Що таке тромбоцитопенічна пурпура (ТП)?

ТП — це рідкісна та небезпечна для життя тромботична мікроангіопатія, що характеризується мікроангіопатичною гемолітичною анемією, тромбоцитопенією споживання та ураженням органів (Joly B.S. et al., 2019).

Класифікація ТП

Первинну ТП класифікують на:

• ідіопатичну ТП (ІТП — хвороба Верльгофа);
• ізоімунну ТП — ТП новонароджених внаслідок несумісності плода та матері за тромбоцитарними антигенами; ТП після переливання крові та тромбоцитарної маси;
• трансімунну ТП новонароджених, що народилися від матерів з ІТП.

Вторинну (симптоматичну) ТП поділяють на:

• тромбоцитопенії, асоційовані з аутоімунними захворюваннями (синдром Фішера — Еванса, у хворих із системним червоним вовчаком, ревматоїдним артритом, тиреоїдитом Хашимото, хронічним дифузним гломерулонефритом);
• ТП при цитомегалії, краснусі, вітряній віспі, септичному ендокардиті;
• коагулопатії споживання: гемолітико-уремічний синдром, тромботичну ТП (синдром Мошковіца); тяжкі форми геморагічного васкуліту;
• ТП при захворюваннях системи крові (при гіпопластичній анемії, фолієво- та вітамін-В₁₂-дефіцитних анеміях, пароксизмальній нічній гемоглобінурії, лейкозі, лімфогранулематозі та інших гемобластозах);
• токсичну ТП при глистяній інвазії, отруєнні, обмінних розладах при уремії, печінковій комі;
• перерозподільні тромбоцитопенії при портальній гіпертензії та захворюваннях, що супроводжуються спленомегалією;
• ТП при променевій хворобі.

Тромботична ТП (ТТП) вражає 4–6 осіб на 1 млн населення, частіше захворювання діагностують у жінок, з піком захворюваності у віці старше 40 років.

ТТП — прогресуюче захворювання, що має різноманітні клінічні прояви, включаючи конституційні симптоми (лихоманку, нездужання і сильну стомлюваність), гостру ниркову недостатність, інфаркт міокарда, серцеві аритмії, інсульт, судоми, мезентеріальну ішемію, сильну кровотечу та ускладнення, пов’язані з гемолітичною анемією.

Первинна ІТП сприймається як діагноз виключення. Перед встановленням діагнозу ІТП слід виключити інфекції, що лежать в основі, ізольовану тромбоцитопенію, зумовлену прийомом лікарських засобів, ревматологічні захворювання та лімфопроліферативні новоутворення.

Патогенез ТП

Патофізіологія ТТП заснована на дефіциті ADAMTS13, специфічної протеази, що розщеплює фактор фон Віллебранда (von Willebrand factor — VWF), який зазвичай вивільняється з ендотелію в місцях пошкодження судин. Дефіцит ADAMTS13 буває вродженим чи набутим (Joly B.S. et al., 2019).

Коли ADAMTS13 не функціонує належним чином, VWF накопичується в мікроциркуляції та вільно зв’язується з циркулюючими тромбоцитами, що призводить до утворення мікротромбів та ішемії органів.

Тромби при ТТП виникають у всіх тканинах, але рідко в легенях та печінці, яких можна уникнути, оскільки кров циркулює через ці органи під низьким тиском, недостатнім для стимулювання зв’язування тромбоцитів VWF. Ураження виникають у серці, підшлунковій залозі, нирках та головному мозку. Тромби при ТТП можуть бути частково оклюзійними та пропускати еритроцити навколо них або через них (Sadler E.J. et al., 2017).

При ІТП виробляються антитіла до антигенів тромбоцитів. Потім комплекс антитіло — антиген руйнується в селезінці, що призводить до тромбоцитопенії. Ступінь тромбоцитопенії може варіювати від легкої до тяжкої, а перебіг захворювання також може варіювати від хронічного та стабільного до гострого та прогресуючого.

Причини ТП

ТТП зазвичай діагностують у пацієнтів з гемолітичною анемією, тромбоцитопенією та відсутністю інших причин, таких як злоякісна гіпертензія, сепсис або рак.

