Герпетичні інфекції

Визначення

Герпетичні інфекції (ГІ) — це група вірусних захворювань, що викликаються герпесвірусами, які характеризуються хронічним рецидивним перебігом та уражують шкіру, слизові оболонки (СО), нервову систему, органи та тканини.

Існує 8 типів герпесвірусних інфекцій. Найбільш поширеними є вірус простого герпесу І типу (ВПГ-1) та ІІ типу (ВПГ-2). Вони належать до підродини Alphaherpesvirinae сімейства Herpesviridae. Віруси мають лінійну дволанцюжкову ДНК і характеризується наявністю ікосаедричного капсиду діаметром 100–110 нм, оточеного ліпідною оболонкою з глікопротеїновими шипами, що забезпечують взаємодію з клітинами-хазяїнами.

Передача обох типів ВПГ відбувається при тісному контакті з інфікованим або шкірою. Зараження призводить до розвитку довічної латентної інфекції.

Зазвичай зараження ВПГ-1 відбувається у ранньому дитинстві, переважно через порожнини рота. ВПГ-2 частіше передається статевим шляхом, і зараження відбувається пізніше, у підлітковому чи дорослому віці. Інфікування одним серотипом, як правило, формує імунітет, що запобігає повторному інфікуванню тим самим типом, проте не виключає зараження іншим (Zhu S. et al., 2021).

Згідно з результатами дослідження, близько ¹/₃ населення світу в якийсь момент життя переносить симптоматичну інфекцію ВПГ-1:

• первинна інфекція розвивається у пацієнтів, які не мають антитіл до ВПГ-1 або ВПГ-2;
• непервинна інфекція — це інфікування одним підтипом ВПГ в осіб, які вже мають антитіла до іншого підтипу (наприклад інфекція ВПГ-1 у пацієнта з антитілами до ВПГ-2 і навпаки).

Реактивація вірусу призводить до рецидиву інфекції, що найчастіше проявляється безсимптомним вірусовиділенням.

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), у 2016 р. близько 3,7 млрд осіб у всьому світі були серопозитивними до ВПГ-1 (близько 67% населення) та близько 500 млн — до ВПГ-2 (близько 13%). Згідно з результатами дослідження, близько 22% дорослого населення США віком старше 12 років інфіковано ВПГ-2, що становить близько 45 млн осіб. Антитіла до ВПГ-2 часто діагностують уже на момент статевого дозрівання і безпосередньо корелюють із рівнем сексуальної активності. Жінки інфікуються частіше ВПГ-2, ніж чоловіки. Рівень поширеності ВПГ-2 підвищується пропорційно до кількості статевих партнерів.

Близько 85–90% інфекцій ВПГ-2 залишаються нерозпізнаними та недіагностованими, що пов’язано з часто безсимптомним перебігом захворювання, неспецифічністю клінічних проявів та недостатньою поінформованістю пацієнтів та лікарів (Mathew Jr. J. et al., 2024).

Крім того, у США близько 1 із 1000 новонароджених переносить неонатальну інфекцію ВПГ, яка розвивається при контакті з вірусом під час вагінальних пологів.

Жінки з рецидивним генітальним герпесом мають низький ризик передачі вірусу новонародженому. Однак у пацієнток, які заразилися генітальним ВПГ уперше в період вагітності, ризик неонатальної інфекції є суттєво вищим (Saleh D. et al., 2023).

Патогенез ГІ

ВПГ-1 переважно поширюється через прямий контакт із зараженою слиною або іншими інфікованими виділеннями організму. На відміну від ВПГ-2, який частіше передається статевим шляхом, ВПГ-1 частіше інфікує слизово-шкірні покриви обличчя та ротової порожнини. ВПГ-1 може викликати генітальні ураження.

Механізми передачі та патогенезу ВПГ-1

Патогенез інфекції ВПГ-1 включає декілька ключових етапів:

• первинне інфікування — вірус проникає в організм переважно через СО (рото- і носоглотку, статевих органів), заражаючи епітеліальні клітини;
• латентна фаза — після реплікації в місці первинного інфікування — СО або шкірі, ВПГ-1 проникає в сенсорні нейрони, де зберігається в латентному стані, переважно в трійчастому ганглії;
• реактивація — під дією провокувальних факторів (стресу, імунодефіциту, переохолодження) вірус може реактивуватися, викликаючи рецидиви клінічної симптоматики (Saleh D. et al., 2023).

