Стійка гіперплазія вилочкової залози (тимус, загрудинна залоза) — це патологічне збільшення її розміру та маси, які перевищують вікову норму та не зменшуються після періоду фізіологічного зростання. Для патології характерно розростання залозистої тканини, при цьому її структура залишається нормальною. Стійка гіперплазія вилочкової залози негативно впливає на організм: з можливих наслідків можна виділити здавлення органів середостіння з їх дисфункцією, порушення роботи імунної та ендокринної систем.
Збільшення тимусу часто діагностують випадково, оскільки такий стан може тривалий час протікати без симптомів або супроводжуватися лише незначними субклінічними порушеннями імунної функції. Патологію слід диференціювати з об’ємними новоутвореннями середостіння (тимомою, лімфомою та ін.).
Історичні дані
У 1829 р. британський хірург і анатом Астлі Купер (Astley Cooper) у своїй роботі «On the Anatomy of the Thymus Gland» вперше докладно описав анатомічні особливості вилочкової залози, заклавши основи для її подальшого вивчення.
Наприкінці XIX — на початку XX ст. у медичній літературі з’явився термін «тиміко-лімфатичний статус» (status thymicolymphaticus). Їм позначали певний симптомокомплекс (збільшений тимус, гіперплазію лімфатичних вузлів, загальне розростання лімфоїдної тканини) та розглядали як причину раптової смерті у дітей. У першій половині XX ст. у міру накопичення патологоанатомічних даних збільшення тимусу у дітей було визнано варіантом вікової норми, а випадки раптової смерті, як виявилося, були спричинені іншими причинами (інфекціями, серцевими порушеннями та ін.).
У 1960-х роках британський імунолог Жак Міллер (Jacques Miller) в експериментах на мишах довів ключове значення тимусу у формуванні Т-клітинної ланки імунітету.
З впровадженням у клінічну практику методів променевої діагностики, насамперед комп’ютерної томографії (КТ), значно зросла частота виявлення збільшеного тимусу як випадкової знахідки.
На початок XXI ст.:
- сформувалося чітке розмежування між істинною (лімфоїдною) та реактивною гіперплазією тимусу;
- доведено зв’язок гіперплазії вилочкової залози з аутоімунними та онкологічними захворюваннями.
Епідеміологія
Точна поширеність патології у популяції залишається недостатньо вивченою, тому що значна частина випадків протікає безсимптомно. За даними деяких радіологічних спостережень, при проведенні КТ органів грудної клітки у дорослих стійку гіперплазію тимусу виявляють у вигляді випадкової знахідки у близько 1–5% усіх діагностичних досліджень.
У нормі у дітей віком до 5 років тимус відносно великий, тому розширення тіні середостіння на рентгенограмах часто носить фізіологічний характер. При некоректному трактуванні таких змін можлива гіпердіагностика патології.
Особливості розподілу:
- фолікулярна гіперплазія тимусу тісно пов’язана з міастенія гравіс, її значно частіше діагностують у молодих жінок;
- реактивна (її ще називають rebound-гіперплазія) — часто розвивається після цитотоксичної терапії та відновлення імунної системи. Її частота приблизно однакова у чоловіків та жінок (показники поширеності підвищуються, що пов’язано з подовженням тривалості виживаності пацієнтів онкологічного профілю та широким впровадженням високочутливих методів візуалізації).
Етіологія
Причини стійкої гіперплазії вилочкової залози:
- аутоімунні розлади — асоціацію з міастенією гравіс виявляють у 65–70% пацієнтів з гіперплазією тимусу. У таких випадках у залозистій тканині часто формуються гермінативні центри). Подібні морфологічні зміни описані при системному червоному вовчаку, ревматоїдному артриті, синдромі Шегрена та інших системних захворювань сполучної тканини;
- ендокринні порушення, насамперед патологія щитовидної залози (гіпертиреоз, аутоімунний тиреоїдит) — передбачається, що такий взаємозв’язок має імуноопосередкований характер: зміни рівня тиреоїдних гормонів здатні модулювати активність імунних клітин тимусу (переконливих даних про прямий стимулюючий вплив гормонів на проліферацію тимічних епітеліоцитів поки що недостатньо);
- реакція «рикошету» — транзиторне або стійке збільшення тимусу після:
- скасування імуносупресивної терапії;
- завершення хімієтерапії;
- одужання від тяжких інфекцій, у тому числі COVID-19;
- рідкісні причини:
- хромосомні аномалії (трисомія 21 і синдром Клайнфельтера);
- імунодефіцити — при класичному синдромі Ді Джорджі або тяжкому комбінованому імунодефіциті (Severe Combined Immunodeficiency — SCID) тимус зазвичай гіпоплазований, проте при атипових і частково компенсованих формах можлива його гіперплазія;
- екзогенні дії — у поодиноких випадках описана стійка тимомегалія на тлі тривалого прийому препаратів літію та деяких антиконвульсантів.