Спадкова форма ТТП передається як аутосомно-рецесивна ознака. Батьки зазвичай не мають симптомів ТТП. Генетична форма ТТП — результат мутації гена ADAMTS13.

Ферменти — це особливі білки, які підвищують швидкість метаболічних хімічних реакцій. Аномальне згортання крові відбувається за відсутності ферменту ADAMTS13.

При набутій формі ТТП — в організмі виробляються білки, які порушують роботу ферменту ADAMTS13.

Причини набутої ТТП: ВІЛ, трансплантація стовбурових клітин крові та кісткового мозку; прийом естрогенів, циклоспорину, імунодепресантів.

У деяких випадках ТТП може розвинутися в період вагітності. Частими тригерами ТТП при набутому або спадковому дефіциті ADAMTS13 є інфекції та хірургічне втручання. Ці запальні стани можуть зумовлювати розвиток мікросудинного тромбозу через пошкодження або активацію ендотелію, що індукує секрецію або призводить до адгезії VWF.

Сприйнятливість до інфекційного стресу також може залежати від toll-like receptor 9 (TLR-9), який розпізнає бактеріальну та вірусну ДНК та індукує вироблення запальних цитокінів різними імунними ефекторними клітинами.

Запалення пов’язане з окиснювальним стресом, що потенційно може підвищувати адгезію тромбоцитів внаслідок модифікації ADAMTS13 або VWF (Sadler E.J. et al., 2017).

Симптоми ТП

Гостра ІТП може розвинутися поступово протягом кількох тижнів або швидше — протягом кількох днів. Також може розвинутися хронічна ІТП (ІТП тривалістю 12 міс і довше).

Клінічні прояви ТП корелюють із кількістю тромбоцитів. Кількість тромбоцитів нижче 20 000/мкл у плазмі крові підвищує ризик спонтанних кровотеч, таких як носова кровотеча або кровотеча з ясен, а також менорагії, петехії або екхімози, особливо на шкірі кінцівок.

Спонтанну кровотечу із слизових оболонок діагностують при концентрації менше 10000/мкл; час кровотечі також зростає.

Симптоми, пов’язані з вторинною ІТП: висипання, лихоманка та лімфаденопатія (пов’язані з інфекціями або лімфопроліферативними новоутвореннями) (Onisâi M. et al., 2019).

Діагностика ТП

Для діагностики ТП рекомендовано провести лабораторні дослідження:

• загальний аналіз крові;
• мазок периферичної крові — наявність еритробластів та шизоцитів, збільшення кількості ретикулоцитів, значна тромбоцитопенія;
• дослідження рівня ADAMTS13;
• підрахунок ретикулоцитів та тести Кумбса (для виключення аутоімунної гемолітичної анемії);
• група крові та резус-фактор (для терапевтичних цілей);
• скринінг на ВІЛ, гепатит С та Helicobacter pylori;
• біохімічний аналіз крові;
• визначення лактатдегідрогенази у плазмі крові;
• аспіраційна біопсія та трепанобіопсія кісткового мозку;
• загальний аналіз сечі;
• функціональні тести щитовидної залози — для виключення хвороби Грейвса;
• скринінг аутоантитіл (антинуклеарні антитіла, ревматоїдний фактор, антитіла до вовчаку, антитіла до кардіоліпіну) — для виключення асоційованого аутоімунного захворювання;
• комп’ютерна томографія грудної клітки/черевної порожнини/таза (при показаннях, пухлинних маркерах) — для виключення злоякісного новоутворення (Onisâi M. et al., 2019).

Важливо звернути увагу на можливість вродженої ТТП у новонароджених з тяжкою жовтяницею, дітей та дорослих з незрозумілою тромбоцитопенією. Діагноз вродженої ТТП підтверджується активністю ADAMTS13 <5%, відсутністю антитіл та підтвердженням гомозиготних або складних гетерозиготних дефектів гена ADAMTS13.

Ускладнення ТП

Коли кількість тромбоцитів у плазмі нижче 5000/мкл, у пацієнтів з ІТП можуть розвинутися важкі геморагічні ускладнення (субарахноїдальний, внутрішньомозковий крововилив, травна кровотеча або інші внутрішні кровотечі).

