Темозоломід Аккорд

діюча речовина: темозоломід;

1 капсула містить 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг або 250 мг темозоломіду;

допоміжні речовини: лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), кислота винна, кислота стеаринова;

оболонка капсули по 20 мг: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (E 172);

оболонка капсули по 100 мг: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (E 172);

оболонка капсули по 140 мг: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171), FD&C Blue 2 (Е 132);

оболонка капсули по 180 мг: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172);

оболонка капсули по 250 мг: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171);

склад чорного чорнила для нанесення надпису на кришці та корпусі капсули: шелак, дегідратований спирт, спирт ізопропіловий, спирт бутиловий, пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований, заліза оксид чорний (Е 172), калію гідроксид, вода очищена.

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 20 мг: тверді желатинові капсули розміру «5» з написом «TMZ» на кришечці жовтого кольору і «20» на корпусі білого кольору, що містять порошок від білого до світло-рожевого кольору;

капсули по 100 мг: тверді желатинові капсули розміру «3» з написом «TMZ» на кришечці рожевого кольору і «100» на корпусі білого кольору, що містять порошок від білого до світло-рожевого кольору;

капсули по 140 мг: тверді желатинові капсули розміру «1» з написом «TMZ» на прозорій кришечці блакитного кольору і «140» на корпусі білого кольору, що містять порошок від білого до світло-рожевого кольору;

капсули по 180 мг: тверді желатинові капсули розміру «1» з написом «TMZ» на кришечці темно-червоного кольору і «180» на корпусі білого кольору, що містять порошок від білого до світло-рожевого кольору;

капсули по 250 мг: тверді желатинові капсули розміру «0» з написом «TMZ» на кришечці білого кольору і «250» на корпусі білого кольору, що містять порошок від білого до світло-рожевого кольору.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Код ATХ L01AX03.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Темозоломід — це триазен, який при фізіологічних значеннях рН піддається швидкому хімічному перетворенню на активний 3-метил-(триазен-1-іл)імідазол-4-карбоксаміду (МТІК). Вважається, що цитотоксичність МТІК зумовлена насамперед алкілуванням ДНК у положенні О⁶ і N⁷ гуаніну. Очевидно, цитотоксичні ураження, що виникають внаслідок цього, включають механізм аберантного відновлення метилового залишку.

Клінічна ефективність та безпека

Вперше виявлена мультиформна гліобластома

Всього 573 пацієнти були рандомізовані і отримували або комбінацію темозоломід + променева терапія (n=287), або окремо променеву терапію (n=286). Пацієнти в групі темозоломід + променева терапія отримували темозоломід (75 мг/м²) один раз на добу, починаючи з першого дня променевої терапії до останнього дня променевої терапії, протягом 42 днів (максимум 49 днів). Потім проводили монотерапію темозоломідом (150–200 мг/м²) у 1–5-й день кожного 28-денного циклу протягом до 6 циклів, починаючи через 4 тижні після закінчення променевої терапії. Пацієнти в контрольній групі отримували лише променеву терапію. Профілактика пневмоцистної пневмонії (ПЦП) була необхідною під час променевої терапії та комбінованої терапії з темозоломідом.

Темозоломід призначали як підтримуючу терапію на етапі подальшого спостереження 161 пацієнту з 282 (57%) у групі, що отримувала лише променеву терапію, та 62 пацієнтам з 277 (22%) у групі, що отримувала темозоломід + променеву терапію.

Коефіцієнт ризику (HR) для загального виживання становив 1,59 (довірчий інтервал 95% для HR = 1,33–1,91) з лог-ранговим критерієм p < 0,0001 на користь групи з Темозоломідом. За оцінками, ймовірність виживання протягом 2 років або більше (26% проти 10%) вища в групі темозоломід + променева терапія. Додавання супутньої терапії темозоломідом до променевої терапії, з подальшою монотерапією темозоломідом, у лікуванні пацієнтів із впершедіагностованою мультиформною гліобластомою продемонструвало статистично значуще поліпшення загального виживання порівняно з тільки променевою терапією (мал. 1).