Патогенез
Вилочкова залоза (тимус) — центральний орган імунопоезу, який забезпечує дозрівання, диференціювання та селекцію T-лімфоцитів. У нормі орган проходить закономірний цикл інволюції: максимальної маси він досягає в препубертатний період, після чого поступово заміщується жировою та сполучною тканиною. Однак у деяких пацієнтів процес інволюції порушується або орган збільшується повторно.
Патогенез стійкої гіперплазії тимусу принципово відрізняється залежно від її морфологічної форми, проте в основі будь-якого варіанта лежить порушення рівноваги між проліферацією та апоптозом тимічних клітин, а також дисрегуляція імунного мікрооточення органа (табл. 1).
| Механізми | Опис |
| Ембріологія та морфогенез | Тимус закладається з ентодерми III–IV зябрових кишень на 6-му тижні ембріогенезу. Міграція клітин нейрального гребеня формує строму органа, тоді як клітини-попередники з жовчного мішка та печінки заселяють тимус лімфоїдними попередниками.
Епітеліальні клітини тимусу двох популяцій (кортикальні та медулярні) створюють унікальне мікрооточення для T-клітинного дозрівання. Будь-яке порушення балансу між клітинними популяціями в постнатальний період є потенційною причиною патологічного розростання тканини органа. |
| Молекулярні та генетичні механізми | Гомеостаз тимічної тканини підтримується складною взаємодією сигнальних шляхів та транскрипційних факторів:
|
| Клітинні та тканинні зміни | В умовах аутоімунного запалення у вилочковій залозі розвивається патологічна активація B-клітинної ланки імунітету з формуванням ектопічних гермінативних центрів у її тканині. Такі структури стають основним морфологічним субстратом фолікулярної гіперплазії. Тканинна перебудова реалізується через кілька взаємозалежних механізмів:
|
| Порушення імунного контролю | В імунітеті при стійкій гіперплазії вилочкової залози відбуваються якісні зміни:
При цьому схильність до рецидивних інфекцій не є типовою ознакою стійкої гіперплазії вилочкової залози. Вона характерна, навпаки, для станів із гіпо- або аплазією органа. При гіперпластичних змінах на перший план виходить аутоімунна дисрегуляція, а не імунодефіцит. |
| Реакція «рикошету»
|
Глюкокортикостероїди та цитостатичні препарати викликають виражений апоптоз тимоцитів, розташованих переважно в кортикальному шарі. Після відміни імуносупресивної терапії починається відновлення імунного гомеостазу, яке супроводжується активною проліферацією тимічних попередників під впливом інтерлейкіну (IL)-7. Клінічно такий процес проявляється швидким ростом об’єму вилочкової залози, що нерідко перевищує вихідні розміри. Як правило, збільшення органа є транзиторним, проте при тривалій лімфопенії відновна гіперплазія може затягуватися і в окремих випадках набувати більш стійкого перебігу. |
| Ендокринні взаємодії | На тимус впливають гормони щитовидної залози та статеві гормони:
|
Класифікація
3 основні класифікаційні критерії визначають форми стійкої гіперплазії вилочкової залози:
- вік проявів:
- неонатальний та дитячий;
- дитячий (у дітей віком до 12 років);
- у підлітків;
- у дорослих;
- морфологічний тип:
- істинна (лімфоїдна) — дифузне збільшення органа із збереженням нормальної архітектури органа;
- фолікулярна (гермінативно-центрова) — наявність ектопічних лімфоїдних фолікулів з гермінативними центрами в мозковій речовині;
- тимічна гіперплазія «рикошету» — збільшення після імуносупресії або цитостатичної терапії;
- етіологія:
- аутоімунна — розвивається на тлі імунних порушень і часто асоційована з такими захворюваннями, як міастенія гравіс, системний червоний вовчак та ін.;
- реактивна постцитостатична / посттрансплантаційна;
- ендокринно-асоційована — при патології щитовидної залози, надниркових залоз;
- ідіопатична.