Лікування ТП

Терапевтичною метою є збільшення кількості тромбоцитів у плазмі крові, що виключають ризик кровотечі до 20–30 000/мкл. При кількості тромбоцитів у плазмі крові більше 50 000/мкл лікування не потрібно. Лікар призначає терапію відповідно до індивідуального ризику розвитку кровотечі, віку, способу життя пацієнта та варіанту лікування.

Лікування першої лінії ІТП

Кортикостероїди є терапією найбільш широкого спектру дії. Згідно з результатами дослідження, кількість тромбоцитів більше 50 000/мкл у плазмі крові не змінюється через 6 міс у 50% пацієнтів, які отримували лікування 40 мг дексаметазону 1 р/добу протягом 4 днів. Також доведено перевагу поєднання дексаметазону та ритуксимабу порівняно з монотерапією дексаметазоном як лікування 1-ї лінії, з ліпшою терапевтичною відповіддю через 6 міс.

У поєднанні з кортикотерапією ефективним є призначення внутрішньовенних імуноглобулінів (ВВІГ), особливо якщо необхідно в короткі терміни збільшити кількість тромбоцитів. Іншим показанням є застосування ВВІГ у пацієнтів з тромбоцитопенією після зниження доз кортикостероїдів як підтримуюча терапія. У 60–80% осіб ІГВВ збільшує кількість тромбоцитів, іноді протягом декількох днів, але ефект від терапії нетривалий (1–3 тиж); терапія ефективна як у спленектомованих, так і у неспленектомованих хворих. Рекомендована доза 1 г/кг/добу внутрішньовенно протягом 1–2 днів.

Анти-D-терапія (призначення імуноглобуліну антирезус Rho (D)) — ефективна тільки для пацієнтів зі збереженою функцією селезінки та приналежністю за резус-фактором (Rh+). Відповідь на лікування досягається у 70% пацієнтів, які отримували дозу 50 мкг/кг маси тіла; більш висока доза (75 мкг/кг маси тіла) корелює із вищою частотою відповіді. Згідно з результатами дослідження після повторного введення імуноглобуліну для корекції рецидивуючої тромбоцитопенії у 43% пацієнтів визначають віддалений результат терапії.

Терапія другої лінії ІТП

Для лікування ІТП, резистентної до кортикотерапії, ВВІГ або анти-D терапії, існує кілька ліній вторинної терапії:

• призначення ритуксимабу. Рекомендована доза становить 375 мг/м² щотижня протягом 4 тиж, хоча доза 100 мг/м² аналогічно ефективна;
• спленектомія — метод лікування, що забезпечує найбільш тривалу ремісію, що вважається «золотим стандартом»;
• агоністи рецепторів тромбопоетину (Thrombopoietin receptor agonists — TRA) ельтромбопаг і роміплостим. Дозу препарату визначають кількістю тромбоцитів у плазмі крові; його вводять підшкірно щотижня. Протягом перших 2 тиж після припинення терапії необхідний ретельний контроль кількості тромбоцитів. Більш високий рівень тромбоцитів у плазмі крові у відповідь на TRA корелює з ризиком розвитку артеріального та венозного тромбозу.

Лікування рефрактерної ІТП

Лікування цієї форми засноване на хіміотерапії та імунодепресантах, таких як азатіоприн, циклофосфамід, алкалоїди барвінку, циклоспорин та мікофенолату мофетил. Рефрактерну ІТП діагностують, коли у пацієнта виникає рецидив або він не реагує на спленектомію, а також виявляють різке зменшення кількості тромбоцитів.

У рефрактерних пацієнтів можлива тимчасова позитивна відповідь на внутрішньовенне введення кортикостероїдів або імуноглобулінів. При тяжкій кровотечі на будь-якій стадії патології призначають ад’ювантну терапію або навіть є обов’язковим переливання тромбоцитів (Onisâi M. et al., 2019).