Механізми ухилення ВПГ-1 від імунної відповіді

ВПГ-1 має безліч стратегій для уникнення імунної відповіді організму. Один із ключових механізмів — індукція міжклітинного накопичення молекул CD1d в антиген-презентувальних клітинах. У нормі молекули CD1d транспортуються на поверхню клітин і представляють антигени, що стимулює активацію природних кілерів та запускає імунну відповідь. При інфікуванні ВПГ-1 молекули CD1d «секвеструються» у міжклітинному просторі, що призводить до пригнічення імунної відповіді.

Крім того, ВПГ-1 використовує низку інших механізмів для пригнічення активності різних імунних клітин та цитокінів, що сприяє його виживанню та хронічному перебігу інфекції (Saleh D. et al., 2023).

Механізми передачі та патогенезу ВПГ-2

Патогенез інфекції ВПГ-1 включає декілька ключових етапів:

• первинне інфікування — вірус проникає в організм переважно через прямий контакт з біологічними рідинами серопозитивної людини, яка активно виділяє вірус. Основні мішені ураження — шкіра та СО, де вірус проникає в епітеліальні клітини, ініціюючи локальну внутрішньоклітинну реплікацію;
• латентна фаза — після реплікації в місці первинного інфікування (зазвичай аногенітальна зона), ВПГ-2 проникає в нервову тканину, поширюючись по аксонах чутливих нейронів, де зберігається в латентному стані, переважно в трійчастому ганглії, шийних, попереково-крижових та/або вегетативних гангліях;
• реактивація — при реактивації вірус знову переміщається чутливими нервовими волокнами до слизово-шкірних поверхонь. Там відбувається його повторна локальна реплікація, що клінічно проявляється у вигляді везикулярного висипу в дерматомній зоні, що іннервується відповідним сенсорним нейроном (Mathew Jr. J. et al., 2024).

Причини ГІ

Чинники ризику інфікування ВПГ-1:

• оролабіальний герпес — контактний шлях передачі вірусу через слину інфікованої людини (використання загального посуду, столових приладів або косметичних засобів, контакт «рот у рот» (поцілунки, спілкування));
• герпетичний сикоз — гоління бритвою за наявності гострої оролабіальної інфекції;
• герпес гладіатора (herpes gladiatorum) — заняття контактними видами спорту, такими як регбі, боротьба, змішані бойові мистецтва та бокс, де можливий прямий контакт шкіри зі шкірою та травми;
• герпетичний панарицій — у дітей ссання пальців та кусання нігтів на тлі оролабіальної інфекції, у дорослих — професії з ризиком контакту з інфікованими матеріалами, наприклад, лікарі та стоматологи. Слід зазначити, що герпетичний панарицій у дорослих найчастіше викликається ВПГ-2;
• герпетичний енцефаліт — генетичні мутації в генах, які кодують Toll-подібний рецептор 3 (TLR-3) та UNC-93B. Ці мутації призводять до порушення інтерферонової відповіді, що знижує здатність організму контролювати вірусну інфекцію в центральній нервовій системі;
• герпетична екзема (Капоші) — пошкодження шкірного бар’єру є ключовим фактором ризику. Стани, що супроводжуються порушенням шкірного бар’єру, — атопічний дерматит, хвороба Дар’є, хвороба Гужеро — Хейлі — Хейлі, грибоподібний мікоз, іхтіоз різних типів. Мутації в гені філагрину, характерні для атопічного дерматиту та вульгарного іхтіозу, також підвищують ризик розвитку ВПГ-1. Застосування місцевих інгібіторів кальциневрину (пімекролімусу, такролімусу) може зумовлювати розвиток герпетичної екземи;
• тяжкі та хронічні форми інфекції ВПГ-1. Основним фактором ризику є імунодефіцитні стани, включно з пацієнтами після трансплантації органів або гемопоетичних стовбурових клітин; осіб з ВІЛ-інфекцією та пацієнтів з лейкемією або лімфомою (Saleh D. et al., 2023).

