Визначення

Синдром токсичного шоку (СТШ) — це рідкісне, але загрозливе для життя інфекційне захворювання, зумовлене дією бактеріальних токсинів. Цей стан характеризується швидким розвитком шоку, поліорганної недостатності та високим ризиком летального результату.

СТШ характеризується гарячкою, артеріальною гіпотензією, дифузним еритематозним висипом (що нагадує сонячний опік) і ураженням різних органів-мішеней.

Уперше СТШ описаний Джеймсом Тоддом (James Todd) та його колегами у 1978 р. у журналі «The Lancet». Автори представили серію з 7 педіатричних випадків, що характеризувалися гарячкою, головним болем, порушенням свідомості, висипом на шкірі, кон’юнктивальною гіперемією та гастроінтестинальними симптомами.

Захворювання у всіх пацієнтів прогресувало до тяжкого пролонгованого шоку, що супроводжувався розвитком гострої ниркової та печінкової недостатності, а також синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВС-синдром). З вогнищ інфекції було виділено екзотоксинпродукувальний Staphylococcus aureus (зокрема при емпіємі та абсцесі) у 2 пацієнтів, а також з мазків зі слизових оболонок (носоглотки, піхви та трахеї) у 4 пацієнтів. При цьому збудник не був виявлений у крові, спинномозковій рідині (СМР) чи сечі.

Один із пацієнтів помер, тоді як інші одужали, проте одужання супроводжувалося характерним лущенням шкіри долонь та підошов.

У наступні роки, у 1980-ті, описано випадки стафілококового СТШ у дорослих, переважно серед жінок репродуктивного віку. СТШ асоціювався з використанням тампонів високого поглинання у жінок під час менструації; після їх вилучення із продажу частота таких випадків знизилася. Проте наразі значна увага приділяється і неменструальним формам захворювання, які можуть розвиватися у різних клінічних ситуаціях (Atchade E. et al., 2024).

Епідеміологія СТШ

Згідно з результатами дослідження, поширеність СТШ у США становить 0,8–3,4:100 000 населення. Захворюваність, як правило, має сезонний характер: більш високі показники СТШ відзначають у зимовий період, а також у країнах із низьким та середнім рівнем доходу.

Найвищому ризику розвитку інвазивної інфекції, спричиненої стрептококом групи A, схильні немовлята та особи похилого віку. Проте, за різними даними, 20–33% випадків реєструється у пацієнтів без виявлених факторів ризику.

Найбільш частим джерелом інфекції та значущим фактором ризику розвитку тяжких форм СТШ є ураження шкірних покривів.

Рання діагностика та своєчасне призначення антибактеріальної терапії є ключовими факторами, що визначають сприятливий результат захворювання та зниження рівня летальності (Ross A. et al., 2023).

Причини СТШ

У більшості випадків СТШ асоційований з токсинпродукувальними штамами Staphylococcus aureus і Streptococcus pyogenes (стрептокок групи A, GAS). Ці мікроорганізми виробляють суперантигенні екзотоксини (генетично детерміновані та секретовані фактори вірулентності), що викликають масивну активацію імунної системи та розвиток системної запальної реакції.

У науковій літературі описані окремі клінічні випадки СТШ, викликаного іншими бактеріальними агентами, що наголошує на необхідності широкого діагностичного пошуку за підозри на цей стан.

Суперантигени обходять класичний механізм активації Т-лімфоцитів, викликаючи їхню неспецифічну поліклональну активацію через взаємодію з антигенпрезентувальними клітинами (АПК). У нормі активація Т-клітин відбувається так: АПК захоплює і процесує антиген, після чого представляє його у складі комплексу з молекулами головного комплексу гістосумісності класу II (MHC II) на своїй поверхні. Комплекс «антиген — MHC II» специфічно розпізнається Т-клітинним рецептором (TCR), що зумовлює антигенспецифічну (моноклональну) активацію Т-лімфоцитів.

На відміну від цього, суперантигени зв’язуються одночасно з TCR та молекулами MHC II. Це призводить до неспецифічної поліклональної активації значної частки Т-лімфоцитів (до 5–30% усієї популяції), що суттєво перевищує рівень активації Т-лімфоцитів при звичайній імунній відповіді.

