Мансонельоз

Мансонельоз — це хронічний гельмінтоз із групи філяріатозів, який передається людині через укуси комах. Причиною мансонельозу є нематоди роду Mansonella, які паразитують у різних тканинах організму людини, таких як:

• серозні порожнини (навколо внутрішніх органів);
• підшкірна жирова клітковина;
• у крові, де циркулюють їхні личинки — мікрофілярії.

Захворювання зазвичай протікає довго і часто має маловиражені симптоми, тому багато випадків залишаються недіагностованими. За різними оцінками, сумарна кількість інфікованих осіб становить близько 100 млн людей по всьому світу, хоча точні епідеміологічні дані обмежені.

Історичні дані

У 1891 р. британський паразитолог Патрік Менсон (Patrick Manson) вперше виявив у крові пацієнтів із Західної Африки мікроскопічні личинки нематод, що відрізнялися від уже відомих на той момент паразитів. Його спостереження стали початком вивчення нової групи філярій, які пізніше були об’єднані в рід Mansonella і названо на честь вченого.

Перші дослідження паразитів проводили з використанням світлової мікроскопії (досліджували зразки крові, зрізи шкіри пацієнтів). Надалі після впровадження молекулярно-генетичних методів лабораторної діагностики з’явилася можливість точного диференціювання видів паразитів та вивчення їх еволюційних зв’язків. Були виявлені нові представники роду Mansonella (Mansonella peruzzii та ін.), що становлять потенційну небезпеку для людини.

Епідеміологія

Ендемічні регіони мансонельозу охоплюють великі території тропічного поясу:

• Mansonella perstans поширена в Субсахарській Африці (від Сенегалу та Нігерії на заході до Уганди, Кенії та Танзанії на сході), у низці країн Центральної Африки (Камеруні, Конго, Габоні). В окремих гіперендемічних сільських районах Уганди, Конго та Нігерії інфікованість населення perstans досягає 20–90%;
• Mansonella ozzardi ендемічна виключно для Нового Світу (Карибський басейн (Гаїті, Ямайка, Тринідад), басейн Амазонки на території Бразилії, Колумбії, Перу, Аргентини та Панами). Ураженість населення окремих громадах корінних народів сягає 20–70%;
• Mansonella streptocerca — переважно зона вологих тропічних лісів Західної та Центральної Африки (Гана, Камерун, Конго та Нігерія).

Основними переносниками M. perstans та M. streptocerca є кровосисні мокреці роду Culicoides, для M. ozzardi залежно від географічної зони переносниками слугують як Culicoides, так і мошки роду Simulium (переважно в басейні Амазонки). Щільність популяцій переносників в ендемічних районах визначає частоту передачі та рівень інфікованості населення.

Факторами ризику зараження мансонельозом є:

• проживання чи тривале перебування в ендемічній місцевості;
• робота на відкритому повітрі у сільськогосподарських угіддях чи лісових зонах;
• відсутність засобів захисту від комах.

У країнах, де мансонельоз не поширений, захворювання найчастіше виявляють у людей, які нещодавно прибули з ендемічних регіонів:

• мігрантів, біженців;
• учасників наукових та гуманітарних експедицій, які працювали в тропічних країнах.

Етіологія

Клінічне значення для людини мають 3 види паразитів:

• Mansonella perstans — найбільш поширена нематода. Дорослі особини локалізуються в серозних порожнинах (черевній, плевральній та перикардіальній), а також ретроперитонеальній клітковині. Самки досягають довжини 70–80 мм, самці — 35–45 мм. Характерними морфологічними особливостями мікрофілярій perstans є відсутність оболонки та притуплений задній кінець;
• Mansonella ozzardi паразитує в серозних порожнинах та периваскулярній жировій тканині. Дорослі самки досягають 65–81 мм. Мікрофілярії ozzardi також позбавлені оболонки, проте при мікроскопічному дослідженні їх можна диференціювати від perstans;
• Mansonella streptocerca відрізняється від двох попередніх видів локалізацією дорослих особин: вони живуть переважно у дермі шкіри. Мікрофілярії streptocerca мають характерний вигнутий хвіст у вигляді гачка.

Життєвий цикл збудників реалізується зі зміною 2 хазяїнів:

• остаточним хазяїном слугує людина (а для streptocerca — також вищі примати);
• проміжний хазяїн — кровосисні членистоногі роду Culicoides або Simulium.

