Болезнь Гентингтона

Содержание

Болезнь Гентингтона — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, обусловленное дефектами ядерной ДНК, для которого характерна триада симптомов: двигательные нарушения (хорея, миоклонические подергивания и др.), деменция и психические расстройства. Патологический процесс затрагивает базальные ганглии, кору головного мозга, гиппокамп, гипоталамус и другие структуры центральной нервной системы.

Исторические данные

Первое научное описание заболевания было сделано в 1872 г. американским врачом Джорджем Гентингтоном (George Huntington). Он описал прогрессирующую форму хореи и отметил 3 ключевые особенности патологии:

• наследственный характер;
• тенденцию к психическим расстройствам;
• развитие симптомов в зрелом возрасте.

Значимые события, произошедшие в XX в.:

• 1968 г. — создан первый реестр семей с болезнью Гентингтона, позволивший начать масштабные генеалогические исследования;
• 1983 г. — выявлен генетический маркер заболевания, с помощью которого можно подтвердить диагноз даже до развития клинической симптоматики;
• 1993 г. — установлена причина болезни Гентингтона (экспансия CAG-повторов в гене HTT, расположенном в 4-й хромосоме).

Эпидемиология

Наиболее высокая заболеваемость отмечается среди лиц европеоидной расы — 3–7 случаев на 100 тыс. человек. В популяциях африканского и азиатского происхождения патологию диагностируют реже, с частотой <1:100 тыс. В некоторых изолированных популяциях показатель заболеваемости является аномально высоким. Классическим примером является регион озера Маракайбо в Венесуэле (700 случаев на 100 тыс. человек), что связано с относительным ограничением генетического разнообразия и частыми близкородственными браками.

Болезнь Гентингтона одинаково часто поражает как мужчин, так и женщин, что соответствует аутосомно-доминантному типу наследования. Средний возраст дебюта заболевания составляет 35–44 года. У пациентов в более молодом возрасте течение болезни Гентингтона, как правило, более тяжелое.

Этиология

Ключевое значение в развитии болезни Гентингтона имеет мутация в гене HTT, расположенном на коротком плече 4-й хромосомы (4p16.3). Ген кодирует белок гентингтин, все функции которого до настоящего времени не изучены.

Мутация представляет собой экспансию тринуклеотидных повторов CAG в первом экзоне гена HTT. В норме количество CAG-повторов варьирует от 6 до 35 (наиболее часто — 17–20 повторов). Патологическая экспансия определяется как наличие ≥36 повторов, что сопровождается синтезом мутантного белка гентингтина с удлиненным полиглутаминовым трактом:

• 27–35 повторов — считается предмутационным состоянием с риском экспансии при передаче потомству;
• 36–39 повторов — ассоциируется с неполной пенетрантностью и вариабельностью клинических проявлений;
• ≥40 повторов — характеризуется полной пенетрантностью.

Важно отметить, что заболевание характеризуется возрастзависимой пенетрантностью — вероятность развития клинических симптомов повышается с возрастом у носителей мутации.

Наследование болезни Гентингтона происходит по аутосомно-доминантному типу, что означает 50% вероятность передачи мутации каждому потомку.

Патогенез болезни Гентингтона

Нормальный гентингтин является крупным цитоплазматическим белком массой 348 кДа. Он состоит из 3144 аминокислотных остатков, содержит несколько функциональных доменов (N-терминальный домен с полиглутаминовым трактом, домены HEAT-повторов и С-терминальные регионы).

Мутантный гентингтин за счет удлиненного полиглутаминового тракта становится нестабильным и склонным к агрегации, вызывая в итоге дегенеративные изменения нервной ткани (табл. 1).

Одной из ключевых особенностей болезни Гентингтона является избирательное поражение определенных популяций нейронов при экспрессии мутантного гентингтина во всех клетках организма. Наиболее уязвимыми являются средние шипиковые нейроны полосатого тела, составляющие около 90% нейронов этой структуры.

Факторы избирательной уязвимости:

• высокие метаболические потребности;
• особенности кальциевого гомеостаза;
• экспрессия специфических рецепторов и ионных каналов;
• локальная концентрация мутантного белка;
• различия в антиоксидантной защите;
• особенности синаптических связей.

Средние шипиковые нейроны получают массивную глутаматергическую иннервацию от коры и таламуса, что делает их особенно чувствительными к эксайтотоксичности. Кроме того, нейроны имеют высокую плотность дофаминовых рецепторов, изменения которых могут влиять на их выживаемость.