Рецидивна або прогресуюча злоякісна гліома

Дані щодо клінічної ефективності у пацієнтів із мультиформною гліобластомою (індекс функціонального стану за шкалою Карновського (KPS) ≥ 70), що прогресувала або рецидивувала після хірургічного втручання та променевої терапії, ґрунтувалися на результатах двох клінічних досліджень з застосуванням перорального темозоломіду. Одне з них було некомпаративним дослідженням, в ньому брали участь 138 пацієнтів (29% з яких раніше отримували хіміотерапію), а інше — рандомізованим активним контрольованим дослідженням порівняння темозоломіду та прокарбазину, в якому взяли участь загалом 225 пацієнтів (67% з яких раніше отримували хіміотерапію препаратами із групи нітрозосечовини). В обох дослідженнях первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання (ВБП), яку визначали за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ) або в разі погіршення неврологічних симптомів. У некомпаративному дослідженні PFS через 6 місяців становила 19%, медіана ВБП — 2,1 місяця, а медіана загального виживання — 5,4 місяця. Об'єктивний рівень відповіді на основі аналізу МРТ становив 8%.

У рандомізованому дослідженні з активним контролем ВБП через 6 місяців була значно вищою для Темозоломіду, ніж для прокарбазину (21% проти 8%, відповідно, Хі-квадрат p = 0,008) з медіаною ВБП 2,89 та 1,88 місяців відповідно (лог-ранговий критерій p = 0,0063). Медіана виживання становила 7,34 та 5,66 місяців для темозоломіду та прокарбазину відповідно (лог-ранговий критерій p = 0,33). Через 6 місяців частка пацієнтів, що вижили, була значно вищою в групі темозоломіду (60%) порівняно з групою прокарбазину (44%) Хі-квадрат p = 0,019). Серед пацієнтів, які раніше отримували хіміотерапію, перевага була виявлена у тих, хто мав KPS ≥ 80.

Дані щодо часу до погіршення неврологічного статусу свідчили на користь темозоломіду порівняно з прокарбазином, як і дані щодо часу до погіршення працездатності (зниження до KPS < 70 або зниження щонайменше на 30 балів). Медіана часу до прогресування за цими кінцевими точками коливалася від 0,7 до 2,1 місяця довше для темозоломіду, ніж для прокарбазину (log rank p = < 0,01 до 0,03).

Рецидивна анапластична астроцитома

У багатоцентровому проспективному дослідженні II фази, де оцінювали ефективність та безпеку перорального темозоломіду при лікуванні пацієнтів з анапластичною астроцитомою, у яких стався перший рецидив, ВБР через 6 місяців становила 46%. Медіана ВБП становила 5,4 місяця. Медіана загальної виживаності становила 14,6 місяця. На основі загальної оцінки результатів, рівень відповіді в популяції, що брала участь у дослідженні (n=162), становив 35% (13 повних відповідей та 43 часткових відповіді). 43 пацієнти досягли стабілізації захворювання. 6-місячна виживаність без симптомів для всієї досліджуваної популяції становила 44%. Медіана виживаності без симптомів становила 4,6 місяця, що подібно до ВБП. Для популяції з відповідною гістологією результати ефективності були подібними. Досягнення об’єктивної радіологічної відповіді або збереження статусу виживання без прогресування захворювання було тісно пов’язане зі збереженням або покращенням якості життя.

Діти

Пероральний темозоломід досліджувався у дітей (віком 3–18 років) з рецидивною гліомою стовбура мозку або рецидивною астроцитомою високого ступеня злоякісності у режимі щоденного прийому протягом 5 днів кожні 28 днів. Переносимість темозоломіду у дітей є подібною до переносимості у дорослих.

Фармакокінетика

Темозоломід спонтанно гідролізується при фізіологічних рівнях рН, переважно до активних видів МТІК. МТІК спонтанно гідролізується до 5-аміно-імідазол-4-карбоксаміду (АІК), відомого проміжного продукту біосинтезу пурину і нуклеїнової кислоти, та до метилгідразину, який, імовірно, є активним алкілуючим видом. Відносно AUC темозоломіду, експозиція МТІК та АІК становить приблизно 2,4% і 23% відповідно. In vivo показник періоду напіввиведення (t_1/2) МТІК був подібний до показника темозоломіду — 1,8 години.