В організмі переносника личинки проходять 2 линяння, перетворюючись на інвазійних личинок III стадії (L3). При укусі комах інвазійні личинки активно мігрують у шкіру, а потім — у відповідні органи-мішені, де досягають статевозрілого стану (табл. 1).

Патогенез

У патогенезі захворювання певне значення має прямий механічний вплив паразитів, імунологічні реакції хазяїна та опосередковані ефекти ендосимбіонтів Wolbachia (табл. 2).

Класифікація

Класифікація мансонельозу за видовою приналежністю та домінантним клінічним синдромом:

• perstans — переважне ураження серозних порожнин (плевральної, перикардіальної, черевної) та перивісцеральної жирової клітковини;
• ozzardi — залучення підшкірної клітковини та мезотелію;
• streptocerca — характеризується суворим тропізмом до дерми.

Класифікація за клінічним перебігом захворювання:

• безсимптомне носійство — найбільш типова форма для корінних жителів ендемічних регіонів. Характеризується персистивною мікрофіляремією за повної відсутності суб’єктивних та об’єктивних клінічних ознак мансонельозу;
• маніфестна форма — протікає з виразною клінічною симптоматикою (свербежем, артралгіями, лімфаденопатією), ступінь тяжкості якої варіює від легкої до помірної;
• хронічна форма з ураженнями органів — стійкий серозний ексудат, хронічний дерматит та рідкісні неврологічні порушення.

Паразитологічні критерії:

• моноінвазія — інфікування одним видом Mansonella;
• коінфекція — одночасне інфікування кількома видами Mansonella або поєднано з іншими філяріями (bancrofti, Loa loa, Onchocerca volvulus). Коінфекція поширена в Субсахарській Африці. Вона суттєво ускладнює інтерпретацію лабораторних даних і передбачає розрахунок ризиків перед початком терапії, особливо при поєднанні з Loa loa внаслідок небезпеки енцефалопатії.

Клінічні прояви

Для клінічної картини мансонельозу характерний поліморфізм:

• більшість випадків інфекції у жителів ендемічних районів та осіб з вперше набутою інвазією при помірному паразитарному навантаженні протікає безсимптомно чи субклінічно;
• у дітей захворювання нерідко маніфестує неспецифічними ознаками:
  • рецидивною гарячкою;
  • затримкою фізичного розвитку;
  • хронічною анемією, яка зумовлена як персистивним системним запаленням, так і конкурентним споживанням нутрієнтів паразитами.

В ендемічних вогнищах первинну інвазію часто реєструють у осіб віком до 5 років;

• у пацієнтів із зниженим T-клітинним імунітетом класична клініко-лабораторна картина гельмінтозу спотворюється. Зокрема, пригнічення еозинофільної відповіді не тільки ускладнює первинну діагностику, а й зумовлює неконтрольоване розмноження паразитів в організмі людини;
• в осіб, які вперше відвідали ендемічні регіони, часто фіксують гострішу відповідь на інвазію порівняно з корінним населенням. Відсутність імунологічної адаптації супроводжується яскравими алергічними реакціями:
  • вираженою кропив’янкою;
  • ангіоневротичним набряком;
  • вираженими системними симптомами.

Інкубаційний період

Інкубаційний період мансонельозу варіює в широких межах (від кількох місяців до 2 років). Найбільш значущими факторами, що впливають на його тривалість, є:

• обсяг інокуляту;
• швидкість розвитку личинок до статевозрілого стану;
• індивідуальні особливості імунної відповіді.

Перші клінічні прояви, як правило, виникають лише після досягнення дорослими особами репродуктивної зрілості та початку продукції мікрофілярій, що пов’язано зі значним підвищенням антигенного навантаження.