Масивна активація Т-клітин супроводжується вираженою стимуляцією транскрипційного фактора NF-κB, що відіграє ключову роль у регуляції запальної відповіді. Це спричиняє масивне вивільнення прозапальних цитокінів («цитокінового шторму») та активацію імунних клітин. У результаті розвивається системна запальна реакція, яка супроводжується підвищенням проникності капілярів, що клінічно проявляється гарячкою, дифузним висипом, артеріальною гіпотензією та поліорганною недостатністю (Atchade E. et al., 2024).

Streptococcus pyogenes (стрептокок групи A) додатково продукує низку токсинів та факторів вірулентності, які беруть участь у розвитку тяжких інвазивних форм інфекції, включно з некротизуючим фасциїтом та стрептококовим варіантом СТШ.

Незважаючи на зниження частоти випадків, пов’язаних із використанням тампонів високого поглинання, СТШ, як і раніше, нерідко розвивається в період менструації. У той самий час значну частку випадків становлять неменструальні форми захворювання. До них належать інфекції м’яких тканин, післяопераційні ускладнення, опіки, а також наявність сторонніх тіл (наприклад носових тампонів або діалізних катетерів) (Ross A. et al., 2023).

Основні фактори ризику СТШ:

використання тампонів високого поглинання;
тампонада носа;
післяопераційні ранові інфекції;
нещодавно перенесена вірусна інфекція (зокрема грип);
імунодефіцитні стани.

Симптоми СТШ

СТШ характеризується гострим та швидким початком захворювання з розвитком гарячки, висипу та артеріальної гіпотензії. У низці випадків захворюванню передує продромальний період, що включає гарячку з ознобом, нудоту, блювання, а також неспецифічні симптоми — міалгії, головний біль та прояви фарингіту (біль у горлі, дисфагія). У міру прогресування патологічного процесу розвивається системна запальна реакція з переходом у сепсис та поліорганну дисфункцію.

Відповідно до клінічних критеріїв, запропонованих Центрами з контролю та профілактики захворювань США (Center for Disease Control and Prevention — CDC), СТШ характеризується поєднанням наступних ознак:

гарячки;
дифузного еритематозного висипу;
артеріальної гіпотензії;
ураженням кількох органів та систем.

Класичний шкірний висип при СТШ є дифузною макулярною еритродермією, що блідне, яка на ранніх стадіях може мати минущий характер і переважно локалізуватися на грудній клітці. Через 1–2 тиж відзначається десквамація шкіри, аж до її пластинчастого відшарування. Часто виникає ураження слизових оболонок (наприклад «полуничний язик», гіперемія кон’юнктиви, виразки слизової оболонки піхви). У пацієнтів можливий розвиток дезорієнтації або зміни психічного статусу за відсутності осередкової неврологічної симптоматики (Ross A. et al., 2023).

Менструально-асоційований СТШ

Менструально-асоційований СТШ переважно розвивається у раніше здорових жінок репродуктивного віку та пов’язаний з вагінальною колонізацією токсинпродукувальними штамами Staphylococcus aureus, що синтезують токсин синдрому токсичного шоку-1 (TSST-1), за відсутності нейтралізувальних антитіл.

Згідно з результатами дослідження, вагінальну колонізацію S. aureus діагностували у 22,9% жінок, при цьому 4,2% були колонізовані штамами, що продукують TSST-1, як під час менструації, так і поза нею.

Використання тампонів створює сприятливі фізико-хімічні умови для росту S. aureus та продукції TSST-1, зокрема через підвищення оксигенації вагінального середовища. TSST-1 здатний зв’язуватися з епітеліальними клітинами піхви та проникати через слизову оболонку. У більшості пацієнток із менструально-асоційованим СТШ на момент початку захворювання відсутні захисні антитіла до цього токсину. Характерною особливістю є відсутність бактеріємії — бакпосіви крові, як правило, залишаються негативними.

Клінічна картина характеризувалася тахікардією (середня частота серцевих скорочень (ЧСС) становить 128 уд./хв), гарячкою (середня температура тіла — 39,4 °C), висипом на шкірі (87% випадків), ураженням слизових оболонок (50% випадків). Часто розвивалися симптоми з боку шлунково-кишкового тракту (біль у животі, діарея, блювання), а також головний біль.