Абсорбція. Після перорального застосування у дорослих пацієнтів темозоломід швидко всмоктується з досягненням максимальних концентрацій через 20 хвилин після прийому дози (середній час — від 0,5 до 1,5 години). Після перорального прийому ¹⁴С-міченого темозоломіду середнє виведення ¹⁴С з калом упродовж 7 днів після прийому дози становило 0,8%, що свідчить про повне всмоктування.

Розподіл. Темозоломід демонструє слабке зв’язування з білками крові (від 10% до 20%), тому не очікується його взаємодії з речовинами, які значною мірою зв’язуються з білками крові.

Дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) у людей, а також доклінічні дані вказують на те, що темозоломід швидко проникає через гематоенцефалічний бар’єр і в спинномозкову рідину (СМР). В одного пацієнта було підтверджено наявність препарату в СМР; експозиція у СМР, виходячи з показника AUC темозоломіду, становила приблизно 30% експозиції у плазмі крові, що відповідає даним, отриманим у дослідженнях на тваринах.

Виведення. t_1/2 темозоломіду з плазми крові становить приблизно 1,8 години. Основний шлях виведення ¹⁴С — нирки. Після перорального прийому приблизно 5–10% дози виводиться у незміненому вигляді зі сечею упродовж 24 годин, а решта виводиться у вигляді темозоломідової кислоти, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду або неідентифікованих полярних метаболітів.

Концентрація у плазмі крові зростає залежно від дози. Кліренс препарату у плазмі крові, об’єм розподілу та t_1/2 не залежать від дози.

Окремі групи пацієнтів. Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду не залежить від віку, функції нирок або нікотинової залежності пацієнта. В окремому фармакокінетичному дослідженні плазмові фармакокінетичні профілі препарату у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня були такими ж, як у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

У дітей показник концентрації у плазмі крові (AUC) вищий, ніж у дорослих. Однак максимальна толерантна доза для дітей та дорослих є однаковою і становить 1000 мг/м² за цикл лікування.

Доклінічні дані з безпеки

Дослідження токсичності при проведенні одного циклу (5 днів введення препарату, 23 дні без лікування), а також трьох та шести циклів лікування були проведені на щурах та собаках. Основними органами-мішенями токсичної дії були кістковий мозок, лімфоретикулярна система, яєчка, шлунково-кишковий тракт, а при застосуванні вищих доз, які виявилися летальними для 60–100% піддослідних щурів та собак, спостерігалася дегенерація сітківки ока. Більшість токсичних ефектів продемонстрували ознаки зворотності, за винятком небажаних явищ з боку чоловічої репродуктивної системи та дегенерації сітківки. Однак, оскільки дози, що викликали дегенерацію сітківки, знаходилися в діапазоні летальних доз, а подібного ефекту в клінічних дослідженнях не спостерігалося, це виявлене явище не вважалося клінічно значущим. Темозоломід є ембріотоксичним, тератогенним та генотоксичним алкілуючим засобом. Темозоломід є більш токсичним для щурів та собак, ніж для людини, а клінічна доза є близькою до мінімальної летальної дози для щурів та собак. Залежне від дози зниження кількості лейкоцитів та тромбоцитів є чутливим показником токсичності. У ході 6-циклового дослідження на щурах спостерігалися різноманітні новоутворення, включаючи карциноми молочної залози, кератоакантому шкіри та аденому базальних клітин, тоді як у дослідженнях на собаках пухлин або передпухлинних змін виявлено не було. Щури виявилися особливо чутливими до онкогенної дії темозоломіду: перші пухлини виникали протягом 3 місяців від початку введення препарату. Цей латентний період є дуже коротким навіть для алкілувального засобу. Результати тесту Еймса на мутагенність (з використанням Salmonella) та тесту на виявлення хромосомних аберацій у лімфоцитах периферичної крові людини (HPBL) показали позитивну мутагенну реакцію.

Лікування:

• дорослих пацієнтів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою, у комбінації з радіотерапією та потім як монотерапія;
• дітей віком від 3 років і дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

Темозоломід протипоказаний пацієнтам, які мають підвищену чутливість до діючої речовини чи до інших компонентів препарату або до дакарбазину; пацієнтам із тяжкою формою мієлосупресії (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі заходи безпеки

Капсули не слід відкривати. При пошкодженні капсули потрібно уникати контакту її вмісту зі шкірою або слизовими оболонками. При потраплянні препарату Темозоломід Аккорд на шкіру або слизові оболонки слід негайно та ретельно промити це місце водою з милом.