Хотя болезнь Гентингтона традиционно рассматривается как заболевание центральной нервной системы, современные данные указывают на системный характер патологии. Мутантный гентингтин экспрессируется во всех тканях организма и может вызывать дисфункцию различных органов и систем.

Периферические проявления:

• мышечная атрофия;
• эндокринные дисфункции (гипоталамо-гипофизарная ось);
• иммунные нарушения;
• желудочно-кишечные расстройства;
• сердечно-сосудистые изменения.

Классификация

В клинической практике выделяют 4 основных классификационных критерия, по которым определяют форму болезни Гентингтона (табл. 2).

Клинические проявления

В клинической картине болезни Гентингтона выделяют классическую триаду симптомов:

• моторные нарушения;
• когнитивные расстройства;
• психические отклонения.

Моторные нарушения

Двигательные расстройства являются наиболее характерным признаком болезни Гентингтона. Классическим проявлением являются хореические движения — непроизвольные, неритмичные, танцевальные движения, которые могут затрагивать любые части тела. Хорея обычно начинается с дистальных отделов конечностей и лица, постепенно распространяясь на проксимальные мышцы и туловище. На ранних стадиях пациенты могут маскировать непроизвольные движения, включая их в произвольную активность. Хореические движения мимической мускулатуры сопровождаются гримасничаньем, непроизвольным открыванием рта, высовыванием языка. Нарушения походки (неустойчивость, широкая база опоры, танцующие движения) развиваются по мере прогрессирования заболевания. Риск падений значительно повышается, что предполагает использование вспомогательных средств передвижения.

У взрослых пациентов с классической формой болезни Гентингтона хорея является доминирующим двигательным симптомом. Однако при ювенильной форме преобладают:

• ригидность;
• брадикинезия;
• устойчивые спазмы мышц стоп, кистей рук и шейно-лицевой области (наиболее частая локализация). У женщин спастические проявления могут быть более выраженными, что связывают с влиянием гормонов.

Дизартрия проявляется смазанностью речи, изменением темпа и ритма. Речь становится взрывчатой, с непредсказуемыми паузами и изменениями громкости. Дисфагия развивается на поздних стадиях и может быть причиной аспирационной пневмонии.

Когнитивные расстройства

Когнитивные расстройства при болезни Гентингтона имеют характерные особенности, отличающие их от других форм деменции:

• преимущественно поражаются исполнительные функции, что связано с вовлечением в патологический процесс фронто-стриарных связей. Пациенты испытывают трудности с планированием, организацией деятельности, переключением внимания и решением проблем;
• нарушения рабочей памяти проявляются на ранних стадиях заболевания. Больному человеку сложно удерживать информацию в активном состоянии и манипулировать ею, что негативно влияет на способность к обучению новым навыкам и адаптации к изменяющимся условиям;
• относительная сохранность эпизодической памяти на ранних стадиях — пациенты помнят события прошлого, но испытывают трудности с воспроизведением информации без подсказок. Такая особенность вызвана нарушением стратегий поиска информации в памяти;
• фиксируются снижение концентрации внимания, повышенная отвлекаемость, трудности с переключением внимания между задачами, неспособность одновременно выполнять несколько задач;
• появляются трудности с навигацией в пространстве, оценкой расстояний, копированием сложных фигур;
• речевые нарушения не ограничиваются дизартрией — снижается речевая продуктивность, фиксируются трудности с подбором слов, нарушение понимания сложных грамматических конструкций. Однако базовые языковые навыки обычно сохраняются дольше других когнитивных функций.

Эмоциональные симптомы и психические нарушения

Психические расстройства могут предшествовать двигательным симптомам, таким как:

• депрессия — наиболее частое психическое нарушение, которое диагностируют у 40–60% пациентов. Она проявляется классическими симптомами: плохим настроением, ангедонией, нарушениями сна и аппетита;
• суицидальные мысли и попытки самоубийства — риск суицида наиболее высокий на ранних стадиях заболевания, когда пациенты осознают прогрессирующий характер болезни и ее последствия;
• тревожные расстройства — проявляются генерализованной тревогой, паническими атаками, социальной фобией. Тревога часто связана с неопределенностью прогноза заболевания и страхом потери контроля над своим состоянием. У мужчин тревожные симптомы менее выраженные, чем у женщин;
• апатия — снижение мотивации, инициативы и эмоциональной реактивности. Апатия оказывает негативное влияние на приверженность лечению и участие в реабилитационных программах;
• раздражительность и агрессивность — проявляются как вербальной, так и физической агрессией. Эпизоды гнева могут быть непропорциональными триггерным событиям и трудно контролируются;
• психотические симптомы — бред, галлюцинации, расстройства мышления (фиксируется редко), параноидные идеи, связанные с подозрительностью и недоверием к окружающим;
• нарушения сна — трудности с засыпанием, частые пробуждения, изменения архитектуры сна;
• расстройство циркадных ритмов связано с поражением гипоталамуса и часто усугубляет другие симптомы заболевания;
• сексуальная дисфункция (импотенция, снижение либидо у женщин и др.) — связана как с органическими изменениями в головном мозге, так и психологическими факторами и побочными эффектами препаратов;
• обсессивно-компульсивные симптомы — навязчивые мысли, ритуальное поведение, патологическая привязанность к определенным объектам или видам деятельности возникают на фоне нарушения функций лобных долей и базальных ганглиев;
• изменения личности — эгоцентризм, снижение эмпатии, нарушение социального поведения. Пациенты становятся более импульсивными, теряют социальные навыки, демонстрируют неподходящее для конкретной ситуации поведение.

Диагностика болезни Гентингтона

Ключевые критерии клинической диагностики:

• положительные результаты семейного анамнеза, поскольку заболевание характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования с практически полной пенетрантностью;
• классическая триада симптомов (прогрессирующие двигательные расстройства, когнитивные нарушения и психические изменения).

Молекулярно-генетическое тестирование — золотой стандарт диагностики болезни Гентингтона. Метод позволяет определить количество CAG-повторов в первом экзоне гена HTT:

• 6–26 — норма;
• 27–35 — промежуточное состояние, клинические проявления отсутствуют, однако риск генетической нестабильности при передаче потомству высокий;
• ≥36 — подтверждает диагноз (полная пенетрантность отмечается при количестве повторов ≥40).

Нейропсихологическое тестирование позволяет выявить ранние когнитивные изменения, которые проявляются еще до манифестации двигательных симптомов болезни Гентингтона. Наиболее характерные — нарушения исполнительных функций (дефекты планирования, организации деятельности) и рабочей памяти, переключения внимания. Применяются стандартизированные нейропсихологические тесты (шкала оценки когнитивных функций при болезни Гентингтона, тест Струпа, тест последовательного соединения цифр и букв, Висконсинский тест сортировки карточек и др.).

Инструментальные методы исследования:

• магнитно-резонансная томография головного мозга:
  • характерны структурные изменения (атрофия хвостатого ядра и скорлупы, расширение передних рогов боковых желудочков, уменьшение объема коры больших полушарий);
  • уменьшение соотношения объема хвостатого ядра к общему объему головного мозга;
• позитронно-эмиссионная томография с использованием 18F-фтордезоксиглюкозы:
  • снижение метаболической активности в области базальных ганглиев еще на доклинической стадии заболевания;
  • применение специфических радиофармпрепаратов (1C-PK11195 для визуализации микроглиальной активации или 11C-рацлоприда для оценки функционального состояния дофаминовых рецепторов) позволяет получить дополнительную информацию о патофизиологических процессах;
• электроэнцефалография — неспецифические изменения:
  • диффузное замедление основного ритма;
  • возникновение медленноволновой активности;
• электромиография — наличие хореических гиперкинезов.

Лабораторные анализы при болезни Гентингтона имеют вспомогательное значение и направлены на исключение других причин хореических гиперкинезов:

• определение уровня церулоплазмина и меди в сыворотке крови для исключения болезни Вильсона — Коновалова;
• исследование функции щитовидной железы;
• определение уровня антистрептолизина-О для исключения хореи Сиденгама;
• исследование антинуклеарных антител.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика болезни Гентингтона проводится с широким спектром заболеваний, сопровождающихся развитием хореических гиперкинезов, когнитивных нарушений и психических расстройств:

• болезнь Вильсона — Коновалова (особенно при дебюте в молодом возрасте с преобладанием двигательных нарушений) — ключевые отличительные признаки:
  • наличие кольца Кайзера — Флейшера — результат отложения меди на роговице;
  • снижение уровня церулоплазмина;
  • повышение экскреции меди с мочой;
  • характерные изменения на магнитно-резонансной томографии в виде симметричного поражения базальных ганглиев;
• хорея Сиденгама (ревматическая хорея) — развивается в детском и подростковом возрасте как осложнение стрептококковой инфекции:
  • острое или подострое начало;
  • наличие других проявлений ревматизма;
  • положительные результаты стрептококковых проб;
  • доброкачественное течение с полным или частичным регрессом симптомов при адекватном лечении;
• лекарственно-индуцированная поздняя дискинезия — развивается на фоне длительного приема нейролептиков и характеризуется преимущественным поражением орофациальной мускулатуры. Диагноз устанавливают на основании анамнестических данных о приеме препаратов, блокирующих дофаминовые рецепторы, и частичной обратимости симптомов после отмены препарата;
• наследственная хорея без дегенерации — редкое доброкачественное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, которое не сопровождается развитием когнитивных нарушений и имеет стабильное течение. Молекулярно-генетическое исследование позволяет исключить мутацию в гене HTT;
• сосудистая хорея — следствие поражения субталамического ядра или базальных ганглиев:
  • острое начало;
  • наличие очаговой неврологической симптоматики;
  • характерные изменения на магнитно-резонансной томографии;
• атипичные формы деменции — могут имитировать психические проявления болезни Гентингтона, однако отсутствие двигательных нарушений и генетические методы диагностики позволяют исключить эту патологию.

Лечение

В настоящее время не существует методов лечения, способных замедлить или остановить прогрессирование болезни Гентингтона. Терапия направлена на коррекцию основных клинических проявлений, повышение качества жизни пациентов и их родственников, а также предотвращение развития осложнений:

• тетрабеназин — механизм действия препарата заключается в блокаде везикулярного транспортера моноаминов II типа, что вызывает истощение запасов дофамина в пресинаптических синапсах. Начальная доза составляет 12,5–25 мг/сут с постепенным повышением до эффективной дозы (50–100 мг/сут). Основные побочные эффекты: сонливость, депрессия, паркинсонизм и акатизия;
• дейтетрабеназин — дейтерированная форма тетрабеназина с более длительным T_½ и лучшей переносимостью. Препарат назначают в дозе 6–48 мг/сут в 2 приема, что обеспечивает более стабильный терапевтический эффект и снижает частоту побочных эффектов;
• типичные нейролептики (галоперидол и др.) — применяются для коррекции хореических движений, однако их прием ограничен высоким риском развития экстрапирамидных побочных эффектов и поздней дискинезии;
• типичные антипсихотики (рисперидон, кветиапин) — имеют лучший профиль переносимости, их рекомендуют для коррекции двигательных нарушений, лечения психических симптомов;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (сертралин, эсциталопрам) — рекомендуют для коррекции депрессивных состояний;
• трициклические антидепрессанты — включают в схему лечения тяжелых депрессивных эпизодов;
• бензодиазепины короткого действия — при выраженной тревожности;
• немедикаментозные методы:
  • изменение образа жизни;
  • физиотерапия;
  • эрготерапия — направлена на адаптацию пациентов к повседневной деятельности, обучение использованию вспомогательных устройств и приспособлений, модификацию домашней обстановки для обеспечения безопасности;
  • занятия с логопедом для поддержания функции глотания и речи, профилактики аспирационных осложнений;
  • физические упражнения для поддержания мышечной силы, координации движений, равновесия;
  • нутритивная поддержка на поздних стадиях заболевания, когда развиваются нарушения глотания и значительная потеря массы тела (может потребоваться установка гастростомы для обеспечения адекватного питания и предотвращения аспирационных осложнений).

Лечение когнитивных нарушений при болезни Гентингтона представляет значительные трудности, поскольку специфические препараты с доказанной эффективностью отсутствуют.

Осложнения

Осложнения болезни Гентингтона можно разделить на несколько основных групп:

• двигательные:
  • прогрессирующее ухудшение координации движений, нарушения равновесия, неустойчивость при ходьбе — причины переломов костей, черепно-мозговых травм и других повреждений;
  • дисфагия — представляет собой результат поражения корково-бульбарных путей и нарушения координации мышц глотки и гортани. Трудности с глотанием сопровождаются повышенным риском аспирации пищевых масс;
  • дизартрия и анартрия — затрудняют коммуникацию пациентов с окружающими, что усугубляет социальную дезадаптацию;
• когнитивные — прогрессирующие ухудшение исполнительных функций, нарушения памяти, внимания, планирования деятельности. Развивается подкорковая деменция с преимущественным поражением лобно-подкорковых связей. Нарушения когнитивных функций сопровождаются утратой способности к самостоятельному проживанию, выполнению профессиональных обязанностей, управлению финансами и принятию важных решений;
• психические:
  • депрессия при болезни Гентингтона часто носит резистентный к терапии характер и может предшествовать развитию двигательных симптомов;
  • суицидальные попытки фиксируются значительно чаще, чем в общей популяции;
  • агрессивное и импульсивное поведение создает значительные проблемы для ухаживающих лиц и может потребовать госпитализации в психиатрический стационар;
  • апатия и абулия, развивающиеся на поздних стадиях заболевания, затрудняют проведение реабилитационных мероприятий и поддержание физической активности;
• соматические:
  • уменьшение массы тела, которая может достигать 20–30% от исходной и обусловлена повышенными энергетическими затратами вследствие гиперкинезов, нарушениями глотания и снижением аппетита;
  • сердечно-сосудистые осложнения (кардиомиопатии, нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия, повышенный риск тромбоэмболических осложнений, который связан с ограничением подвижности на поздних стадиях заболевания);
  • респираторные осложнения — аспирационная пневмония, которая развивается вследствие нарушений глотания и является одной из основных причин летального исхода;
  • урологические осложнения (недержание мочи, инфекции мочевыводящих путей);
  • ортопедические осложнения связаны с частыми падениями и травмами, контрактурами суставов и мышечной атрофией;
• социальные — утрата трудоспособности вызывает финансовые затруднения, социальную изоляцию, распад семейных отношений. Необходимость в постоянном уходе создает значительную нагрузку на родственников и часто сопровождается синдромом эмоционального выгорания у ухаживающих лиц.

Профилактика

Учитывая аутосомно-доминантный тип наследования с высокой пенетрантностью, первичная профилактика основывается на методах медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики:

• консультация генетика — необходима всем лицам, имеющим семейный анамнез болезни Гентингтона. Специалист выполняет:
  • детальный анализ родословной;
  • оценку риска наследования патологической мутации;
  • информирует о клинических проявлениях заболевания, возможностях диагностики и лечения;
• молекулярно-генетическое тестирование — позволяет выявить носителей патологической мутации в гене HTT до развития клинических симптомов болезни;
• пренатальная диагностика — может проводиться семейным парам, в которых один из супругов является носителем мутации. Инвазивные методы (биопсия хориона или амниоцентез) позволяют определить генетический статус плода на ранних сроках беременности;
• преимплантационная генетическая диагностика в рамках программы экстракорпорального оплодотворения — позволяет отбирать эмбрионы, не несущие патологическую мутацию.

Вторичная профилактика направлена на раннее выявление симптомов у носителей мутации и замедление прогрессирования патологического процесса:

• регулярное медицинское наблюдение (неврологическое обследование, нейропсихологическое тестирование, нейровизуализационные исследования) носителей мутации — ежегодно, начиная за 10–15 лет до ожидаемого возраста манифестации заболевания;
• регулярные физические упражнения способствуют поддержанию мышечной силы, координации движений, равновесия;
• правильное питание — рекомендуется сбалансированная диета с достаточным содержанием белков, витаминов, микроэлементов. Учитывая повышенные энергетические потребности вследствие гиперкинезов может потребоваться повышение калорийности рациона;
• психологическая поддержка и социальная адаптация — работа с психологом или психотерапевтом помогает пациентам и их семьям справиться со стрессом, связанным с диагнозом, снизить интенсивность эмоциональных симптомов и проявлений, адаптироваться к изменениям в жизни, планировать будущее.

Профилактика осложнений:

• регулярное медицинское наблюдение;
• своевременная коррекция возникающих нарушений;
• создание безопасной домашней обстановки для предотвращения травм;
• предупреждение аспирационных осложнений путем модификации консистенции пищи, обучения безопасным техникам глотания, при необходимости — установки гастростомы.

Прогноз

Прогноз при болезни Гентингтона неблагоприятный: заболевание характеризуется неуклонно прогрессирующим течением с постепенным увеличением выраженности двигательных, когнитивных, психических нарушений, полной инвалидизацией и летальным исходом.

Основной прогностический фактор — количество CAG-повторов в мутантном аллеле гена HTT. Существует обратная корреляция между числом повторов и возрастом начала заболевания: чем больше повторов, тем раньше манифестирует патология и тем быстрее происходит ее прогрессирование. При количестве CAG-повторов <42 болезнь обычно начинается в возрасте после 50 лет и характеризуется относительно медленным прогрессированием. При количестве повторов >60 развивается ювенильная форма заболевания с ранним началом, быстрым прогрессированием и наиболее неблагоприятным прогнозом. Патология начинается в возрасте до 20 лет, часто сопровождается эпилептическими приступами, выраженной брадикинезией и ригидностью, быстрым развитием когнитивных нарушений. Продолжительность жизни при ювенильной форме обычно не превышает 10–15 лет от момента возникновения симптомов.