Клінічні прояви
Перебіг стійкої гіперплазії вилочкової залози суттєво варіює залежно від етіологічної форми захворювання. Наприклад:
- реактивне постцитостатичне збільшення тимусу, як правило, має сприятливий перебіг, розміри органа стабілізуються протягом 6–18 міс після відміни терапії;
- аутоімунна фолікулярна форма схильна до хронічного прогресуючого перебігу паралельно активності основного аутоімунного процесу.
Симптоматика, зумовлена компресією органів середостіння
Прояви стійкої гіперплазії вилочкової залози, пов’язані з механічною дією на суміжні анатомічні структури, фіксують переважно при значному збільшенні органа. Тимус розташований у передньому верхньому середостінні тому може чинити компресію на трахею, головні бронхи, верхню порожнисту вену і стравохід:
- респіраторний дискомфорт — найпоширеніший клінічний симптом при вираженій тимомегалії, особливо у дітей раннього віку. Він проявляється інспіраторним стридором, свистячим диханням, схильністю до рецидивних респіраторних інфекцій та епізодами обструктивного апное уві сні. У дітей грудного віку фіксують труднощі при годуванні, ціанотичні напади та зригування внаслідок компресії стравоходу та трахеї;
- компресійний синдром верхньої порожнистої вени проявляється набряклістю обличчя, ціанозом, набуханням шийних вен — клінічна картина, що потребує диференційно-діагностичного розмежування з об’ємними процесами середостіння іншого походження;
- загрудинний біль — з’являється при розтягуванні медіастинальної плеври або напрузі перикарда при масивній тимомегалії;
- при здавленні серця можливі порушення ритму, тахікардія та неспецифічні зміни сегмента SТ на електрокардіограмі.
Імунологічні та аутоімунні прояви
Тимус є центральним органом T-клітинного імунопоезу, тому будь-які його структурні зміни закономірно позначаються на стані імунної системи. При тимомегалії провідним імунологічним порушенням є не імунодефіцит, а аутоімунна дисрегуляція. Клінічні симптоми стійкої гіперплазії вилочкової залози значною мірою визначаються асоційованими аутоімунними захворюваннями. При міастенії гравіс, яка залишається найчастішою супутньою патологією, пацієнти зі стійкою гіперплазією вилочкової залози зазвичай скаржаться на прогресуючу м’язову слабкість та швидку стомлюваність. Найбільш характерні:
- опущення повік (птоз);
- двоїння в очах (диплопія), нестабільність зору при навантаженні;
- утруднення мовлення (дизартрія), особливо при тривалій розмові;
- проблеми з ковтанням (дисфагія), попирхування їжею чи рідиною;
- слабкість жувальних м’язів, стомлюваність при прийомі їжі;
- загальна м’язова слабкість, переважно в проксимальних відділах кінцівок (труднощі при підйомі сходами, вставанні зі стільця, піднятті рук);
- виражена втомлюваність м’язів із поліпшенням після відпочинку.
Вікові особливості клінічної картини
У дітей раннього віку захворювання найчастіше маніфестує симптомами компресії органів середостіння. Лікар-педіатр виявляє поліморфні клінічні прояви:
- стридор;
- рецидивний бронхообструктивний синдром;
- труднощі під час годування;
- у тяжких випадках — епізоди апное.
Часто діагноз встановлюють після рентгенографії органів грудної клітки, коли виявляють значне розширення тіні верхнього середостіння.
У підлітків компресійні прояви, як правило, менш виражені внаслідок збільшення об’єму грудної клітки. На перший план найчастіше виходять імунологічні порушення:
- дебют аутоімунних захворювань;
- реактивація герпесвірусних інфекцій.
Можливі також ендокринні розлади, такі як порушення менструального циклу у дівчат або затримка статевого дозрівання, що передбачає виключення супутньої патології щитовидної залози.
У дорослих пацієнтів патологія в більшості випадків протікає в межах аутоімунних чи реактивних процесів (симптоматика міастенії гравіс, аутоімунного тиреоїдиту, системних захворювань сполучної тканини). Найбільш типовим є випадкове виявлення тимомегалії при інструментальному дослідженні органів грудної клітки.
Діагностика
У діагностиці стійкої гіперплазії вилочкової залози враховують варіабельність клінічної картини, дані лабораторних та інструментальних досліджень.
Клінічна картина та анамнез
Патологія часто протікає безсимптомно та стає випадковою знахідкою. При значному об’ємі залози можливі дискомфорт за грудиною, задишка або кашель. У поодиноких випадках виникають ознаки компресії трахеї або верхньої порожнистої вени.