Пацієнти повинні тримати капсули у місці, недоступному для дітей, бажано в шафі із замком. Випадковий прийом може бути летальним для дитини.

Будь-який невикористаний препарат або відходи слід знищити відповідно до локальних вимог.

Дослідження взаємодій проводили лише з участю дорослих пацієнтів.

Застосування темозоломіду з ранітидином не призводило до зміни ступеня абсорбції темозоломіду або зміни експозиції його активного метаболіту — МТІК.

Застосування темозоломіду під час вживання їжі призводило до зниження C_max на 33% і зниження показника площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) на 9%. Оскільки не можна виключати, що зміна показника C_max є клінічно значущою, не слід приймати препарат Темозоломід Аккорд під час вживання їжі.

Сумісний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів гістамінових Н₂-рецепторів або фенобарбіталу не змінює кліренс темозоломіду. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти спричиняв слабковиражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Досліджень з визначення впливу темозоломіду на метаболізм або виведення інших препаратів не проводили. Проте, оскільки темозоломід не метаболізується у печінці та демонструє слабке зв’язування з білками крові, його вплив на фармакокінетику інших лікарських засобів малоймовірний (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Застосування препарату Темозоломід Аккорд з іншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність розвитку мієлосупресії.

Опортуністичні інфекції та реактивація інфекцій. Опортуністичні інфекції (пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii) та реактивація таких інфекцій, як гепатит В та цитомегаловірус, спостерігалися під час лікування темозоломідом (див. розділ «Побічні реакції»).

Герпетичний менінгоенцефаліт. Повідомляли про постмаркетингові випадки герпетичного менінгоенцефаліту (включаючи летальні випадки) у пацієнтів, які отримували темозоломід у комбінації з радіотерапією, в тому числі у разі одночасного застосування зі стероїдами.

Пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Пацієнти, які отримували лікування темозоломідом у комбінації з радіотерапією за подовженою 42-денною схемою лікування, мали особливий ризик розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii. Тому слід проводити профілактику пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii, в усіх пацієнтів, які отримують одночасно темозоломід і променеву терапію за 42-денною схемою (максимально 49 днів), незалежно від кількості лімфоцитів. Якщо виникає лімфопенія, необхідно продовжувати профілактику, поки лімфопенія не досягне ступеня ≤ 1.

Частота розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii, може бути вищою, якщо темозоломід застосовувати при більш тривалій схемі лікування. Усіх пацієнтів, які отримують темозоломід, особливо пацієнтів, які приймають стероїдні препарати, слід часто обстежувати щодо розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii, незалежно від схеми лікування. Повідомляли про летальні випадки з причини дихальної недостатності у пацієнтів, які застосовували темозоломід, зокрема у комбінації з дексаметазоном або іншими стероїдами.

Вірус гепатиту В. Повідомляли про реактивацію гепатиту при наявності вірусу гепатиту В, що в деяких випадках призводило до летального наслідку. Пацієнти з позитивними серологічними ознаками гепатиту В (у тому числі з активним захворюванням) повинні отримати консультацію експерта зі захворювань печінки до початку лікування. Під час лікування пацієнтів потрібно обстежувати та відповідно до цього приймати рішення щодо терапії.

Гепатотоксичність. Повідомляли про ураження печінки, включаючи летальну печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування темозоломідом. Перед початком лікування необхідно провести базові тести з оцінки функції печінки. При патології лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик лікування перед початком застосування темозоломіду, включаючи можливість летальної печінкової недостатності. Пацієнтам, які отримують 42-денний цикл лікування, необхідно повторно виконати функціональні тести печінки на середині циклу. У всіх пацієнтів слід перевіряти показники функції печінки після кожного циклу лікування. У пацієнтів з вираженими патологічними змінами функції печінки лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик щодо продовження лікування. Токсичний вплив на печінку може виникати через декілька тижнів (або пізніше) після останнього курсу лікування темозоломідом.