Тяжкість стану підтверджується необхідністю інтенсивної терапії: вазопресорна підтримка була потрібна в 84% випадків, з яких у 21% випадків необхідно було проведення штучної вентиляції легень (ШВЛ).

Неменструальний стафілококовий СТШ

Неменструальний стафілококовий СТШ розвивається внаслідок будь-якої стафілококової інфекції, спричиненої токсинпродукувальним штамом Staphylococcus aureus. Найчастіше його виявляють після хірургічних втручань, включно з відносно простими операціями, проте може розвиватися після пологів, аборту або внаслідок нехірургічних уражень шкіри.

Післяопераційний неменструальний стафілококовий СТШ описаний при всіх видах хірургічних втручань, з найвищою частотою після пластичної, ортопедичної хірургії та операцій голови і шиї. Середній інтервал операції до розвитку синдрому становить близько 4 днів. У 50% випадків у бакпосівах крові виявляють S. aureus. На відміну від менструального варіанту, неменструальний стафілококовий СТШ є змішаним шоком, що поєднує ознаки сепсису та токсин-опосередкованого шоку.

Симптоматика неменструальної СТШ багато в чому подібна до менструальної форми СТШ, проте пацієнти з неменструальним СТШ, як правило, значно старші (медіана — 33 роки, діапазон — 0–84 роки проти 19 років, діапазон — 10–47 років при менструальному СТШ) (Atchade E. et al., 2024).

Діагностика СТШ

На підтвердження діагнозу СТШ немає специфічного лабораторного тесту. Лабораторна діагностика ґрунтується на сукупності клінічних та лабораторних показників.

Загальний аналіз крові (ОАК) — лейкоцитоз або лейкопенія, паличкоядерна дисоціація. Часто відзначають анемію, тромбоцитопенію та подовження показників зсідання крові.

Для оцінки тяжкості стану та підтвердження поліорганного ураження рекомендується проведення біохімічного аналізу крові, визначення рівня креатинфосфокінази (КФК), коагулограми.

Згідно з критеріями CDC, ознаки ураження кількох органів такі:

шлунково-кишкові симптоми (блювання або діарея);
міалгія;
підвищення рівня КФК у плазмі крові більш ніж у 2 рази вище за верхню межу норми;
гіперемія слизових оболонок (піхви, ротової чи кон’юнктивальної);
підвищення рівня сечовини або креатиніну у плазмі крові більш ніж у 2 рази;
підвищення рівня білірубіну або трансаміназ (аспартатамінотрансферази (АсАТ) / аланінамінотрансферази (АлАТ)) у плазмі крові у понад 2 рази;
тромбоцитопенія (менше ніж 100 000/мкл);
зміни рівня свідомості при відсутності осередкової неврологічної симптоматики.

Характерним метаболічним порушенням при СТШ є виражена гіпокальціємія.

З метою виявлення етіологічного агента необхідні проведення бактеріологічного дослідження крові, а також забір матеріалу з передбачуваних осередків інфекції.

У пацієнтів з гарячкою та порушенням свідомості показано проведення люмбальної пункції (після попередньої оцінки коагуляційного статусу) для виключення менінгіту (Ross A. et al., 2023).

Діагностичні критерії стафілококового та стрептококового СТШ згідно з рекомендаціями CDC

Клінічні критерії стафілококового СТШ:

гарячка ≥38,9 °C;
висип — дифузна макулярна еритродермія;
десквамація (лущення) шкіри — через 1–2 тиж від початку захворювання, особливо на долонях і підошвах;
артеріальна гіпотензія — систолічний артеріальний тиск ≤90 мм рт.ст. у дорослих або <5-го перцентилю у дітей віком молодше 16 років;
поліорганне ураження (не менше ніж 3 з наступних ознак):
- шлунково-кишкові симптоми — блювання або діарея;
- м’язові — виражена міалгія або КФК у плазмі крові більш ніж у 2 рази вище за норму;
- слизові оболонки — гіперемія слизових оболонок (піхвової, ротової або кон’юнктивальної);
- ниркові — підвищення рівня сечовини або креатиніну більш ніж у 2 рази вище за норму;
- печінкові — підвищення рівня загального білірубіну або трансаміназ (АсАТ / АлАТ) у плазмі крові більш ніж у 2 рази вище за норму;
- гематологічні — тромбоцити ≤100 000/мм³;
- центральна нервова система — дезорієнтація, збудження чи порушення свідомості без осередкової неврологічної симптоматики.