В анамнезі за останні 6–12 міс:
- наявність аутоімунних та ендокринних порушень;
- перенесена хімієтерапія або тяжкі інфекції (COVID-19 та ін.);
- наявність дискомфорту або больового синдрому в ділянці шиї та плечей, пов’язаного з компресією.
Інструментальна діагностика
Методи променевої діагностики дозволяють верифікувати процес без інвазивного втручання у більшості випадків:
- КТ з контрастуванням — орієнтовний критерій тимомегалії для осіб віком від 20 років — товщина залози >13 мм, проте показник завжди інтерпретують з урахуванням віку;
- магнітно-резонансна томографія (МРТ) — зниження сигналу на послідовності out-of-phase підтверджує наявність жирової тканини, що характерно для доброякісного процесу (специфічність >90%);
- позитронно-емісійна томографія, суміщена з комп’ютерною томографією (ПЕТ-КТ) — потребує обережності, оскільки гіперплазований тимус накопичує фізіологічно радіофармпрепарат. Дифузний симетричний характер накопичення є ознакою гіперплазії, тоді як осередковий — передбачає виключення тимоми.
Лабораторний скринінг
Обов’язковий спектр досліджень спрямований на виключення лімфопроліферативних, герміногенних та специфічних аутоімунних процесів (табл. 2).
| Група тестів | Аналізи та мета |
| Онкомаркери | Альфа-фетопротеїн (АФП), вільна бета-субодиниця хоріонічного гонадотропіну людини (бета-ХГЛ), лактатдегідрогеназу (ЛДГ) — виключення герміногенних пухлин та лімфом. |
| Тиреоїдна панель | Антитіла до рецептора тиреотропного гормону (ТТГ), антитіла до тиреопероксидази (АТ-ТПО) — виключення патології щитовидної залози. |
| Аутоімунний профіль | Антитіла до ацетилхолінового рецептора (АхР), антинуклеарні антитіла (АНА), антитіла до двоспіральної ДНК (АТ до дсДНК) — виключення аутоімунної патології. |
| Загальні маркери | Розширений загальний аналіз крові, С-реактивний білок (СРБ), бета-2-мікроглобулін. |
Морфологічна перевірка
Біопсія показана лише за діагностичної невизначеності:
- асиметрії органа;
- лімфаденопатії;
- атиповому накопиченні радіофармпрепаратів;
- прогресуванні процесу при динамічному спостереженні.
Диференційна діагностика
При виявленні стійкої гіперплазії вилочкової залози слід виключити:
- тимому — асиметричне, частіше інкапсульоване новоутворення з гетерогенною структурою. Характерні паранеопластичні синдроми: еритроїдна аплазія, гіпогаммаглобулінемія та ін.;
- медіастинальні лімфоми (лімфома Ходжкіна і В-великоклітинна лімфома) — відрізняються агресивним перебігом, наявністю В-симптомів (гарячки, підвищеного потовиділення вночі, зменшення маси тіла), змінами периферичної крові, підвищення рівня ЛДГ. Часто передбачають морфологічну верифікацію;
- герміногенні пухлини та тератоми — актуальні для молодих чоловіків. Діагноз підтверджують за допомогою сироваткових маркерів — альфа-фетопротеїну та β-ХГЛ;
- дифузний токсичний зоб — ключове значення мають дані сцинтиграфії (накопичення радіофармпрепарату в тканині щитовидної залози);
- туберкульоз середостіння та саркоїдоз — виключають на підставі КТ-картини лімфаденопатії, а також тестів АПФ та квантиферонового тесту.
Лікування
На вибір тактики лікування стійкої гіперплазії вилочкової залози впливають:
- вираженість клінічної симптоматики;
- наявність асоційованих аутоімунних захворювань;
- динаміка при візуалізації;
- впевненість у доброякісному характері процесу.
Динамічне спостереження
Для пацієнтів без ознак аутоімунних захворювань рекомендовано активне спостереження. Контрольні інструментальні дослідження (КТ або МРТ) виконують з періодичністю 3–6 міс після виявлення патології, при стабільній картині — щорічно.