ВПГ-2 переважно передається статевим шляхом та відрізняється високою заразністю при прямому контакті з інфікованими біологічними рідинами, особливо під час статевого акту. Чинники ризику інфікування ВПГ-2:

• прямий контакт з вірусовмісними рідинами (наприклад слиною, секретом статевих органів) серопозитивної людини, особливо в період активної інфекції або безсимптомного вірусовиділення;
• статевий контакт — основний шлях передачі, що пов’язано з початком сексуальної активності під час статевого дозрівання, переважанням ВПГ-2 в аногенітальній ділянці.

ВПГ-2 характеризується низькою стійкістю у зовнішньому середовищі. Він може залишатися життєздатним лише протягом кількох годин чи днів на вологих поверхнях. У зв’язку з цим нестатеві шляхи передачі (наприклад через предмети побуту) вважаються незначними і трапляються дуже рідко.

У період вагітності як первинна, так і рецидивна інфекція ВПГ-2 у вагітної може призвести до внутрішньоутробного інфікування плода, розвитку вродженої ГІ. Особливо небезпечне інфікування в III триместр, коли у матері ще не сформовано повноцінної імунної відповіді (Mathew Jr. J. et al., 2024).

Симптоми ГІ

Інфекція ВПГ-1 часто має безсимптомний перебіг. Однак при клінічній маніфестації фіксується широкий спектр уражень шкіри, СО, очей, центральної нервової системи та внутрішніх органів, особливо у імунокомпрометованих пацієнтів. Найбільш часті клінічні форми ВПГ-1:

• оролабіальний герпес — класичний прояв у вигляді везикулярного висипу на губах та в періоральній ділянці. У дітей частіше проявляється у вигляді гінгівостоматиту (біль, гарячка, неприємний запах з рота, дисфагія). До продромальних симптомів належать нездужання, болісна лімфаденопатія, печіння та поколювання. Везикули трансформуються в пустули / ерозії, потім у кірки і зникають протягом 2–6 тиж. Рецидивний оролабіальний герпес характеризується везикулярним висипом на червоній облямівці губ. Продромальний період — до 24 год. Симптоми — поколювання, свербіж, печіння;
• герпетичний сикоз (фолікуліт) — ураження волосяних фолікулів, часто в ділянці бороди у чоловіків. Проявляється у вигляді від окремих папул до широких ерозій. Самообмежений перебіг — до 2–3 тиж;
• герпес гладіатора (herpes gladiatorum) — ураження шкіри шиї, обличчя, передпліччя у спортсменів контактних видів спорту. Симптоми виникають через 4–11 днів після зараження;
• герпетичний панарицій — ураження шкіри та нігтьових валиків пальців рук. Клінічно характерні глибокі бульбашки з наступною ерозією. Часто помилково діагностується як бактеріальний панарицій чи дактиліт. Можлива лімфаденопатія та лімфангіт;
• очні інфекції — герпетичний кератит, кон’юнктивіт та іридоцикліт. Часті клінічні прояви — сльозотеча, світлобоязнь, набряк повік, хемоз. Рецидивний кератит із дендритними виразками рогівки може стати причиною сліпоти;
• герпетичний енцефаліт — тяжке ураження центральної нервової системи (ЦНС), переважно скроневої частки головного мозку. Симптоми — гарячка, зміни психічного стану, осередкова неврологічна симптоматика. Поширеність: 2–4 випадки на 1 млн осіб на рік у всьому світі. Захворюваність вища серед дітей та осіб похилого віку. Близько 30% випадків реєструють у дітей віком 3 міс — 6 років. Незважаючи на наявність ефективного лікування, летальний кінець становить 20–30%, а без терапії може досягати 70% (Zhu S. et al., 2021);
• герпетична екзема (екзема Капоші) — генералізоване ураження шкіри у пацієнтів з атопічним дерматитом. Характеризується формуванням на шкірі широких ерозій з геморагічними кірками, можливе вторинне інфікування;
• неонатальний герпес — маніфестація на 5–14-й день життя. Ураження шкіри голови, тулуба, СО. Можлива дисемінація в ЦНС — енцефаліт, судоми, вибухання тім’ячка, млявість, відмова від їжі;
• тяжкі чи хронічні форми інфекції, особливо в осіб з імунодефіцитами (зокрема ВІЛ-інфекцією). Клінічно проявляється виразками, пустульозним і верукозним висипом на шкірі. Можливе ураження дихальних шляхів та шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) — диспепсія та дисфагія (Saleh D. et al., 2023).