Симптоматика, спричинена Mansonella perstans

Основні клінічні симптоми мансонельозу, асоційованого з M. perstans:

• абдомінальний синдром:
  • почуття важкості та розпирання в животі;
  • періодичний біль у правому підребер’ї та епігастральній ділянці, яка імітує патологію гепатобіліарної системи;
  • гепатомегалія помірного ступеня (передбачає виключення інших причин збільшення печінки);
• гарячка — зазвичай субфебрильна, має ремітивний характер і часто поєднується із загальною слабкістю, нездужанням і головним болем. Напади ознобу, що супроводжують епізоди підвищення температури тіла, зафіксовані в  низці клінічних спостережень, особливо у осіб без попереднього імунологічного контакту з паразитом;
• респіраторні прояви мансонельозу:
  • дискомфорт у грудній клітці;
  • сухий малопродуктивний кашель;
  • інспіраторна задишка при фізичному навантаженні;
• дистальна периферична нейропатія при мансонельозі — пацієнти найчастіше скаржаться на поколювання, «повзання мурашок», печіння або оніміння в стопах та кистях: такі симптоми розвиваються внаслідок запалення навколо периферичних нервів та впливу цитокінів, які пошкоджують нервові волокна і порушують передачу нервових сигналів.

Клінічні ознаки мансонельозу, спричиненого Mansonella ozzardi

Характерні прояви гельмінтозу:

• артралгії та міалгії, нерідко мігруючого характеру, із залученням переважно великих суглобів кінцівок;
• головний біль з локалізацією в потиличній та лобовій ділянці;
• субфебрильна гарячка;
• свербіж шкірних покривів;
• набряки нижніх кінцівок;
• офтальмологічні порушення, пов’язані з виявленням мікрофілярій у склоподібному тілі та передній камері ока:
  • хронічний увеїт;
  • прогресуюче зниження гостроти зору.

Симптоми, асоційовані з Mansonella streptocerca

Основні патологічні процеси зосереджені безпосередньо у структурах шкіри, що визначає домінантний клінічний синдром та характер скарг пацієнтів:

• персистивний інтенсивний свербіж шкіри — провідний і найбільш виражений симптом. Зуд локалізується переважно в зоні тулуба, плечового пояса та верхніх кінцівок;
• папульозний висип, що супроводжується вираженим суб’єктивним дискомфортом. У разі приєднання вторинної бактеріальної інфекції (внаслідок екскоріацій) виникає мокнуття та локальна болісність;
• специфічна гіпопігментація — гіпопігментовані макули та папули, розташовані на тлі нормальної або помірно гіперпігментованої шкіри;
• підшкірні вузли — у частини пацієнтів пальпують невеликі щільні утворення, що є осередками інкапсуляції дорослих особин паразита або їх фрагментів у сполучній тканині.

Особливості перебігу мансонельозу при коінфекціях

В умовах ендемічних зон субсахарської Африки та Південної Америки поєднані форми інвазій (найпоширеніша комбінація — мансонельоз з лоаозом) діагностують частіше, ніж ізольований мансонельоз. Взаємодія Mansonella spp. з іншими тропічними патогенами суттєво змінює класичну клінічну картину. У таких пацієнтів фіксують:

• взаємне збільшення вираженості системних проявів (екстремально висока еозинофілію та більш виражені алергічні реакції);
• значне підвищення ризику тяжких побічних ефектів на початку специфічної терапії. Масивний одночасний лізис мікрофілярій обох видів спричиняє системну запальну відповідь, яка передбачає надання екстреної медичної допомоги.

Крім того, мікрофілярії Mansonella, що постійно циркулюють у кровоносному руслі, виступають у ролі активних імуномодуляторів. Зсуваючи імунну відповідь у бік Th2-профілю, вони здатні побічно знижувати ефективність захисту організму проти малярії, туберкульозу та інших соціально значущих інфекцій. Такі пацієнти схильні до більш затяжного перебігу малярійних нападів і труднощів у досягненні швидкої ерадикації плазмодіїв.

Діагностика

У діагностиці мансонельозу слід враховувати:

• анамнез — перебування в ендемічних регіонах, укуси кровосисних мокреців роду Culicoides (переносники perstans та streptocerca) або мошок роду Simulium (для M. ozzardi);
• клінічні прояви гельмінтозу, описані у відповідному розділі;
• наявність мікрофілярій у товстій краплі (мазку) крові — циркуляція личинок perstans та ozzardi не має вираженої періодичності, що спрощує час забору крові, M. streptocerca локалізуються переважно в шкірі, тому для їх виявлення використовують мікроскопію шкіри методом “skin snip” за аналогією з онхоцеркозом;
• результати молекулярно-генетичних методів (полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) з видоспецифічними праймерами) — використовують для верифікації діагнозу та видової ідентифікації нематод як у крові, так і у біоптатах шкіри;
• дані серологічних тестів (імуноферментного аналізу (ІФА), імуноблотингу) — аналізи при мансонельозі мають обмежену специфічність внаслідок перехресних реакцій з антигенами інших нематод. Проте підвищення рівня специфічних IgG4 є маркером активної інвазії.