Лабораторні критерії стафілококового СТШ:

негативні результати досліджень крові, мазків із зіва або СМР (при цьому бакпосів крові може бути позитивним на Staphylococcus aureus);
відсутність серологічних ознак інших захворювань (плямиста гарячка скелястих гір, лептоспіроз, кір).

Класифікація випадків:

ймовірний СТШ — наявність 4 з 5 клінічних критеріїв та відповідність лабораторним критеріям;
підтверджений СТШ — наявність усіх 5 клінічних (включно з десквамацією) та лабораторних критеріїв.

Клінічні критерії стрептококового СТШ:

артеріальна гіпотензія — систолічний артеріальний тиск ≤90 мм рт.ст. у дорослих або <5-го перцентилю у дітей віком молодше 16 років;
наявність ≥2 наступних ознак:
- ниркова недостатність — креатинін ≥2 мг/дл (≥177 мкмоль/л) у дорослих або ≥2-кратне перевищення вікової норми (при хронічній патології — підвищення більш ніж у 2 рази від вихідного рівня);
- коагулопатія — тромбоцити ≤100 000/мм³ або ознаки ДВЗ-синдрому;
- ураження печінки — підвищення АлАТ, АсАТ або загального білірубіну в плазмі крові більш ніж у 2 рази вище за норму (або більш ніж у 2 рази від вихідного рівня при хронічному захворюванні печінки);
- гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС);
- генералізований еритематозний макулярний висип (можливо з подальшою десквамацією);
- некроз м’яких тканин, зокрема некротизуючий фасциїт, міозит або гангрена.

Лабораторні критерії стрептококового СТШ:

виділення β-гемолітичного стрептокока групи A (Streptococcus pyogenes) із стерильних рідин організму — кров, СМР, суглобова, перикардіальна, плевральна, перитонеальна рідини; біоптат тканини або з нестерильних вогнищ — зіву, піхви, мокротиння.

Класифікація випадків стрептококового СТШ:

ймовірний СТШ — відповідність клінічним критеріям та виділення стрептокока групи A з нестерильного вогнища за відсутності іншої причини захворювання;
підтверджений СТШ — відповідність клінічним критеріям та виділення стрептокока групи A зі стерильного вогнища (Atchade E. et al., 2024).

Диференційна діагностика

СТШ слід диференціювати з низкою інфекційних та неінфекційних станів, що мають подібні клінічні прояви (гарячка, висип, артеріальна гіпотензія, поліорганна недостатність):

скарлатина;
хвороба Кавасакі;
менінгококцемія;
токсичний епідермальний некроліз;
геморагічний шок;
некротизуючий фасциїт / гангрена м’яких тканин;
висип при застосуванні лікарських засобів;
багатоформна еритема.

Перелічені стани можуть імітувати клінічну картину СТШ, особливо на ранніх етапах захворювання (Ross A. et al., 2023).

Лікування СТШ

При лікуванні СТШ необхідний негайний початок інтенсивної терапії, спрямованої на стабілізацію гемодинаміки, усунення джерела інфекції та пригнічення продукції токсинів.

Пацієнтам показано агресивну внутрішньовенну регідратацію кристалоїдними розчинами. Обов’язковими є виявлення та санація вогнища інфекції, особливо за підозри на некротизуючий фасциїт. Усі потенційні джерела бактеріальної контамінації (наприклад тампони або носові тампони) повинні бути негайно видалені. За наявності показань до хірургічної обробки рани або оперативного втручання потрібна консультація хірурга.

Антибактеріальна терапія

До ідентифікації збудника необхідне призначення емпіричної антибактеріальної терапії широкого спектра дії, переважно після забору крові та матеріалу із передбачуваного вогнища інфекції для мікробіологічного дослідження. У більшості випадків стартова терапія при СТШ — ванкоміцин або лінезолід, які активні щодо метицилінрезистентного Staphylococcus aureus (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus — MRSA).

Додатково рекомендується призначення кліндаміцину для пригнічення синтезу бактеріальних токсинів. Його застосування у комбінації з іншими антибіотиками асоційовано з поліпшенням клінічних результатів. Кліндаміцин не рекомендовано призначати як монотерапію через бактеріостатичний механізм дії.

