Лагевріо капсули 200 мг пляшка №40

ЛАГЕВРІО не досліджувався у дітей.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Нирковий кліренс не є значущим шляхом виведення NHC. У популяційному ФК-аналізі ниркова недостатність легкого або помірного ступеню тяжкості не мала суттєвого впливу на ФК NHC. ФК молнупіравіру та NHC не оцінювали у пацієнтів із рШКФ менше ЗО мл/хв/1,73 м² або на діалізі.

Пацієнти з печінковою недостатністю

ФК молнупіравіру та NHC не оцінювали у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого або тяжкого ступеню. Доклінічні дані вказують на те, що печінкова елімінація не буде значущим шляхом елімінації NHC; тому малоймовірно, що порушення функції печінки впливатиме на експозицію NHC.

Дослідження взаємодії лікарських засобів

В результаті досліджень in vitro було виявлено, що молнупіравір і NHC не є субстратами ферментів CYP або транспортерами P-gp і BCRP у людини. Результати досліджень in vitro також показали, що молнупіравір і NHC не є інгібіторами CYP1A2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 і ЗА4, або інгібіторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТІ, ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, МАТЕ1, МАТЕ2К, MRP2, MDR1 і BCRP, або індукторами CYP1A2, 2В6 та ЗА4. Взаємодію молнупіравіру із супутніми препаратами, включаючи інші методи лікування COVID-19 легкого та середнього ступенів тяжкості, не оцінювали.

12.4 Мікробіологія

Противірусна активність

NHC, метаболіт нуклеозидного аналога молнупіравіру, був активним в аналізах на культурі клітин проти SARS-CoV-2 з 50% ефективними концентраціями (значення ЕС50) від 0,67 до 2,66 мкМ в клітинах А-549 і від 0,32 до 2,03 мкМ в клітинах Vero Е6. NHC мав аналогічну активність проти варіантів SARS-CoV-2 Alpha (В.1.1.7), Beta (В.1.351), Gamma (Р. 1), Delta (В. 1.617.2), Lambda (С.37), Mu (В. 1.621) і Omicron (В.1.1.529/ВА.1 та BA. 1.1), зі значенням ECso 0,95–2,6 мкМ. NHC демонстрував неантагоністичну противірусну активність ремдесивіру проти SARS-CoV-2 у культурі клітин.

Резистентність

Не було виявлено жодних амінокислотних замін у SARS-CoV-2, пов’язаних із резистентністю до NHC, у клінічних дослідженнях Фази 2, у яких оцінювався ЛАГЕВРІО для лікування COVID-19. Дослідження оцінки селективності резистентності до NHC у SARS-CoV-2 в культурі клітин не завершено. Дослідження селективності резистентності були проведені з іншими коронавірусами (MHV і MERS-CoV) і показали низьку ймовірність розвитку резистентності до NHC. Після ЗО пасажів у культурі клітин спостерігалося лише 2-кратне зниження чутливості і відсутність амінокислотних замін, пов’язаних з резистентністю до NHC.

У клінічних дослідженнях закодовані амінокислотні зміни (заміни, делеції або вставки) були більш ймовірними у вірусних послідовностях у суб’єктів, які отримували ЛАГЕВРІО порівняно з плацебо. У невеликої кількості суб’єктів зміни амінокислот у спайковому білку відбувалися в положеннях, таргетних для моноклональних антитіл та вакцин. Клінічне та суспільне значення для здоров’я цих змін невідомі.

Перехресна резистентність

NHC зберігав активність у культурі клітин проти вірусу із замінами полімерази (nsp 12) (наприклад F480L, V557L та E802D), пов’язаними зі зниженням чутливості до ремдесивіру, що вказує на відсутність перехресної резистентності.

Активність проти SARS-Co V-2 на тваринних моделях

Противірусну активність молнупіравіру було продемонстровано на моделях інфекції SARS-CoV-2 у мишей, хом’яків і тхорів, коли дозу вводили до або протягом 1–2 днів після вірусної провокації. У тхорів, інфікованих SARS-CoV-2, молнупіравір значно знижував вірусні титри SARS-CoV-2 у верхніх дихальних шляхах і повністю гальмував передачу вірусу до контактних тварин без лікування. У сирійських хом’яків, інфікованих SARS-CoV-2, молнупіравір зменшував рівень РНК вірусу та інфекційні титри вірусу в легенях тварин. Результати гістопатологічного аналізу легеневої тканини, зібраної після інфекції, вказали на значно знижений рівень вірусного антигену SARS-CoV-2 і меншу кількість уражень легень у тварин, які отримували молнупіравір, порівняно з контрольною групою.

Цитотоксичність in vitro

NHC, метаболіт нуклеозидного аналога молнупіравіру, мав різну цитотоксичність відносно різних типів клітин ссавців зі значеннями СС50 в діапазоні від 7,5 мкМ (лімфоїдна клітинна лінія людини СЕМ) до >100 мкМ в аналізах 3-денної експозиції. Молнупіравір пригнічував проліферацію клітин-попередників кісткового мозку людини зі значеннями СС50 24,9 мкМ і 7,7 мкМ для проліферації еритроїдних і мієлоїдних клітин-попередників відповідно в аналізах 14-денного формування колоній.

Відскік вірусної РНК

Підвищення рівнів виділення РНК SARS-CoV-2 (тобто відскік РНК вірусу) після лікування у зразках з носоглотки спостерігалися на День 10, День 15 та/або День 29 у групі суб’єктів, які отримували ЛАГЕВРІО та плацебо у дослідженні Фази 3 MOVe-OUT. Приблизно 1% суб’єктів, які отримували ЛАГЕВРІО та плацебо, мали ознаки повторних симптомів COVID-19, що збігалися з відскоком рівнів вірусної РНК, виявлених у зразках з носоглотки. Відскік вірусної РНК після лікування не був пов’язаний з первинним клінічним результатом — госпіталізація або смерть до Дня 29 після одноразового 5-денного курсу лікування препаратом ЛАГЕВРІО. Відскік вірусної РНК після лікування також не був пов’язаний з виявленням патогенного вірусу у культурах клітин в зразках мазка з носоглотки.