Додаткові дослідження:

• загальний та біохімічний аналізи крові:
  • еозинофілію виявляють у більшості симптоматичних пацієнтів;
  • підвищення рівня IgE (корелює зі ступенем сенсибілізації та вираженістю алергічного компонента);
  • транзиторне підвищення рівня трансаміназ при вираженій системній запальній реакції на тлі інтенсивної інвазії;
• ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини — збільшення печінки та селезінки, ехографічні ознаки ураження серозних оболонок (рідко);
• рентгенографія грудної клітки та ехокардіографія — за підозри на плевральний або перикардіальний випіт;
• офтальмологічне обстеження із щілинною лампою для оцінки змін рогівки.

Диференційна діагностика

При виявленні персистивної еозинофілії у мандрівника або мігранта з тропічного регіону мансонельоз слід розглядати як один із пріоритетних діагнозів. Першочерговою метою диференційної діагностики є виключення інших філяріатозів, таких як:

• лоаоз — характерні ознаки: паразити, що мігрують під кон’юнктивою, і калабарські набряки — транзиторні болісні підшкірні ущільнення;
• лімфатичний філяріатоз — протікає з вираженим лімфатичним застоєм аж до елефантіазу;
• онхоцеркоз — діагностують підшкірні онхоцеркоми та «річкову сліпоту».

Лікування мансонельозу

Терапія інвазії Mansonella perstans

Історично M. perstans вважалися практично нечутливими до традиційних антифілярійних засобів (івермектину та діетилкарбамазину). Основний терапевтичний напрямок — елімінація Wolbachia — бактерії-ендосимбіонта, життєво необхідної для виживання та репродукції паразита. Рекомендують:

• доксициклін у дозі 200 мг/добу протягом 6 тиж, сприяє стійкій амікрофіляремії у 70–80% пацієнтів через 12 міс після закінчення курсу антибіотикотерапії;
• мебендазол у дозі 100 мг двічі на добу протягом 28–45 днів. Препарат зумовлює повільний макрофілярицидний ефект, впливаючи на дорослих особин.

Лікування Mansonella streptocerca

Терапія спрямована на швидку елімінацію мікрофілярій зі шкіри та купірування виснажливого зуду:

• івермектин — препарат першої лінії. Одноразовий прийом дози 150 мкг/кг маси тіла ефективно знижує щільність паразитів і мінімізує дерматологічні прояви;
• діетилкарбамазин у дозі 6 мг/кг/добу курсом 21 день — перед початком лікування необхідно виключити супутній лоаоз та онхоцеркоз, оскільки при коінфекціях діетилкарбамазин призводить до тяжких системних побічних реакцій.

Підходи до лікування Mansonella ozzardi

Ozzardi має природну резистентність до діетилкарбамазину, тому основним препаратом для лікування пацієнтів з цим видом мансонельозу є івермектин. Одноразова доза івермектину 150–200 мкг/кг маси тіла забезпечує зниження паразитарного навантаження більш ніж на 90%. У випадках, коли клінічна симптоматика зберігається, рекомендовано повторне введення препарату через 3–6 міс.

Особливості призначення та моніторинг терапії

При призначенні антигельмінтних препаратів необхідно брати до уваги низку клінічно значущих аспектів:

• при високому паразитарному навантаженні можливий розвиток гіперергічної реакції на загибель паразитів, яка проявляється гарячкою, артралгіями, транзиторним збільшенням вираженості еозинофілії. Такі явища купірують антигістамінними і нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), при тяжкому перебігу застосовують системні глюкокортикостероїди (преднізолон 1 мг/кг/добу коротким курсом);
• при супутньому лоаозі з мікрофіляремією Loa loa >30 000 мкф/мл івермектин та діетилкарбамазин протипоказані через ризик енцефалопатії.

Контроль ефективності терапії здійснюється за допомогою повторного паразитологічного дослідження крові через 3, 6 та 12 міс після завершення курсу. Критерієм успіху вважається стійка амікрофіляремія разом із нормалізацією рівня еозинофілії. При рецидиві чи збереженні високого паразитарного навантаження розглядають повторний курс терапії чи зміну схеми.