З урахуванням неможливості на початковому етапі виключити полімікробну інфекцію, емпірична терапія повинна також покривати грамнегативні мікроорганізми.

Після ідентифікації збудника та визначення його чутливості необхідно деескалювати терапію:

при інфекції, спричиненій стрептококами групи A, — кращий пеніцилін;
при MSSA — кліндаміцин разом із флуклоксациліном або бета-лактамазостійкими пеніцилінами (наприклад нафциліном).

Рекомендована тривалість антибактеріальної терапії становить 7–14 днів.

При розвитку шоку, резистентного до інфузійної терапії, показано застосування вазопресорів. Препаратом першої лінії нині вважається норепінефрин (Atchade E. et al., 2024).

Імунотерапія

При шоці, резистентному до інфузійної терапії та вазопресорів, може розглядатися внутрішньовенний імуноглобулін (ВВІГ). Передбачається, що його механізм дії пов’язаний із нейтралізацією бактеріальних токсинів. Оптимальний режим дозування не встановлений, проте допустимим вважається застосування ВІГ у дозі 2 г/кг маси тіла.

Усі пацієнти зі СТШ підлягають госпіталізації у відділення інтенсивної терапії. Застосування кортикостероїдів наразі не рекомендується, оскільки, незважаючи на окремі дані про зниження тяжкості захворювання, їх вплив на летальність не доведено (Ross A. et al., 2023).

Ускладнення СТШ

Багато ускладнень СТШ одночасно є його діагностичними критеріями та відбивають розвиток поліорганної недостатності. До основних видів ураження органів-мішеней належать:

гостра ниркова недостатність;
печінкова недостатність;
коагулопатія.

Ці порушення зумовлені системною дією бактеріальних токсинів та вираженою запальною реакцією.

Крім цього, у низці випадків можуть розвиватися імуноопосередковані ускладнення, такі як гломерулонефрит та гостра ревматична гарячка (Ross A. et al., 2023).

Профілактика СТШ

Профілактичні заходи при СТШ спрямовані на зниження ризику колонізації Staphylococcus aureus, запобігання умов, що спричиняють продукцію токсинів, та раннє виявлення симптомів патології.

Гігієнічні заходи та навчання пацієнтів:

інформування жінок репродуктивного віку про ризики менструального СТШ, особливо під час використання тампонів;
рекомендації щодо частої зміни тампонів (не рідше ніж кожні 4–8 год);
використання найменшої вбираючої здатності тампонів, необхідної для конкретного дня менструального циклу;
надавати перевагу використанню альтернативних засобів гігієни (менструальних чаш, прокладок) при індивідуальній непереносимості або високій сприйнятливості.

Профілактика стафілококових інфекцій:

своєчасне лікування та санація будь-яких поверхневих та постопераційних інфекцій;
зниження факторів ризику післяопераційного неменструального СТШ — дотримання правил асептики при хірургічних втручаннях, особливо у пластичній, ортопедичній та щелепно-лицьовій хірургії;
видалення всіх потенційних вогнищ стафілококової колонізації за перших ознак інфекції.

Моніторинг та рання діагностика СТШ:

навчання медичного персоналу та пацієнтів розпізнаванню ранніх ознак СТШ (гарячка, артеріальна гіпотензія, висип, ураження слизових оболонок, неврологічні симптоми);
раннє звернення по медичну допомогу за підозри на СТШ для швидкого початку інтенсивної терапії.

Прогноз СТШ

Показники летальності при СТШ варіюють залежно від етіології захворювання. При стрептококовому СТШ показник летального кінця може перевищувати 50%, особливо у випадках пізньої діагностики та відстроченого початку лікування. Водночас при нестрептококовому СТШ показник смертності значно нижчий і, як правило, становить <3%.

Згідно з результатами дослідження, проведеного у Франції (n=55), виявлено, що летальний кінець при неменструальному СТШ досягає 22%, тоді як при менструальному СТШ летальних наслідків не зареєстровано (0%). Слід враховувати, що ці результати отримані на обмеженій вибірці пацієнтів, що може знижувати їх узагальнення (Ross A. et al., 2023).