Штифти гутаперчеві (Guttaperch pins)

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка.
Механізм дії. Клопідогрел селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоцита та наступну активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Для утворення активної інгібіції агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелу. Клопідогрел також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрел незворотно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що увійшли у взаємодію з клопідогрелом, змінюються до кінця їх життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.
Фармакодинамічні ефекти. З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3- і 7-м днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить 40–60%. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Після застосування внутрішньо одноразової та багаторазових доз 75 мг на добу клопідогрел швидко всмоктується.
Середні пікові концентрації у плазмі крові незміненого клопідогрелу (близько 2,2–2,5 нг/мл після однократної дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хв після застосування. Абсорбція становить не менше 50%, як показує екскреція метаболітів клопідогрелу із сечею.
Розподіл. Клопідогрел і основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми крові людини (98 і 94% відповідно).
Цей зв’язок залишається насичуваним in vitro в межах широкого діапазону концентрацій.
Метаболізм. Клопідогрел екстенсивно метаболізується в печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається за участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (яке становить 85% усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі крові), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому Р450.
Спочатку клопідогрел перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрел. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелу утворюється тіолове похідне — активний метаболіт. Цей активний метаболіт утворюється переважно за допомогою ферменту CYP 2C19, за участю кількох інших ферментів системи CYP, таких як CYP 1A2, CYP 2B6 і CYP 3A4. Активний метаболіт клопідогрелу (тіолова похідна), який був виділений in vitro, швидко та незворотно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.
Виведення. Через 120 год після внутрішнього застосування міченого ¹⁴C-клопідогрелу у людини близько 50% застосованої дози виділяється з сечею і 46% — з калом. Після перорального застосування однократної дози 75 мг Т_½ клопідогрелу становить близько 6 год. Т_½ основного (неактивного) метаболіту, що циркулює у крові, становить 8 год після однократного та багаторазового застосування препарату.
Фармакогенетика. CYP 2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелу. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелу та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP 2C19.
Алель CYP 2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP 2C19*2 та CYP 2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP 2C19*2 та CYP 2C19*3 становлять більшість алелів у пацієнтів європеоїдної (85%) та монголоїдної (99%) рас зі зниженим метаболізмом.
Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP 2C19*4, *5, *6, *7 та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Згідно з опублікованими даними, генотипи CYP 2C19, які відповідають зниженому метаболізму, зустрічаються у 2% представників народів Кавказу, 4% пацієнтів негроїдної раси та 14% пацієнтів китайської національності. Зараз існують тести, які дають змогу визначити генотип CYP 2C19.
Особливі категорії пацієнтів. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелу не досліджувалася у нижчезазначених особливих категоріях пацієнтів.
Ниркова недостатність. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелу на добу у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5−15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25%) порівняно з таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелу на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.
Печінкова недостатність. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелу на добу впродовж 10 днів у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.
Расова приналежність. Поширеність алелів CYP 2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP 2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності. Існують обмежені дані щодо пацієнтів монголоїдної раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP.

ПОКАЗАННЯ:

вторинна профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:
• у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування — через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування — через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 міс після виникнення) або у яких діагностовані захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
• у хворих із гострим коронарним синдромом:
– із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента S–T (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);
– із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента S–T у комбінації з АСК (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).
Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогрел у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

ЗАСТОСУВАННЯ:

дорослі, у тому числі пацієнти літнього віку. Атерокард призначати по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.
Для хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента S–T (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелом розпочинати з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжувати дозою 75 мг 1 раз на добу (з АСК у дозі 75–325 мг/на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу АСК 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 міс, а максимальний ефект спостерігався через 3 міс лікування.
Хворим із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента S–T клопідогрел призначати по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком від 75 років починати без навантажувальної дози клопідогрелу. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тиж. Користь від лікування комбінацією клопідогрелу з АСК тривалістю понад 4 тиж при даному захворюванні не вивчалася.
Пацієнтам з фібриляцією передсердь клопідогрел застосовувати в однократній добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелом слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75–100 мг/добу) (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
У випадку пропуску прийому дози:
— якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 год, пацієнт має негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичайний час;
— якщо минуло більше 12 год, пацієнт має прийняти чергову дозу в звичний час і не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної дози.
Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів з порушенням функцій нирок обмежений (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів з захворюваннями печінки середньої тяжкості та імовірністю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Діти. Клопідогрел не слід застосовувати у дітей, оскільки немає даних щодо ефективності препарату для цієї вікової категорії пацієнтів.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

підвищена чутливість до клопідогрелу або до будь-якого з компонентів препарату.
Тяжка печінкова недостатність.
Гостра кровотеча (наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).