Злоякісні новоутворення. Дуже рідко повідомляли про випадки мієлодиспластичного синдрому та вторинних злоякісних пухлин, включаючи мієлоїдну лейкемію (дів. розділ «Побічні реакції»).

Антиеметична терапія. Нудота та блювання дуже часто асоціюються зі застосуванням темозоломіду, тому антиеметичну терапію можна проводити перед або після застосування препарату.

Дорослі пацієнти з уперше діагностованою мультиформною гліобластомою. Профілактику блювання рекомендується проводити перед прийомом першої дози у фазі комбінованого лікування і суворо рекомендується проводити протягом фази монотерапії.

Пацієнти з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою. Антиеметична терапія може бути необхідною пацієнтам із тяжким блюванням (III або IV ступінь) у попередніх циклах лікування.

Лабораторні показники. У пацієнтів, які застосовували темозоломід, може розвиватися мієлосупресія, включаючи тривалу панцитопенію, що може призводити до апластичної анемії, іноді — з летальним наслідком. Оцінка деяких випадків була ускладнена застосуванням супутніх препаратів для лікування апластичної анемії, серед яких були карбамазепін, фенітоїн і сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед початком лікування препаратом Темозоломід Аккорд такі лабораторні показники повинні відповідати вимогам: абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ³ 1,5 ´ 10⁹/л, кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л. Розгорнутий загальний аналіз крові слід зробити на 22-й день (через 21 день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після цього дня та далі кожного тижня, поки АКН не стане більше 1,5 ´ 10⁹/л, а кількість тромбоцитів не перевищить 100 ´ 10⁹/л. Якщо АКН < 1,0 ´ 10⁹/л або кількість тромбоцитів < 50 ´ 10⁹/л під час будь-якого циклу, доза у наступному циклі має бути нижча на один рівень. Можливі рівні доз на добу: 100 мг/м², 150 мг/м² та 200 мг/м². Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м² на добу.

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку (віком від 70 років) мають вищий ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії порівняно з пацієнтами молодшого віку, тому слід з обережністю призначати лікарський засіб Темозоломід Аккорд пацієнтам літнього віку.

Пацієнти жіночої статі. Жінки дітородного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції, щоб уникнути вагітності протягом лікування темозоломідом та принаймні 6 місяців після його завершення.

Пацієнти чоловічої статі. Темозоломід може чинити генотоксичну дію. Чоловіки, які отримують лікування темозоломідом, не повинні планувати зачаття дитини під час лікування та протягом 3 місяців після застосування останньої дози препарату. Перед початком лікування слід проконсультуватися щодо кріоконсервації сперми, оскільки існує вірогідність розвитку необоротного безпліддя на тлі лікування темозоломідом (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Лактоза. Оскільки препарат Темозоломід Аккорд містить лактозу, його не слід приймати пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами галактозної непереносимості, тотальним дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією.

Натрій. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на капсулу, тобто практично вільний від натрію.

Препарат Темозоломід Аккорд призначати дітям віком від 3 років тільки для лікування рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми. Досвід застосування темозоломіду цій групі пацієнтів дуже малий. Безпека та ефективність застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлені. Даних немає.

Вивчалося пероральне застосування темозоломіду дітям (віком 3–18 років) з рецидивуючою гліомою стовбура мозку або рецидивуючою високодиференційованою астроцитомою при застосуванні за схемою: щоденно протягом 5 днів кожні 28 днів. Хоча даних мало, очікується, що переносимість препарату у дітей буде такою ж, як у дорослих. Безпека застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлена.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: http://aisf.dec.gov.ua.

Вагітність. Немає даних про застосування темозоломіду вагітним жінкам. При проведенні доклінічних досліджень на тваринах, яким вводили дозу 150 мг/м², були отримані дані щодо тератогенного впливу та/або токсичності щодо плода. Тому лікарський засіб Темозоломід Аккорд не слід призначати вагітним жінкам. При необхідності застосування препарату у період вагітності жінку слід поінформувати про потенційний ризик для плода.

