Определение

Синдром Лея — это разрушительное нейродегенеративное заболевание, вызванное митохондриальной дисфункцией вследствие наследственного генетического дефекта. Синдром Лея обычно проявляется в младенчестве или раннем детстве. У 75% пациентов первые симптомы проявляются в возрасте младше 1 мес. Однако зарегистрированы случаи заболевания и с поздним началом (первые симптомы в позднем детстве или в начале подросткового периода) (Magro G. et al., 2025).

Синдром Лея сопровождается двусторонним поражением центральной нервной системы (ЦНС). Первое описание синдрома Лея было представлено в 1951 г. профессором Денисом Арчибальдом Леем (Denis Archibald Leigh). Врач наблюдал 7-месячного мальчика с быстро прогрессирующей неврологической регрессией, завершившейся летальным исходом.

Пациент родился и развивался нормально, однако через 5 мес после перенесенной вирусной инфекции у него внезапно развились летаргия и трудности при кормлении. На патологоанатомическом исследовании диагностированы двусторонние симметричные некротические поражения в стволе головного мозга (ГМ), таламусах и спинном мозге (Baertling F. et al. 2015).

Причины синдрома Лея

Синдром Лея обусловлен патогенными мутациями, которые диагностируют в ядерной ДНК (яДНК) и в митохондриальной ДНК (мДНК). На сегодня выявлено 16 митохондриальных генов и около 100 ядерных генов, дефекты которых могут приводить к развитию этого заболевания. Эти мутации нарушают работу митохондрий, в частности, процессы окислительного фосфорилирования.

Нарушение окислительного фосфорилирования приводит к снижению синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), компенсаторному усилению гликолиза, накоплению лактата и развитию метаболического ацидоза.

Митохондрии и синдром Лея

Митохондрии — это ключевые органеллы, обеспечивающие нормальное функционирование клеток и органов, а также поддержание метаболического гомеостаза за счет выработки энергии в форме АТФ. Кроме энергетической функции, митохондрии участвуют в ряде клеточных процессов, включая метаболизм липидов, цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование.

Выработка АТФ происходит в процессе окислительного фосфорилирования на внутренней мембране митохондрий и связана с работой цепи переноса электронов (ЦПЭ). Электроны передаются по 4 ферментным комплексам ЦПЭ, что сопровождается переносом протонов из матрикса в межмембранное пространство. Образованный протонный градиент и отрицательный потенциал внутренней митохондриальной мембраны приводят в действие АТФ-синтазу (комплекс V), которая синтезирует АТФ. Нарушения работы ЦПЭ или ее сборочных комплексов могут вызывать тяжелые метаболические нарушения, такие как синдром Лея.

ЦПЭ — это крупный белковый комплекс, состоящий из около 90 субъединиц, объединенных в 4 ферментных комплекса и комплекс V окислительного фосфорилирования. Из них 13 субъединиц кодируются митохондриальной ДНК (мДНК), а остальные — ядерной ДНК (яДНК). Совместная работа яДНК и мДНК обеспечивает синтез необходимых белков и сборку функциональных комплексов ЦПЭ, что позволяет митохондриям выполнять роль основного источника энергии клетки.

мДНК человека — это двухцепочечный кольцевой геном длиной 16,6 кб, включающий 37 генов: 13 кодируют субъединицы ЦПЭ, 24 — участвуют в трансляции мДНК (2 гена рибосомных РНК и 22 гена транспортных РНК). Остальные белки ЦПЭ, а также белки, отвечающие за ее сборку, репликацию, транскрипцию, трансляцию и регуляцию, кодируются яДНК.

В результате контроль над работой ЦПЭ осуществляется сразу двумя геномами. Такая двойная генетическая регуляция определяет особенности наследования митохондриальных заболеваний (Bakare A.B. et al., 2023).

Тип наследования синдрома Лея

Синдром Лея, вызванный мутациями мДНК, может быть унаследован по материнской линии (так как митохондрии передаются только от матери) либо быть спорадическим (то есть развиться впервые у этого человека). При этом матери, передающие заболевание, часто клинически здоровы и не имеют выраженных симптомов.

Синдром Лея, связанный с мутациями в яДНК, чаще всего наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть заболевание проявляется только если дефектный ген получен от обоих родителей. Редко возможна передача заболевания через Х-сцепленный механизм наследования (с участием гена, расположенного на Х-хромосоме) (Magro G. et al., 2025).

Симптомы синдрома Лея

У большинства пациентов с синдромом Лея отмечаются неврологические нарушения, затрагивающие как ЦНС, так и периферическую нервную систему (ПНС), при отсутствии значимого поражения других органов.

