Эссенциальная тромбоцитопения

Содержание

Определение

Эссенциальная тромбоцитопения (ЭТ) — это хроническое миелопролиферативное заболевание, основными признаками которого являются стойкое увеличение количества тромбоцитов в плазме крови и повышенная пролиферация мегакариоцитов в костном мозге. Это заболевание относится к группе клональных нарушений кроветворения, при которых происходит неконтролируемая продукция тромбоцитов.

Основные характеристики ЭТ:

• этиология неизвестна, но во многих случаях выявляются мутации в генах JAK2, CALR или MPL, которые играют роль в регуляции гемопоэза.
• Болезнь развивается медленно, но при длительном течении может привести к тромбозам и геморрагическим осложнениям.
• Возможна трансформация в миелофиброз или острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), однако это происходит относительно редко.

Клиническая картина ЭТ

Болезнь часто выявляется неожиданно при анализе крови в рамках других медицинских исследований. Патология может протекать бессимптомно до момента развития серьезных осложнений в виде тромбоза или кровотечения.

Симптомы этого состояния могут включать разнообразные проявления, связанные с нарушениями кровообращения: покалывания в конечностях дистальных частей тела; временные нарушения зрения, включая «мушки» перед глазами и кратковременные изменения зрительных функций; а также эритромелалгию — состояние, характеризующееся острой болью и покраснением кожи. Кроме того, у пациентов может отмечаться постоянная головная боль и головокружение.

Более серьезные осложнения включают формирование тромбов в крупных артериях и венах. Артериальные тромбозы могут привести к острой ишемии миокарда и инсультам, тогда как тромбозы вен редко выявляются и могут вызвать такие состояния, как синдром Бадда — Киари и тромбоз портальной вены.

Около 15% всех пациентов с ЭТ сталкиваются с кровотечениями из слизистых оболочек и желудочно-кишечного тракта. Эти кровотечения чаще всего происходят у больных, у которых количество тромбоцитов превышает 1–1,5 млн/мкл, и могут быть связаны с приобретенным синдромом фон Виллебранда, который нарушает функцию тромбоцитов.

Помимо тромботических и геморрагических осложнений, у 10–15% всех пациентов также развивается умеренная спленомегалия, указывающая на увеличение селезенки, что является другим возможным проявлением этого заболевания.

Кроме того, около 5–10% больных сталкиваются с риском трансформации ЭТ в миелофиброз в течение 15 лет после диагностики. Миелофиброз — это заболевание, при котором происходит фиброзное замещение костного мозга, что влечет за собой снижение его способности к кроветворению.

Около 3% пациентов могут столкнуться с трансформацией в более агрессивные формы заболеваний, такие как гематологические миелоидные болезни, включая ОМЛ и миелодиспластический синдром (МДС). В этой ситуации необходимо более интенсивное и специализированное лечение.

Таким образом, хотя болезнь может протекать без симптомов в начальной стадии развития, важно регулярно проходить медицинские обследования и контроль для своевременного выявления и предотвращения возможных осложнений.

Диагностика ЭТ

Вспомогательные исследования

Для определения ЭТ проводится несколько важных лабораторных исследований, каждое из которых играет свою роль в подтверждении диагноза и оценке степени тяжести патологии.

1. При общем анализе периферической крови часто выявляется увеличенное количество тромбоцитов, при этом может фиксироваться изменение их формы и размеров. В большинстве случаев количество лейкоцитов и уровень гемоглобина (Hb) остаются в пределах нормы или могут быть повышены, что помогает отличить эту болезнь от других гематологических заболеваний.
2. Аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга являются критически важными для подтверждения диагноза ЭТ. Эти процедуры позволяют непосредственно оценить морфологические изменения в костном мозге, такие как увеличение количества и изменение структуры мегакариоцитов.
3. Молекулярно-генетические исследования играют ключевую роль в уточнении диагноза. У около 90% пациентов диагностируют 1 из 3 основных драйвер-мутаций, которые взаимоисключают друг друга: мутацию V617F гена JAK2 (у около 60% больных), мутации в генах CALR (20–25%) и MPL (3–4%). Оставшиеся 10–15% пациентов не имеют ни одной из этих мутаций, что классифицирует их как «трижды отрицательных» пациентов.

Выявление этих мутаций не только поможет в установлении диагноза, но также может повлиять на выбор методики лечения и прогнозирование развития заболевания. Эти сведения в сочетании с клиническими данными помогают врачу получить полное представление о болезни и определить оптимальный курс терапии.