ІТП та період вагітності

Антиагрегантні аутоантитіла мають здатність долати фетоплацентарний бар’єр, оскільки належать до типу IgG. Так, ІТП є основною етіологією внутрішньоутробної імунної тромбоцитопенії плода. Порівняно з дітьми, у яких діагностовано неонатальну алоімунну тромбоцитопенію, у близько 10% новонароджених з ІТП відзначають кількість тромбоцитів <50 000/мкл, а ризик розвитку внутрішньомозкового крововиливу існуватиме у 1–2%. Спленектомії, що передували, при материнській ІТП, спорідненій ІТП або гестаційній тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів <100 000/мкл) підвищують ризик розвитку неонатальної тромбоцитопенії.

У пацієнтів із ІТП або тромбоцитопенією рекомендовано проведення тестування на антитромбоцитарні антитіла. У разі симптоматичної тромбоцитопенії та наявності антиагрегантних антитіл необхідно розпочинати лікування — кортикотерапію або прийом імуноглобулінів. Оскільки вторинна по відношенню до материнської ІТП тромбоцитопенія має нижчий ризик, ніж неонатальна аутоімунна тромбоцитопенія, вимірювання рівня тромбоцитів у плода не проводиться. Однак у перші дні життя новонародженого рекомендовано контролювати їхній рівень. Залежно від вираженості симптомів тромбоцитопенії може бути призначене переливання концентратів тромбоцитів (Onisâi M. et al., 2019).

Плазмотерапія залишається методом 1-ї лінії лікування гострої фази ТТП. При набутій ТТП застосовують ритуксимаб (Joly B.S. et al., 2019).

Лікування ТТП починається з плазмаферезу у всіх пацієнтів під час ймовірного діагнозу, початку стероїдної терапії та різних інших заходах у разі рефрактерності пацієнта або розвитку рецидиву. Останнє передбачає призначення ритуксимабу, каплацизумабу та/або інших імунодепресантів, таких як циклоспорин або азатіоприн.

Плазмаферез слід розпочати із заміни 1,5 обсягу плазми крові (PV), використовуючи свіжозаморожену, оброблену розчинником/детергентом плазму крові, у всіх вікових групах та виконувати щодня повторну оцінку.

Обсяг обміну плазми може бути знижений до 1,0 PV при стабілізації клінічного стану пацієнта та результатів лабораторних досліджень. У небезпечних для життя випадках слід розглянути можливість підвищення частоти та збільшення обсягу процедур плазмозаміщення. Щоденний обмін плазми крові слід продовжувати щонайменше 2 доби після того, як кількість тромбоцитів у плазмі крові досягне показника >150×10⁹/л, а потім його слід припинити.

На додаток до плазмозаміщення слід розглянути можливість внутрішньовенного щоденного введення метилпреднізолону (наприклад 1 г/добу протягом 3 діб поспіль — доза для дорослих) або високих доз перорального преднізолону (наприклад 1 мг/кг маси тіла на добу).

Низькі дози ацетилсаліцилової кислоти (75 мг 1 р/добу) можна призначати під час відновлення кількості тромбоцитів (кількість тромбоцитів >50×10⁹/л).

Рекомендації щодо підтримуючої терапії при ТП:

• переливання еритроцитів слід проводити відповідно до клінічної необхідності, особливо пацієнтам із ураженням серця;
• під час активного гемолізу рекомендовано прийом фолієвої кислоти;
• при ТТП протипоказане переливання тромбоцитів, за винятком випадків загрозливої для життя кровотечі;
• тромбопрофілактика низькомолекулярним гепарином рекомендована, якщо кількість тромбоцитів досягає показника >50×10⁹/л);
• для терапії вродженої ТТП рекомендована інфузія плазми крові, обробленої розчинником/детергентом, або концентратів фактора VIII, отриманих із плазми крові. Схеми лікування вродженої ТТП повинні бути індивідуалізовані відповідно до фенотипу пацієнта, при цьому деяким пацієнтам потрібні регулярні інфузії, а іншим потрібне лише періодичне лікування (Joly B.S. et al., 2019).

Прогноз

ТТП вважається захворюванням із високим рівнем летального наслідку, якщо терапія не розпочата своєчасно.

Пацієнти з ІТП можуть надходити у відділення невідкладної допомоги у критичних станах зі шкірними та/або кровотечами зі слизових оболонок, можливо, небезпечними для життя кровотечами в органах (церебральних, травних). Тому обов’язкова швидка діагностика (з урахуванням множинних диференційних діагнозів) та терапевтичне втручання.