Період годування груддю. Невідомо, чи проникає темозоломід у грудне молоко, тому під час лікування препаратом Темозоломід Аккорд годування груддю слід припинити.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати ефективні засоби контрацепції для запобігання вагітності під час застосування лікарського засобу Темозоломід Аккорд, а також протягом щонайменше 6 місяців після завершення лікування.

Фертильність чоловіків. Темозоломід може чинити генотоксичну дію. Тому чоловікам, які застосовують даний лікарський засіб, слід використовувати ефективні засоби контрацепції. Також не рекомендується планувати зачаття дитини протягом щонайменше 3 місяців після прийому останньої дози та звертатися за порадою щодо кріоконсервації сперми перед початком лікування через можливість необоротного безпліддя внаслідок терапії препаратом Темозоломід Аккорд (див. розділи «Фармакологічні властивості»).

Здатність керувати автомобілем та іншими механізмами може бути незначним чином порушена при прийомі темозоломіду у зв’язку з можливістю розвитку втоми та сонливості.

Лікарський засіб Темозоломід Аккорд повинен призначати лише лікар із досвідом проведення онкологічної терапії пухлин мозку.

Одночасно можна проводити антиеметичну терапію (див. розділ «Особливості застосування»).

Темозоломід Аккорд, капсули, слід приймати натще.

Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води. Капсули не можна відкривати або розжовувати.

Якщо після прийому препарату виникає блювання, не слід приймати другу дозу препарату в той самий день.

Дорослі пацієнти з уперше виявленою мультиформною гліобластомою

Лікарський засіб Темозоломід Аккорд потрібно застосовувати у комбінації з фокальною радіотерапією (комбінована фаза), після чого проводити 6 циклів монотерапії темозоломідом (фаза монотерапії).

Комбінована фаза

Лікарський засіб Темозоломід Аккорд застосовувати перорально у дозі 75 мг/м² щодня протягом 42 днів одночасно з проведенням фокальної радіотерапії (60 Гр за 30 фракцій). Зниження дози не рекомендується, рішення про перерву або припинення застосування препарату Темозоломід Аккорд слід приймати щотижня залежно від гематологічних та негематологічних критеріїв токсичності. Застосування препарату Темозоломід Аккорд у зазначеній дозі може бути подовжено зі 42 днів комбінованої терапії до 49 днів при наявності всіх нижчезазначених умов:

• АКН ≥ 1,5 × 10⁹/л;
• кількість тромбоцитів ≥ 100 ×10⁹/л;
• критерії загальної токсичності (КЗТ): негематологічна токсичність ≤ І ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Під час лікування щотижня слід виконувати розгорнутий загальний аналіз крові. Застосування препарату Темозоломід Аккорд слід перервати або припинити зовсім протягом комбінованої фази лікування, враховуючи критерії гематологічної та негематологічної токсичності, згідно з таблицею 1.

Таблиця 1

Переривання або повне припинення застосування препарату Темозоломід Аккорд під час проведення комбінованої терапії (темозоломід + радіотерапія)

^аКомбіновану фазу лікування (темозоломід + фокальна радіотерапія) можна продовжити при наявності всіх нижчезазначених умов: АКН ≥ 1,5 × 10⁹/л; кількість тромбоцитів ≥ 100 × 10⁹/л; КЗТ: негематологічна токсичність ≤ І ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Фаза монотерапії

Через 4 тижні після завершення фази комбінованої терапії темозоломід + радіотерапія, препарат Темозоломід Аккорд призначати для 6 циклів монотерапії. Доза під час циклу 1 (монотерапія) становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів з подальшим 23-денним періодом без лікування. Доза препарату Темозоломід Аккорд для циклу 2 підвищується до 200 мг/м² на добу, якщо КЗТ негематологічна токсичність під час циклу 1 становила ≤ ІІ ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання), АКН ≥ 1,5 × 10⁹/л, кількість тромбоцитів ≥ 100 × 10⁹/л. Якщо підвищення дози не відбулося у циклі 2, у наступних циклах дозу також не підвищують. Якщо дозу підвищували, препарат застосовувати у дозі 200 мг/м² на добу протягом перших 5 днів кожного наступного циклу, за винятком випадку розвитку токсичності. Зниження дози або припинення застосування темозоломіду під час ад’ювантної терапії слід проводити згідно з таблицями 2 і 3.