При диагностике ЭТ важно провести дополнительные исследования для различения этого состояния от реактивного тромбоцитоза в случаях отсутствия типичных мутаций. Реактивный тромбоцитоз может развиваться как реакция организма на различные воспалительные процессы или инфекции, после хирургических операций. Важно четко различать его от клонового тромбоцитоза для выбора правильного лечения и оценки прогноза.

Для исключения реактивного тромбоцитоза применяют такие лабораторные тесты, как:

• определение уровня ферритина: его пониженный уровень может указывать на железодефицитное состояние, приводящее к развитию реактивного тромбоцитоза.
• Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и C-реактивный белок (СРБ): повышенные показатели могут свидетельствовать о наличии воспалительного процесса в организме, что также может вызывать реактивное увеличение количества тромбоцитов.

Кроме того, исследование функции тромбоцитов является важной частью диагностики. Нарушения агрегации тромбоцитов, особенно под влиянием адреналина, АДФ (аденозиндифосфата) и коллагена, часто диагностируется у больных с ЭТ. С помощью этих тестов возможно оценить способность тромбоцитов слипаться, что важно для их способности к формированию тромбов.

Таким образом, использование всестороннего анализа данных и исследований позволяет более точно выявить ЭТ и отличить ее от других состояний, при диагностике которых могут фиксироваться похожие изменения в лабораторных показателях.

Для установления диагноза ЭТ в 2016 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) обозначила определенные критерии диагностики, которые необходимо учитывать при оценке состояния пациентов. Эти критерии распределены на основные и вспомогательные; для установления диагноза необходимо соответствие всем основным критериям или первым 3 основным в сочетании с одним из вспомогательных критериев:

1. Основной критерий: уровень тромбоцитов — необходимо, чтобы количество тромбоцитов составляло ≥450 000/мкл. Это первый и основной индикатор, на который врачи обращают внимание при подозрении на ЭТ.
2. Основной критерий: морфология костного мозга — в биопсии костного мозга должна отмечаться пролиферация мегакариоцитов. Эти клетки обычно увеличены в размерах, имеют зрелую структуру. При этом важно, что в костном мозге не должно быть значительного увеличения или дифференциации (сдвига влево) нейтрофилопоэза и эритропоэза. Также может выявляться незначительно выраженный ретикулиновый фиброз (I степени).
3. Основной критерий: исключение других заболеваний — необходимо исключение других патологических состояний кроветворной системы, таких как хронический миелолейкоз (ХМЛ), истинная полицитемия (ИП), первичный миелофиброз (ПМФ), МДС и другие новообразования кроветворной системы по критериям ВОЗ.

В медицинской практике используется второстепенный критерий, такой как наличие клонального маркера или отсутствие признаков реактивного тромбоцитоза для различения и оценки его происхождения — состояния с увеличенным количеством тромбоцитов в плазме крови. С помощью этого критерия возможно различать клеточный тромбоцитоз как возможный признак миелопролиферативных заболеваний от реактивного тромбоцитоза, который часто является временным и вызывается другими факторами, такими как инфекция, воспаление или послеоперационное состояние.

Клональный маркер указывает на изменения в генетике клеток, ответственных за производство тромбоцитов, и может указывать на возможные заболевания костного мозга. При наличии такого маркера часто необходимо дополнительное изучение и специализированный подход к терапии.

При отсутствии подтверждений реактивного тромбоцитоза следует исключить известные причины реактивного увеличения числа тромбоцитов — такие как острые инфекции, хроническое воспаление, железодефицитная анемия и состояния после хирургических вмешательств. Отсутствие этих доказательств может стимулировать поиск более серьезных клеточных процессов.

Использование данного критерия помогает врачам более точно выяснить причины тромбоцитоза и выбрать наиболее подходящие методы лечения и наблюдения больного.

Эти критерии помогают врачам точно установить диагноз ЭТ путем исключения других возможных причин аномального количества тромбоцитов или нарушений в костном мозге. Это способствует выбору соответствующего подхода к терапии и наблюдению пациентов.

Дифференциальная диагностика

Тромбоцитоз может проявляться в различных клинических контекстах, причем его причины варьируют от опухолевых заболеваний кроветворной системы до реактивных состояний, вызванных внешними факторами. Важно понимать разницу между этими состояниями, поскольку для них необходимы разные методы диагностики и лечения.