Генітальні симптоми, пов’язані з інфекцією ВПГ-2, часто діагностують за умов первинної медичної допомоги. Однак значна частина пацієнтів не має підтвердженого діагнозу, що ускладнює своєчасне лікування та профілактику поширення інфекції.

Генітальний герпес часто діагностують в осіб віком 16–40 років, що пов’язано з високою статевою активністю у цьому віковому діапазоні. Основним збудником залишається ВПГ-2, проте останні десятиліття в індустріально розвинених країнах відзначається зростання кількості випадків, викликаних ВПГ-1. За оцінками ВООЗ, у 2016 р. близько 600 млн осіб віком 15–49 років інфіковано ВПГ-2, тоді як 190 млн — генітальною формою інфекції, спричиненою ВПГ-1 (Zhu S. et al., 2021).

Основні клінічні ознаки первинної інфекції ВПГ-2 включають:

• болісні генітальні виразки та ерозії, вкриті кірками;
• болісну регіонарну лімфаденопатію;
• дизурію (утруднене та болісне сечовипускання);
• плямисті (макульозні) або папульозні ураження шкіри та СО, які прогресують до везикул та пустул;
• характерний тривалий перебіг уражень — до 3 тиж (Mathew Jr. J. et al., 2024).

У чоловіків, які практикують секс із чоловіками, часто уражується періанальна зона. У жінок при первинному інфікуванні можна виявити цервіцит, який рідше діагностують при реактивації, також фіксується набряк вульви, печіння та виражена болісність, що суттєво знижує якість життя. Крім того, більше ніж 5% жінок, за даними великого поперечного дослідження, мали ГІ в шийці матки (Zhu S. et al., 2021).

У деяких випадках інфекція супроводжується загальними проявами, як-от гарячка, головний біль, нездужання. Ці симптоми часто пов’язані із супутньою віремією, яка, згідно з одним із досліджень, зареєстрована у 24% пацієнтів з первинною інфекцією ВПГ-2.

Важливо наголосити на тому, що безболісні генітальні виразки при ВПГ-2 трапляються дуже рідко, що є важливим клінічним орієнтиром при диференційній діагностиці (Mathew Jr. J. et al., 2024).

Діагностика ГІ

Золотим стандартом діагностики ГІ вважається серологічне дослідження методом вестерн-блотингу, що дозволяє достовірно визначити наявність антитіл до ВПГ-1, ВПГ-2 в плазмі крові. Цей метод має високу чутливість і специфічність, особливо за необхідності ретроспективної діагностики або при безсимптомному перебігу інфекції.

Інші методи діагностики ГІ:

• полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) — найбільш чутливий та специфічний метод ідентифікації вірусної ДНК ВПГ-1. ПЛР використовують для аналізу вмісту везикул, мазків із СО, ліквору та інших біологічних рідин. Проведення ПЛР є особливо важливим за підозри на герпетичний енцефаліт, офтальмогерпес або неонатальні форми інфекції;
• пряма імунофлуоресценція (ПІФ) — у проведенні аналізу використовують флуоресцентно-мічені антитіла для діагностики вірусного антигену в клітинах, отриманих з уражень. Перевага методу дозволяє диференціювати ВПГ-1 від вірусу вітряної віспи (Varicella Zoster virus — VZV);
• мазок-відбиток на клітини Тцанка — швидкий цитологічний метод, заснований на мікроскопії забарвленого мазка з поверхні везикули (Saleh D. et al., 2023).

Для диференційної діагностики ВПГ-2 за наявності симптомів, що нагадують гостру інфекцію сечовивідних шляхів, рекомендується проведення аналізу сечі та бактеріологічного посіву сечі.