Симптомы синдрома Лея включают:

внезапный летальный исход;
задержку психомоторного развития (57% случаев);
эпилептические приступы (33% случаев). Отмечаются генерализованные тонико-клонические, миоклонические и фокальные формы эпилепсии;
нарушения питания (29% случаев);
мышечную слабость (27% случаев).

Отличительной особенностью синдрома Лея являются острые эпизоды декомпенсации, которые характеризуются психомоторной задержкой или регрессом/утратой ранее сформированных навыков, системные нарушения (сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной, почечной и гематологической систем). Эти декомпенсации часто провоцируются инфекциями или другими стрессовыми факторами и могут определять неблагоприятный прогноз заболевания.

Клиническая картина поражения ЦНС включает:

психомоторную задержку;
атрофию зрительного нерва;
косоглазие;
птоз;
нистагм;
офтальмопарез;
пигментный ретинит;
дисфагию;
паралич черепных нервов;
общую мышечную слабость;
гипотонию;
дистонию — непроизвольные мышечные сокращения с формированием патологических поз и движений;
атаксию — нарушение координации и неустойчивость походки, затруднение тонких движений;
хореиформные движения — особенно при мутациях в гене ATPase 6;
сенсоневральную тугоухость.

При поражении ствола головного мозга и/или тяжелой миопатии у пациента развиваются респираторные симптомы, например острая дыхательная недостаточность (частый симптом, который может развиваться без предвестников). При наличии продромальных признаков респираторные симптомы включают нерегулярное дыхание, гипервентиляцию, икоту и летаргию.

Клиническая картина поражения ПНС включает:

нейропатию;
миопатию – проявляется мышечной слабостью, гипотонией и непереносимостью физических нагрузок, что связано с нарушением окислительного фосфорилирования в волокнах скелетных мышц. Это может быть обусловлено мутациями в митохондриальных генах, например MT-ND5, ассоциированными с миопатическим фенотипом (Magro G. et al., 2025).

Хотя клиническая картина синдрома Лея преимущественно определяется неврологическими нарушениями, у ряда пациентов характерны системные и органные проявления:

кардиальные нарушения — гипертрофическая и дилатационная кардиомиопатии (диагностируют у 15% пациентов). У носителей варианта MT-ND5 кардиомиопатию диагностировали в 70% случаев. Также у пациентов с синдромом Лея возможны нарушения проводимости сердца;
желудочно-кишечные проявления — затруднения кормления и плохое увеличение массы тела, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастропарез, замедленное опорожнение желудка. Эти нарушения часто связаны с поражением ЦНС, гипотонией и дискоординацией сосания и глотания. Эти проявления наиболее часто диагностируют при дефиците цитохром-с-оксидазы, обусловленном мутациями SURF1.
печеночные нарушения — повышение уровня трансаминаз в плазме крови, гепатомегалия, печеночная недостаточность (диагностируют у 10% пациентов);
почечные нарушения — тубулопатии, гломерулокистозное заболевание почек (диагностируют в 5% случаев);
эндокринные и метаболические нарушения — сахарный диабет, низкорослость, гипертрихоз (особенно при мутациях SURF1);
другие системные проявления — анемия, нарушения сна, потеря слуха (сенсоневральная тугоухость), сколиоз;
дисморфические черты — редкие, но описаны при дефиците пируватдегидрогеназы и при мутациях SURF1 (Bakare A.B. et al., 2023).

Когда синдром Лея проявляется у взрослых, течение болезни часто менее выражено. Возможны минимальные неврологические симптомы, типичные признаки митохондриального заболевания.

Франко-канадский вариант синдрома Лея

Франко-канадский вариант, также известный как вариант Сагеней, — это форма митохондриального заболевания, которую чаще диагностируют в регионе Сагеней–Лак-Сен-Жан (Квебек, Канада). Франко-канадский вариант синдрома Лея вызван мутацией гена LRPPRC, с выраженным поражением ЦНС и печени. Этот ген кодирует белок, который участвует в регуляции транскрипции и трансляции мДНК, стабилизирует мРНК, поддерживает работу дыхательной цепи митохондрий и окислительное фосфорилирование.

Пациенты с этим вариантом часто имеют задержку психомоторного развития, умеренную мышечную гипотонию, ограничение мимических движений и подвижности конечностей, атаксию туловища (неустойчивые движения корпуса), интенционный тремор (усиливающийся при целенаправленном движении).