1. Тромбоцитоз при заболеваниях системы кроветворения включает такие состояния, как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), ХМЛ, префибротическая стадия первичного миелофиброза (ПМФ), миелодиспластические синдромы с делецией на коротком плече 5-й хромосомы (МДС 5q), МДС / МПН-КС-Т (миелодиспластические / миелопролиферативные новообразования с клиническими и/или генетическими особенностями, костно-суставные трансформации), а также POEMS-синдром (Polyneuropathy — «полинейропатия», Organomegaly — «органомегалия», Endocrinopathy — «эндокринопатия», Skin changes — «изменения кожи»). Эти состояния характеризуются клональным расстройством кроветворения, что подразумевает наличие генетических мутаций, влияющих на процесс производства кровяных клеток.
2. Реактивный тромбоцитоз часто возникает как ответ организма на различные стимулы или стрессовые состояния, такие как солидные опухоли (особенно рак легких и поджелудочной железы), железодефицитная анемия, хронические воспалительные или инфекционные заболевания, а также после острой кровопотери или хирургических вмешательств. Кроме того, тромбоцитоз может развиваться после удаления селезенки, при хроническом алкоголизме, у постоянных доноров крови и при определенных формах анемии.
3. Семейный тромбоцитоз обычно передается по наследству и связан с генетическими мутациями, которые вызывают чрезмерное производство тромбоцитов.
4. Псевдотромбоцитоз — это явление, при котором фактическое количество тромбоцитов может быть нормальным, но из-за определенных состояний, таких как криоглобулинемия (наличие криоглобулинов в крови) или фрагментация эритроцитов и неопластических клеток, может происходить ложное увеличение количества тромбоцитов при лабораторном исследовании.

Лечение

Подход к лечению ЭТ строго индивидуализирован и зависит от оценки риска тромботических осложнений у каждого конкретного пациента. Для оценки этого риска используется шкала IPSET-thrombosis, которая подразделяет пациентов на 4 группы риска: очень низкий, низкий, промежуточный и высокий.

1. К очень низкому риску относятся пациенты в возрасте младше 60 лет без предыдущих тромбозов и отсутствием мутации JAK2. Для этой группы может быть достаточно регулярного наблюдения без активного лечения.
2. К низкому риску классифицируют лиц в возрасте младше 60 лет без истории тромбозов, но с наличием мутации JAK2. В этом случае рекомендуется профилактическое применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) без проведения циторедукционной терапии.
3. К промежуточному риску относятся пациенты в возрасте старше 60 лет или те, у кого в анамнезе зафиксированы тромбозы, а также наличие мутации JAK2. Для таких больных также предлагается применение АСК и тщательное наблюдение состояния здоровья.
4. При высоком риске необходим более агрессивный подход, он включает применение циторедукционной терапии для уменьшения количества тромбоцитов и снижения риска тромбозов. Это особенно актуально для пациентов с количеством тромбоцитов >1,5 млн/мкл, что повышает риск кровотечений, а также для тех, у кого диагностированы прогрессирующие миелопролиферации, например, увеличения селезенки, или неконтролируемые симптомы и нарушения микроциркуляции, не поддающиеся стандартной терапии.

В лечении ЭТ играет важную роль циторедукционная терапия. Она направлена на регулирование уровня тромбоцитов и снижение риска тромбозов. В зависимости от реакции на лечение и индивидуальной переносимости медицинские специалисты могут выбирать из различных вариантов лекарственных средств.

Циторедукционная терапия первой линии:

• гидроксикарбамид является стандартным выбором, его начальная доза составляет около 15 мг/кг массы тела/сут. Доза корректируется так, чтобы уровень тромбоцитов поддерживался на уровне <450 000/мкл, при этом следует внимательно следить, чтобы не развились такие побочные эффекты, как анемия или нейтропения. В определенных случаях, допускается более высокий уровень тромбоцитов, особенно если это сопровождается тщательным контролем лейкоцитоза, основного фактора риска тромбоза.

Лекарственные средства второй линии:

1. Анагрелид — начинают с дозы 1,5–2 мг/сут, которую затем корректируют в зависимости от уровня тромбоцитов. Этот препарат часто принимают, если применение гидроксикарбамида не принесло желаемого терапевтического эффекта или не переносится пациентом.
2. Интерферон-альфа (ИФН-α) или пегилированный ИФН-α2a — начальная доза составляет 3–5 млн ЕД п/к 3 р/нед. Этот препарат обычно назначают беременным и лицам, планирующих зачатие, так как считается безопасным в этот период.
3. Бусульфан — его применяют, когда длительность жизни для пациентов, по прогнозу, ограничена, так как у этого лекарственного средства долгосрочные побочные эффекты.