Лікування ускладнень

При ускладненнях мансонельозу потрібен окремий терапевтичний підхід:

• пацієнтів з плевральним та перикардіальним випотом при помірному об’ємі ведуть консервативно із застосуванням НПЗП. При значному накопиченні рідини виконують плевроцентез або перикардіоцентез під ультразвуковим контролем;
• гепатомегалію з порушенням функції печінки коригують обмеженням гепатотоксичних препаратів та симптоматичною терапією;
• при офтальмологічних проявах ozzardi (кератит, іридоцикліт) до схеми лікування включають місцеві протизапальні препарати;
• кропив’янку, ангіонабряк купірують антигістамінними препаратами 2-го покоління та системними глюкокортикоїдами при тяжкому перебігу.

Ускладнення

Ускладнення мансонельозу розвиваються переважно при тривалому перебігу захворювання та високому паразитарному навантаженні:

• ураження серозних оболонок з накопиченням випоту в плевральній порожнині, перикарді, черевній порожнині;
• ураження печінки — у тканинах печінки можуть розвиватися запальні та гранулематозні зміни з підвищенням активності печінкових ферментів в аналізі крові;
• стійкі зміни шкіри — ділянки депігментації та ущільнення (фіброз) шкіри, які можуть зберігатися навіть після лікування;
• запалення рогівки або судинної оболонки ока, що у деяких випадках стає причиною зниження гостроти зору;
• периферична нейропатія — проявляється поколюванням, онімінням або печінням у кінцівках;
• імунологічні наслідки хронічного мансонельозу — тривала присутність личинок паразиту (мікрофілярій) у крові викликає підвищене вироблення антитіл та ослаблення клітинної імунної відповіді, внаслідок чого організм гірше протистоїть іншим інфекціям.

Профілактика

Зважаючи на епідеміологічні особливості хвороби, в основі профілактики мансонельозу лежить поєднання індивідуального захисту від укусів мокреців роду Culicoides, мошок Simulium та популяційних стратегій контролю кровосисних комах з метою розриву зв’язку між переносником інфекції та людиною. Використовують:

• репеленти на основі діетилтолуаміду (ДЕТА) або ікаридину для обробки відкритих ділянок шкіри;
• механічні бар’єри — одяг з довгими рукавами та дрібнокоміркові протимоскітні сітки над спальними місцями;
• інструктаж для осіб, які виїжджають до ендемічних зон (обов’язкова консультація в центрах тропічної медицини для навчання методів особистого захисту).

Масштабні програми спрямовані на зниження «паразитарного резервуара» серед населення та регуляцію чисельності комах-переносників:

• масова хімієпрофілактика івермектином в ендемічних осередках знижує поширеність streptocerca та ozzardi. Однак для M. perstans такий метод малоефективний;
• ентомологічний контроль — ларвіцидна обробка водойм та розчищення густої рослинності поблизу житла. Це технічно складні, але перспективні заходи для зменшення чисельності популяцій Culicoides;
• санітарна просвіта — навчання лікарів первинної ланки алгоритмам раннього виявлення інвазії та інформування населення ендемічних зон.

Принципово важливо розуміти, що масове превентивне застосування антигельмінтних препаратів не замінює заходів особистого захисту. Використання репелентів залишається одним з найнадійніших способів запобігання зараженню.

Прогноз

Прогноз гельмінтозу багато в чому залежить від таких факторів, як:

• тривалість інвазії — у більшості пацієнтів із збереженим імунітетом повна санація організму від мікрофілярій та регрес проявів із боку органів відбуваються протягом 6–12 міс після завершення лікування. При багаторічному перебігу, особливо у випадку з perstans, патологічні зміни у вигляді серозних випотів та гепатоспленомегалії стають необоротними внаслідок розвитку фіброзних процесів;
• імунний статус — особи з вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), вираженим дефіцитом харчування або ті, хто отримує імуносупресивну терапію, належать до групи високого ризику. У таких пацієнтів фіксують аномально високу концентрацію паразитів у крові та тканинах, а відповідь на стандартні антигельмінтні препарати часто буває недостатньою;
• видоспецифічність — при інвазії ozzardi ключовим прогностичним фактором є стан органа зору. Без адекватної терапії кератиту та увеїту стан супроводжується стійким зниженням гостроти зору, яке не відновлюється після загибелі паразитів.