Терапія асоційованих захворювань
Ефективне усунення тригерного фактора в більшості випадків супроводжується регресією тканини тимусу:
- міастенія гравіс — застосовують антихолінестеразні лікарські засоби (піридостигмін), імуносупресори (преднізолон 1 мг/кг маси тіла азатіоприн, мікофенолат) та таргетні препарати (ритуксимаб);
- хвороба Грейвса (дифузний токсичний зоб) — показана стандартна тиреостатична терапія (тіамазол 10–40 мг/добу), що забезпечує регрес органа через 6–12 міс після досягнення еутиреозу;
- системні захворювання — корекцію проводять за протоколами Американської колегії ревматологів (American College of Rheumatology — ACR) спільно з Європейським альянсом асоціацій ревматологів (European Alliance of Associations for Rheumatology — EULAR) із застосуванням гідроксихлорохіна та генно-інженерними біологічними препаратами без специфічного впливу на тимус.
Хірургічне лікування
Тимектомія є методом вибору при поєднанні гіперплазії з міастенією у пацієнтів віком до 60 років. При ізольованій гіперплазії розширена відеоторакоскопічна (Video-assisted thoracic surgery — VATS) тимектомія показана лише у випадках:
- прогресуючого росту;
- компресійного синдрому;
- діагностичної невизначеності.
Розвиток критичних станів внаслідок масивного збільшення залози передбачає негайну механічну декомпресію:
- при синдромі верхньої порожнистої вени методом вибору є її стентування;
- при збільшенні вираженості трахеальної компресії та дихальної недостатності показано екстрене хірургічне втручання.
Ускладнення
Ускладнення пов’язані як з механічним тиском збільшеного тимусу на сусідні структури, так і з асоційованими системними розладами:
- компресійні ускладнення:
- здавлення трахеї з обструктивною дихальною недостатністю передбачає негайну декомпресію;
- компресія верхньої порожнистої вени — ознаки: набряк обличчя та шиї, розширення поверхневих вен грудної клітки, ціаноз верхньої половини тіла;
- серед аутоімунних асоціацій найбільш клінічно значущими ускладненнями є:
- міастенічний криз — життєзагрозний стан з тотальною слабкістю дихальної мускулатури, при якому показано негайну реанімаційну підтримку;
- нерозпізнана гіперплазія тимусу при хвороби Грейвса може підвищувати тяжкість перебігу тиреотоксикозу та ускладнювати досягнення еутиреозу;
- тривала імуносупресивна терапія, що використовується з приводу асоційованих аутоімунних захворювань, сама собою є джерелом ускладнень (інфекційних, метаболічних та онкологічних).
Профілактика
Враховуючи етіопатогенетичні особливості розвитку стійкої гіперплазії вилочкової залози, можна виділити низку превентивних заходів:
- своєчасне виявлення та адекватна терапія хвороб, здатних індукувати реактивну гіперплазію — один із ключових напрямів профілактики для запобігання хронізації процесу;
- цілеспрямоване обстеження (візуалізація органів грудної клітки) виправдане у разі виникнення нової симптоматики у пацієнтів із встановленими діагнозами (міастенією гравіс, хворобою Грейвса та іншими системними захворюваннями);
- міжнародні керівництва не рекомендують масові обстеження тимусу навіть за наявності аутоімунної патології, якщо відсутні специфічні скарги;
- медико-генетичне консультування — обґрунтовано за підозри на сімейні форми патології, незважаючи на те, що генетична схильність до гіперплазії тимусу зараз вивчена фрагментарно.
Прогноз
Прогноз при стійкій гіперплазії вилочкової залози, особливо при ізольованому перебігу, оцінюють як сприятливий. Динаміка змін безпосередньо корелює з успішністю контролю фонових патологічних процесів та своєчасністю терапевтичного втручання.
У значній частині пацієнтів відзначають стабілізацію або зменшення розмірів залози протягом декількох років, особливо після усунення провокувальних факторів. Ризик малігнізації при доброякісній гіперплазії вкрай низький і не перевищує загальнопопуляційних показників (близько 0,13:100 тис. осіб на рік), проте динамічна візуалізація обґрунтована протягом 3–5 років.
При асоціації із системними захворюваннями:
- міастенія гравіс — через 3 роки після розширеної тимектомії частота досягнення стабільної ремісії достовірно вища, ніж за виключно консервативного підходу, незалежно від вихідного серологічного статусу;
- при хворобі Грейвса досягнення стійкого еутиреозу у більшості пацієнтів супроводжується регресом тканини залози;
- при синдромі верхньої порожнистої вени або здавленні трахеї критичне значення мають швидкість діагностики та своєчасність декомпресійного втручання.