У большинства пациентов развиваются тяжелый лактатацидоз, стеатоз печени, прогрессирующее нейродегенеративное поражение. Летальный исход наступает в возрасте 5 лет.

Вариант синдрома Лея, распространенный на Фарерских островах

Вариант синдрома Лея, распространенный на Фарерских островах, — это историческое обозначение специфической формы митохондриального заболевания, связанного с мутациями гена SUCLA2. Вследствие нарушения работы гена возникает функциональный недостаток фермента — сукцинат-КоА-лигазы, участвующего в цикле трикарбоновых кислот.

Клинические проявления дефицита SUCLA2 — мышечная гипотония (слабость), мышечная атрофия, нарушение двигательных функций, нейросенсорная тугоухость, судороги. Дополнительные симптомы — частые рецидивирующие инфекции дыхательных путей, дистония и/или гиперкинезия (например атетоидные или хореиформные движения). У многих пациентов также развивается сколиоз.

Синдром Лея-подобные проявления (немитохондриальный синдром Лея)

В некоторых случаях существуют синдром Лея-подобные проявления. Это термин, который используют для обозначения состояний, клинически и/или радиологически схожих с синдромом Лея, но не вызванных первичными дефектами митохондриальной дыхательной цепи. То есть клиническая картина напоминает синдром Лея, но причина в других метаболических или генетических нарушениях.

Синдром Лея-подобные проявления:

дефицит кофермента Q10 (CoQ10). Клинические проявления — врожденная мышечная слабость (гипотония), генерализованные судороги с 3 мес, прогрессирующая мышечная дистрофия, трудности с кормлением и эпизодами рвоты с 7 мес, потребность в зондовом питании, отеки (из-за гипоальбуминемии и нефротического синдрома), нарушение функции почек, глухота, задержка роста;
дефицит биотинидазы — характеризуется мутациями BTD. Дефицит проявляется судорогами, метаболическим ацидозом, кожными проявлениями, потерей слуха, поражением базальных ганглиев. Дефицит биотинидазы — обратимое состояние при замещении биотина;
мутации гена SLC19A3 (транспортер тиамина) — проявляется энцефалопатией Вернике, судорогами, выраженными поражениями таламусов и базальных ганглиев;
синдром Альперса — Хуттенлохера и другие митохондриальные энцефалопатии, вызванные POLG-мутациями. Проявляются прогрессирующей энцефалопатией, судорогами, поражением печени;
мутации SUCLA2/SUCLG1 — связаны с поддержанием мДНК. Проявляются дистонией, тугоухостью, лактацидозом, поражением печени и сердца;
MEGDEL-синдром (мутации гена SERAC1). Проявляется 3-метилглутаконовой ацидурией, энцефалопатией, глухотой, задержкой развития;
дефицит пируватдегидрогеназы (ПДГК). Заболевание может быть связано с мутациями в генах PDHA1, PDHB, DLAT, DLD и проявляется метаболическим ацидозом, мышечной гипотонией, судорогами (Magro G. et al., 2025).

Диагностика синдрома Лея

Лабораторные изменения при синдроме Лея

Синдром Лея часто сопровождается характерными нарушениями метаболических показателей, которые могут помочь в диагностике:

у большинства пациентов повышен уровень лактата и/или пирувата в плазме крови в состоянии покоя. Однако на ранних этапах заболевания уровень лактата в плазме крови может быть нормальным, а гиперлактатемия развивается позже;
при поражении скелетных мышц возможно повышение уровня креатинкиназы в плазме крови;
в отдельных случаях у пациентов диагностируют анемию;
возможен сниженный уровень CoQ10 в тканях (например в мышце) или плазме крови при дефиците СоQ10;
в спинномозговой жидкости также часто диагностируют повышение лактата и пирувата или повышенное соотношение лактат/пируват;
у пациентов с вариантом синдрома Лея, распространенным на Фарерских островах, часто диагностируют высокий уровень метилмалоновой кислоты в моче.

Инструментальные исследования:

игольчатая электромиография (ЭМГ) — можно диагностировать нерегулярную спонтанную активность, что свидетельствует о нарушении работы периферических мотонейронов или мышц;
стимуляционная электромиография (электронейромиография) — наличие полинейропатии;
слуховые вызванные потенциалы ствола головного мозга (электрические реакции, которые можно зарегистрировать на коже головы в ответ на акустические стимулы). При синдроме Лея может быть повышена латентность (задержка ответа), даже до появления симптомов глухоты или других слуховых нарушений;
зрительные вызванные потенциалы. Возможные изменения при синдроме Лея — удлинение латентности компонента P100, снижение его амплитуды; в некоторых случаях — полное отсутствие компонента P100;
электроэнцефалография (ЭЭГ). Врач может диагностировать нерегулярную фоновую активность, фокальные эпилептиформные разряды, иногда — вторичную генерализацию и гипсаритмию (хаотичную ЭЭГ-картину, характерную для тяжелых форм энцефалопатий);
магнитно-резонансная томография (МРТ). Характерные МРТ-признаки синдрома Лея — двусторонние симметричные очаги гиперинтенсивности на Т₂-взвешенных изображениях. Типичная локализация поражений — базальные ганглии, ствол головного мозга (черная субстанция, красное ядро, продолговатый мозг). Возможны дополнительные патологические изменения на МРТ — микроцефалия, вентрикуломегалия (увеличение желудочков), внутричерепные псевдокисты, аномалии белого вещества головного мозга. Поражения головного мозга могут меняться со временем — частично или полностью регрессировать. В ряде случаев на повторных МРТ описан полный регресс очагов. Отсутствие очагов поражения на МРТ не исключает диагноза, так как они могут появляться на более поздних стадиях;
протонная магнитно-резонансная спектроскопия (МРС). Важный маркер митохондриальной патологии — диагностика пика лактата в паренхиме головного мозга или спинномозговой жидкости;
биопсия мышц. Мышечная ткань является одной из наиболее уязвимых при митохондриальных заболеваниях из-за высокой потребности в энергии. Для подтверждения или исключения нарушений окислительного фосфорилирования проводят биохимическое исследование биопсии мышц. Обычно материал получают из четырехглавой мышцы бедра или камбаловидной мышцы. Важно, чтобы анализ свежеполученного биоптата был выполнен немедленно, так как это позволяет оценить активность всех комплексов дыхательной цепи и получить наиболее достоверные результаты;
биопсия кожи — альтернатива или дополнение к биопсии мышц. При этом исследуют культивированные фибробласты, полученные из биопсии кожи. Этот метод особенно актуален при невозможности взять мышечную ткань или при необходимости уточнить результаты исследования мышц. Однако стоит учитывать, что нарушения окислительного фосфорилирования могут быть выражены в мышечной ткани, но отсутствовать в культивируемых фибробластах, что снижает чувствительность этого подхода.

Генетическое исследование

На первичном этапе генетического исследования обычно проводят полногеномный анализ мДНК, предпочтительно выделенной из пораженной ткани, чаще всего из мышцы. Такой подход особенно эффективен для диагностики мутаций с высоким уровнем гетероплазмии. Если у пациента диагностировано истощение мДНК без выявления мутаций, особое внимание уделяют поиску изменений в гене POLG, кодирующем полимеразу гамма, — фермент, необходимый для репликации и репарации мДНК.

При исключении мутаций в мДНК диагностический поиск переключается на секвенирование ядерных генов-кандидатов, отобранных на основании клинической картины и биохимических данных (Magro G. et al., 2025).

Лечение синдрома Лея

В настоящее время эффективного метода лечения синдрома Лея не существует. Применяемые терапевтические подходы направлены в основном на поддерживающую терапию, противосудорожную терапию и включают применение коэнзима Q10 10–30 мг/кг/сут и его производных (идебенон); витаминов (тиамин 10–20 мг/кг/сут, витамин Е, витамин С, биотин 10–15 мг/кг/сут, рибофлавин), карнитина, пирувата, дихлорацетата, а также кетогенной диеты (исключает употребление углеводов, акцент на вырабатывание кетоновых тел вместо глюкозы в качестве клеточного топлива).

Новые методы лечения синдрома Лея — репродуктивная вспомогательная терапия и генная терапия (Baldo M.S. et al., 2020).

Прогноз синдрома Лея

Несмотря на достигнутый прогресс, прогноз для пациентов с синдромом Лея остается неблагоприятным и во многом непредсказуемым. Во многих случаях заболевание приводит к летальному исходу, часто в возрасте младше 5 лет.

Тем не менее при внимательном наблюдении пациентов с дыхательными нарушениями и применении современных методов оценки функции ствола головного мозга — появляется возможность снизить риск внезапного и раннего летального исхода у детей с ранним дебютом заболевания.

Большинство доступных сегодня методов лечения имеют паллиативный характер и не влияют на причину болезни. Перспективным направлением остается генная терапия с использованием векторов AAV, которые способны доставлять отсутствующий ген непосредственно в ткани головного мозга. На данный момент это единственный подход, обладающий потенциалом излечения. Для подтверждения его безопасности и эффективности необходимы дальнейшие клинические исследования.