В терапии ЭТ особенно важны препараты с антитромбоцитарным действием для лиц с определенными факторами риска. Их применяют для предотвращения формирования тромбов при этом заболевании.

К антитромбоцитарной терапии относятся:

1. АСК — обычно назначается в дозе 40–100 мг 1 р/сут. Это стандартное лечение для пациентов с нарушениями микроциркуляции, наличием мутации JAK2 или факторами сердечно-сосудистого риска. Если начальная доза оказывается неэффективной, возможно ее повышение до 50–100 мг 2 р/сут. Важно избегать одновременного применения АСК и анагрелида из-за риска увеличения выраженности геморрагических осложнений.
2. Антитромбоцитарные препараты второй линии — клопидогрель (75 мг 1 р/сут) или тиклопидин (250 мг 2 р/сут), могут быть рассмотрены в случаях, когда АСК противопоказана или неэффективна. Применение АСК противопоказано больным с приобретенным синдромом фон Виллебранда из-за повышенного риска кровотечений.

Дополнительные меры:

• Для пациентов с историей венозного или артериального тромбоза необходима тщательная профилактика для предотвращения повторных эпизодов. Сюда может относиться как медикаментозное лечение, так и изменение образа жизни.
• В случаях трансформации ЭТ в миелофиброз лечение и подходы к контролю состояния пациента должны быть аналогичны тем, которые применяются при ПМФ, включая поддерживающую и циторедукционную терапию.

Мониторинг

Регулярное наблюдение играет ключевую роль в управлении и контроле эффективности циторедукционной терапии у пациентов с диагностированной ЭТ. Это важно для оптимизации доз препаратов и снижения риска возможных осложнений.

К важным аспектам мониторинга относятся:

1. Общий анализ крови — рекомендуется проводить его каждые 3–4 мес. Основной целью является оценка количества тромбоцитов в плазме крови. С помощью этого анализа врач может своевременно скорректировать лечение в зависимости от текущих потребностей больного и эффективности терапии.
2. Дополнительный контроль для больных из группы низкого риска — для таких пациентов предусмотрены более редкие проверки, которые могут проводиться каждые 6–12 мес. В этой группе учитывается более стабильное состояние и пониженная вероятность развития серьезных осложнений, что позволяет снизить частоту вмешательств без ущерба для контроля над заболеванием.

Регулярное проведение анализов крови необходимо для того, чтобы гарантировать эффективность и безопасность лечения больного и предотвратить возможные тромботические события или другие осложнения. С помощью правильного мониторинга возможно убедиться в том, что каждый пациент получает эффективную терапию с учетом его индивидуальных рисков и реакции на лечение.

Прогноз

Для точной оценки прогноза при ЭТ используется Международная прогностическая шкала оценки эссенциальной тромбоцитемии (International Prognostic Score of thrombosis in Essential Thrombocythemia — IPSET), с помощью которой возможно определить ожидаемую продолжительность жизни пациентов на основе нескольких ключевых параметров. С помощью этого инструмента клиницисты могут принимать более обоснованные решения относительно стратегии лечения, исходя из индивидуального риска каждого больного.

К критериям оценки IPSET относятся:

• возраст пациента старше 60 лет — этот параметр добавляет 2 балла к общему прогностическому показателю, поскольку более старший возраст ассоциируется с более короткой продолжительностью жизни.
• Уровень лейкоцитов >11 000/мкл в периферической крови — за этот показатель начисляется 1 балл, так как повышенный уровень лейкоцитов может указывать на более агрессивное течение заболевания.
• Инцидент тромбоза в анамнезе — также + 1 балл, подчеркивая повышенный риск серьезных осложнений.

Прогноз по баллам IPSET:

• пациенты без вышеуказанных рисковых факторов обычно имеют продолжительность жизни, сравнимую с аналогичной в общей популяции, что указывает на относительно благоприятный прогноз.
• Лица, набравшие 1–2 балла, в среднем могут ожидать продолжительность жизни около 25 лет.
• Пациенты с суммой 3 балла имеют более неблагоприятный прогноз с ожидаемой продолжительностью жизни около 14 лет.

С помощью этих данных врачам возможно выявлять больных, у которых высокий риск развития осложнений, и соответственно адаптировать лечение для повышения качества и увеличения продолжительности жизни лиц с ЭТ.