасте старше 3 лет обычно рассматривается только тогда, когда уровень ТТГ в плазме крови превышает 10 мМЕ/л, особенно в случае положительного результата TPOAb, гиперлипидемии. Для детей с незначительным повышением ТТГ в плазме крови — наблюдение врача.

Лечение гипотиреоза у пациентов пожилого возраста

У лиц в возрасте старше 65–70 лет — повышенный риск побочных эффектов от чрезмерной дозы LT4. К побочным эффектам относят сердечную аритмию, прогрессирующую сердечную недостаточность, усиление обмена веществ костной ткани, ведущее к остеопорозу, катаболическую потерю мышц, ухудшение качества жизни и повышенную летальность.

Поэтому часто рекомендуется начинать с низких доз LT4 (25–50 мкг в сутки) и постепенно титровать дозы у лиц в возрасте старше 65 лет, особенно с сердечно-сосудистыми заболеваниями (Chaker L. et al., 2022).

Профилактика гипотиреоза

Не существует способа предотвратить гипотиреоз, но для людей с высоким риском заболеваний щитовидной железы необходима консультация врача. Например, женщины в период беременности должны проконсультироваться со своим врачом о необходимости дополнительного приема йода.

Рекомендованный скрининг людям со следующими факторами риска развития гипотиреоза:

• в анамнезе аутоиммунное заболевание;
• предыдущая лучевая терапия головы или шеи;
• диффузный токсический зоб;
• семейный анамнез заболеваний щитовидной железы;
• применение лекарственных средств, которые влияют на функцию щитовидной железы.