ПОБІЧНА ДІЯ:

з боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія; нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію; тромботична тромбоцитопенічна пурпура (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ); апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія.
З боку серця: коуніс-синдром (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутливості до клопідогрелу.
З боку імунної системи: сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції; перехресна гіперчутливість серед тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Психічні розлади: галюцинації, сплутаність свідомості.
З боку нервової системи: внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках — з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення; зміна смакового сприйняття.
З боку органа зору: кровотеча в ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).
З боку органа слуху та лабиринту: вертиго.
З боку судин: гематома; тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: носова кровотеча; кровотечі респіраторних шляхів (кровохаркання, легенева кровотеча), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.
З боку ШКТ: шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдомінальний біль, диспепсія; виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; ретроперитонеальний крововилив; шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.
З боку гепатобіліарної системи: гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функцій печінки.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: підшкірний крововилив; висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура); бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема), ангіоневротичний набряк, еритематозне висипання, кропив’янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозне висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), екзема, плоский лишай.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: кістково-м’язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: гематурія; гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.
Загальні розлади та реакції у місці введення препарату: кровотеча у місці ін’єкції, гарячка.
Зміни в результатах лабораторних досліджень: подовження часу кровотечі, зменшення кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

кровотеча та гематологічні розлади. Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрел слід обережно застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2 або СІЗЗС, або інші лікарські засоби, такі як пентоксифілін, застосування яких супроводжується підвищенням ризику геморагічних явищ (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелу з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
У випадку планового хірургічного втручання, що тимчасово не потребує застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелом слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря (у тому числі стоматолога) про те, що вони застосовують клопідогрел, перед призначенням їм будь-якої операції або перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрел подовжує тривалість кровотечі, тому його слід з обережністю застосовувати к пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).
Пацієнтів слід попередити, що під час лікування клопідогрелом (окремо або в комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.
Тромботична тромбоцитопенічна пурпура. Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури після застосування клопідогрелу, іноді навіть після його короткочасного застосування. Тромботична тромбоцитопенічна пурпура проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. Тромботична тромбоцитопенічна пурпура є потенційно небезпечним станом, який може призводити до летального наслідку, і тому потребує негайного лікування, у тому числі і проведення плазмаферезу.
Набута гемофілія. Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелу. У випадках підтвердженого ізольованого підвищення активованого часткового тромбопластинового часу, що супроводжується або не супроводжується кровотечею, має бути розглянуто питання про діагностування набутої гемофілії. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії мають знаходитися під наглядом лікаря і отримувати лікування; застосування клопідогрелу слід припинити.
Нещодавно перенесений ішемічний інсульт. Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрел у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.
Цитохром Р450 2 С19 (CYP 2C19). Фармакогенетика: у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP 2C19 спостерігається нижча концентрація активного метаболіту клопідогрелу в плазмі крові та менш виражений антитромбоцитарний ефект при застосуванні рекомендованих доз клопідогрелу.
Оскільки клопідогрел перетворюється на активний метаболіт частково під дією CYP 2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього фермента, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелу в плазмі крові. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому запобіжним заходом є виключення одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP 2C19 (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Субстрати ферменту CYP 2C8. Необхідно дотримуватися обережності пацієнтам, які отримують одночасно клопідогрел та лікарські засоби, що є субстратами ферменту CYP 2C8.
Перехресна реактивність серед тієнопіридинів. Слід перевірити наявність в анамнезі пацієнта підвищеної чутливості до інших тієнопіридинів (таких як клопідогрел, тиклопідин, прасугрел), тому що надходили повідомлення про перехресну алергію серед тієнопіридинів (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення алергічних реакцій від легкого до важкого ступеня тяжкості, таких як висипання, набряк Квінке, або гематологічних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. Пацієнти, які в минулому мали в анамнезі алергічні реакції та/або гематологічні реакції на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї ж або іншої реакції на інший тієнопіридин. Рекомендується моніторинг щодо наявності ознак підвищенної чутливості у пацієнтів з відомою алергією на тієнопіридини.
Порушення функцій нирок. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелу у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ТА ДОЗИ).
Порушення функцій печінки. Досвід застосування препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та імовірністю виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогрел слід призначати з обережністю (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Допоміжні речовини. Атерокард містить лактозу. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.
Особливі застереження щодо знищення залишків та відходів. Невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.
Застосування у період вагітності або годування грудьми