Також необхідно обстежити пацієнта на інші інфекції, що передаються статевим шляхом (ІПСШ):

• аналізи сечі на гонорею та хламідіоз;
• тест на вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) (у зв’язку з відомою взаємодією ВПГ-2 та ВІЛ, при якому супутня інфекція ВІЛ може прогресувати швидше);
• серологічний тест RPR для скринінгу сифілісу (Mathew Jr. J. et al., 2024).

Диференційна діагностика ГІ

Диференційна діагностика оролабіальної інфекції, спричиненої ВПГ-1, включає афтозний стоматит, синдром Стівенса — Джонсона, велику багатоформну еритему та ентеровірусний везикулярний фарингіт. Ці захворювання можна відрізнити від оролабіального герпесу за анамнезом та результатами фізикального огляду. Диференційна діагностика герпетичного панарицію включає пухирчастий дактиліт, гострий або хронічний пароніхій.

Інфекційні виразкові захворювання статевих органів, викликані ВПГ-2, важливо диференціювати з сифілісом, м’яким шанкром, венеричною лімфогранулемою, пахвинною гранулемою, неінфекційними виразковими захворюваннями статевих органів, хворобою Крона, синдромом Бехчета, псоріазом, сексуальною травмою (табл. 1).

Генітальна інфекція ВПГ-2 пов’язана із підвищеним ризиком ВІЛ-інфекції. У зв’язку з цим слід враховувати, що тестування на ВІЛ може вплинути на лікування ВПГ-2 (Mathew Jr. J. et al., 2024).

Лікування ГІ

Для лікування первинних або рецидивних епізодів оролабіального герпесу у імунокомпетентних пацієнтів рекомендовано призначати валацикловір по 2 г перорально 2 р/добу протягом 1 дня. За допомогою такої схеми терапії можливо ефективно усунути симптоми і скоротити тривалість вірусного виділення.

Пацієнтам із частими загостреннями оролабіального герпесу показана хронічна супресивна терапія:

• <10 загострень на рік — валацикловір 500 мг перорально 1 р/добу;
• >10 загострень на рік — валацикловір 1 г перорально 1 р/сут.

Для лікування герпетичної екземи рекомендовано призначати:

• ацикловір 15 мг/кг маси тіла (максимальна доза — 400 мг) перорально 3–5 р/добу протягом 10–14 днів;
• або валацикловір 1 г перорально 2 р/добу.

При хронічних та тяжких формах інфекції у пацієнтів з імунодефіцитом лікування спрямоване на хронічну супресію вірусу з метою запобігання рецидивам та зниження вірусного навантаження.

Рекомендовані схеми терапії:

• ацикловір 400–800 мг перорально 2–3 р/добу;
• або валацикловір 500 мг перорально 2 р/добу (Saleh D. et al., 2023).

Лікування генітального герпесу

Тривалість первинних інфекцій (перше захворювання у пацієнта без наявності антитіл до ВПГ-2 (серонегативний)) із множинними виразками зазвичай становить близько 19 днів незалежно від лікування. Вторинна інфекція — рецидив інфекції у хворого з уже сформованим імунітетом. Лікування при первинній та вторинній інфекціях схоже.

Основою терапії ВПГ-2 є ацикловір — нуклеозидний аналог, що інгібує вірусну ДНК-полімеразу. Має активність проти всіх герпесвірусів. Інші ефективні препарати — валацикловір, пенцикловір, ганцикловір (табл. 2) (Mathew Jr. J. et al., 2024).

Перспективні методи лікування ВПГ-2:

• нові препарати — бринцидофовір і марибавір (проти цитомегаловірусу), валомацикловір (активний проти ВПГ, VZV, вірусу Епштейна — Барр);
• ефірні олії — досліджуються як альтернативні засоби з віруцидною активністю. Наприклад, у олії м’яти перцевої виявлено 99% противірусної активності при локальному застосуванні, особливо до проникнення вірусу в клітину. Інші олії, зокрема олія чайного дерева та евкаліпта, теж перспективні. Ефірні олії можуть дати хороші результати як доповнення при хронічній супресивній терапії, але не для лікування гострих проявів.