Вагітність. Через відсутність клінічних даних застосування клопідогрелу в період вагітності препарат небажано призначати вагітним (як застережний захід). Досліди на тваринах не виявили негативного впливу клопідогрелу на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток.
Годування грудьми. Невідомо, чи екскретується клопідогрел у грудне молоко. У дослідженнях на тваринах було показано, що він екскретується в грудне молоко, тому під час лікування препаратом годування грудьми слід припинити.
Фертильність. Під час досліджень на лабораторних тваринах не було виявлено негативного впливу клопідогрелу на фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Клопідогрел не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

лікарські засоби, застосування яких супроводжується підвищенням ризику кровотеч. Через потенційний адитивний ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне застосування таких лікарських засобів з клопідогрелом вимагає обережності.
Пероральні антикоагулянти. Не рекомендується одночасне застосування з клопідогрелом, оскільки існує ризик підвищення інтенсивності кровотечі (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Хоча застосування клопідогрелу у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелу та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.
Інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIа. Атерокард слід з обережністю призначати пацієнтам, які одночасно застосовують інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIа (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
АСК не змінює інгібіторну дію клопідогрелу на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрел посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу впродовж 1 дня не спричинювало значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок застосування клопідогрелу. Оскільки можлива взаємодія між клопідогрелом і АСК з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Незважаючи на це, клопідогрел і АСК застосовувалися разом до 1 року.
Гепарин. За даними дослідження, клопідогрел не потребував коригування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючу дію клопідогрелу на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива взаємодія між клопідогрелом і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування потребує обережності.
Тромболітичні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелу, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепарину була досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК.
НПЗП. Одночасне застосування клопідогрелу та напроксену може збільшувати кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП і дотепер не з’ясовано, чи підвищується ризик кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелом.
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Необхідно з обережністю одночасно застосовувати СІЗЗС з клопідогрелом, оскільки СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів та підвищують ризик виникнення кровотеч.
Одночасне застосування інших препаратів. Оскільки клопідогрел перетворюється на свій активний метаболіт частково під дією CYP 2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього фермента, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелу в плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP 2C19.
До препаратів, що пригнічують активність CYP 2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін та ефавіренц.
Інгібітори протонної помпи. Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу при супутньому застосуванні з клопідогрелом або у межах 12 год між прийомами цих двох препаратів знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45% (навантажувальна доза) і на 40% (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39% (навантажувальна доза) і на 21% (підтримуюча доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогрелом вступатиме й езомепразол.
За результатами обсерваційного та клінічного випробувань отримано суперечливі дані щодо клінічних наслідків цих фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогрелом застосовувати омепразол або езомепразол.
Менш виражене зниження концентрації метаболіту у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.
При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу концентрації активного метаболіту у плазмі крові зменшилися на 20% (навантажувальна доза) та на 14% (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15% та 11% відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелу та пантопразолу.
Немає доказів того, що інші лікарські засоби, які зменшують вироблення кислоти у шлунку, такі як, наприклад, блокатори Н₂-рецепторів або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелу.
Комбінації з іншими лікарськими засобами. Було проведено ряд клінічних досліджень із клопідогрелом та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої взаємодії при застосуванні клопідогрелу одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелу залишилася практично незмінною при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та естрогеном.
Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелом.
Антацидні засоби не впливають на рівень абсорбції клопідогрелу.
Дані, отримані у процесі досліджень мікросом печінки людини, свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелу можуть пригнічувати активність CYP 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні в плазмі крові фенітоїну, толбутаміду та НПЗП, які метаболізуються за допомогою CYP 2С9. Незважаючи на це, результати досліджень свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелом.
Лікарські засоби, які є субстратами ферменту CYP 2C8. Було показано, що клопідогрел збільшує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro продемонстрували, що збільшення експозиції репаглініду обумовлене інгібуванням ферменту CYP 2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелу. Враховуючи ризик збільшення концентрації у плазмі крові, одночасне застосування клопідогрелу та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP 2C8 (таких як репаглінід, паклітаксел), потребує обережності.
За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелу з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводили. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелу, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень ХС, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущих побічних реакцій.
Антиретровірусна терапія. Зниження впливу активного метаболіту клопідогрелу та зниження інгібування тромбоцитів у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію, посилену ритонавіром або кобіцистатом. Хоча клінічна значимість цих висновків є невизначеною, спостерігалися спонтанні повідомлення про ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували посилену антиретровірусну терапію та перенесли повторні оклюзійні явища після деобструкції або тромботичні явища під час лікування клопідогрелом. Дія клопідогрелу та середнього інгібування тромбоцитів може бути зменшена при одночасному застосуванні ритонавіру.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

при передозуванні клопідогрелу можливе подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.
Лікування. У разі необхідності швидкої корекції подовженого часу кровотечі ефект препарату може бути усунений переливанням тромбоцитарної маси. Антидот фармакологічної активності клопідогрелу невідомий.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.