Ускладнення ГІ

Генітальна інфекція, спричинена ВПГ-2, пов’язана з підвищеним ризиком інфікування ВІЛ. Нелікований ВПГ-2 здатний викликати менінгіт, хоча вірус може уражати різні відділи нервової системи. Асептичний менінгіт діагностують у 36% жінок та 13% чоловіків з генітальним герпесом.

У продромальний період та при виникненні герпетичного висипу у пацієнтів можуть розвиватися системні симптоми — головний біль, ригідність потиличних м’язів, субфебрильна температура тіла. У таких випадках потрібне негайне проведення люмбальної пункції з аналізом цереброспінальної рідини (ЦСР). Часто у ЦСР виявляється лімфоцитарний плеоцитоз.

Ще одне серйозне ускладнення ВПГ-2 — гострий некроз сітківки, який проявляється одностороннім або двостороннім почервонінням очей, періорбітальним болем та зниженням гостроти зору. При офтальмологічному огляді можна діагностувати епісклерит або склерит з некрозом і відшаруванням сітківки. Такий стан може розвиватися при менінгоенцефаліті, спричиненому ВПГ-2 (Mathew Jr. J. et al., 2024).

Профілактика ГІ

Профілактика ВПГ-1 та ВПГ-2 спрямована на запобігання первинному зараженню, зменшення кількості рецидивів, а також зниження ризику передачі вірусу іншим людям.

Первинна профілактика ГІ:

• особиста гігієна — уникати контакту з висипом (поцілунків, дотиків, орального сексу) під час активної фази герпесу;
• бар’єрні методи захисту — використання презервативів, особливо при випадкових статевих контактах (знижує ризик, але не виключає);
• помірність у період симптомів — виключення статевих та оральних контактів за наявності активного висипу або продромальних симптомів;
• поінформованість партнерів — пацієнти з ВПГ-2 повинні повідомляти партнерів та обговорювати ризики зараження;
• скринінг та обстеження — регулярне обстеження на ІПСШ (включно з ВІЛ, сифілісом, хламідіозом та гонореєю) за наявності факторів ризику.

Згідно з результатами дослідження, проводяться розробки зі створення профілактичної та терапевтичної вакцини проти ВПГ-2 та ВПГ-1.

Прогноз ГІ

Переважна більшість інфекцій, спричинених ВПГ-1, протікають безсимптомно. За наявності клінічних проявів захворювання, як правило, характеризується незначними рецидивними ураженнями шкіри та СО, переважно в оролабіальній ділянці.

У типових випадках інфекція набуває хронічного перебігу з періодами латентності та реактивації, зумовленими різними тригерами (стресом, імунодефіцитом, УФ-опроміненням).

При оролабіальному герпесі прогноз сприятливий, ускладнення розвиваються рідко. Рецидиви можуть знижувати якість життя, але не становлять загрози для життя пацієнта.

При герпетичному енцефаліті в разі відсутності своєчасної терапії прогноз несприятливий. Летальність без лікування сягає 70%. Навіть за адекватної терапії можливі неврологічні наслідки: когнітивні порушення, судомні розлади, амнезія.

При офтальмогерпесі та залученні рогівки можливе рубцювання рогівки та/або перфорація очного яблука, що спричиняє розвиток незворотної сліпоти. Рецидиви захворювання підвищують ризик зниження гостроти зору.

При ускладнених або дисемінованих формах, особливо у пацієнтів з імунодефіцитом, результат може бути несприятливим (Saleh D. et al., 2023).

Що стосується ВПГ-2, на сьогодні не існує лікарських засобів, що повністю виліковують ВПГ-2. За допомогою ранньої діагностики симптомів та своєчасного початку противірусної терапії можливо ефективно пригнітити реплікацію вірусу, скоротивши тривалість та ступінь тяжкості загострень. Для зниження ризику передачі вірусу серонегативному статевому партнеру важливо дотримуватися утримання від статевих контактів у періоди активного вірусовиділення.

ВПГ-2 залишається персистивним в організмі інфікованої людини протягом усього життя, тому необхідне тривале спостереження та своєчасна терапія для контролю захворювання (Mathew Jr. J. et al., 2024).