Під час лікування потрібно виконати розгорнутий загальний аналіз крові на 22-й день (через 21 день після прийому першої дози). Зниження дози або припинення застосування темозоломіду слід проводити згідно з таблицею 3.

Таблиця 2

Рівні доз темозоломіду для монотерапії

Таблиця 3

Зниження дози або припинення застосування препарату Темозоломід Аккорд під час монотерапії

^а Рівні дози темозоломіду зазначено в таблиці 2.

^b Препарат Темозоломід Аккорд слід припинити застосовувати, якщо рівень дози 1 (100 мг/м²) продовжує супроводжуватися неприйнятною токсичністю або якщо ступінь ІІІ негематологічної токсичності (за винятком алопеції, нудоти та блювання) повторюється після зниження дози.

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома у дорослих та дітей віком від 3 років

Цикл терапії становить 28 днів. Пацієнтам, яким раніше не проводили хімієтерапію, препарат Темозоломід Аккорд призначати 1 раз на добу у дозі 200 мг/м² протягом 5 днів з подальшою 23-денною перервою. Для пацієнтів, яким раніше проводили хімієтерапію, початкова доза становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів; у циклі 2 дозу можна підвищити до 200 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів за умови відсутності гематологічної токсичності пацієнтам (див. розділ «Особливості застосування»).

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функції печінки або нирок

Фармакокінетика темозоломіду зіставна у пацієнтів з нормальною функцією печінки і в пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого і помірного ступеня. Немає даних щодо застосування темозоломіду пацієнтам з тяжкою формою порушення функції печінки (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) або з порушеннями функції нирок. Виходячи з фармакокінетичних властивостей темозоломіду, малоймовірно, що буде необхідним зниження дози для пацієнтів з тяжкою формою порушень функції печінки або з порушеннями функції нирок будь-якого ступеня, проте слід з обережністю застосовувати темозоломід таким.

Пацієнти літнього віку

З огляду на дані фармакокінетичних досліджень з участю пацієнтів віком від 19 до 78 років, кліренс темозоломіду не залежить від віку. Однак пацієнти літнього віку (віком від 70 років) входять до категорії підвищеного ризику розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії пацієнтам (див. розділ «Особливості застосування»).

Клінічно були оцінені дози 500 мг/м², 750 мг/м², 1000 мг/м² та 1250 мг/м² (загальна доза за п’ятиденний цикл). Дозозалежна гематологічна токсичність розвивалася при всіх дозах, але, як і очікувалося, була більш вираженою при вищих дозах. Передозування 10000 мг (загальна доза в одному циклі протягом 5 днів) допустив 1 пацієнт, що призвело до панцитопенії, пірексії, поліорганної недостатності та летального наслідку. Повідомляли про пацієнтів, які застосовували рекомендовані дози (150–200 мг/м²) більше 5 днів (до 64 днів) із розвитком супресії кісткового мозку (з інфікуванням або без), у деяких випадках — тяжких та тривалих, з летальним наслідком.

У разі передозування рекомендується зробити гематологічне дослідження та провести у разі необхідності підтримувальне лікування.

Резюме профілю безпеки

Досвід з клінічних досліджень

У пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Темозоломід Аккорд, найчастішими побічними реакціями були нудота, блювання, запор, анорексія, головний біль, втома, судоми та висипання. Про більшість побічних реакцій з боку системи крові повідомлялося з частотою «часто»; частота змін лабораторних показників ступеня 3–4 представлена після таблиці 4.

У пацієнтів із рецидивуючою або прогресуючою гліомою нудота (43%) та блювання (36%) були зазвичай 1 або 2 ступеня (0–5 випадків блювання протягом 24 годин) та минали самостійно або легко контролювалися шляхом стандартної антиеметичної терапії. Частота тяжкої форми нудоти і блювання складала 4%.

Перелік побічних реакцій наведено в таблиці 4.

Побічні реакції, про які повідомлялось у процесі клінічних досліджень та постмаркетингового застосування темозоломіду, наведено в таблиці 4. Ці побічні реакції класифіковано за класами систем органів та частотою. Частота визначена як дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не можна визначити з наявних даних). У межах кожної групи за частотою побічні реакції представлено в порядку зниження серйозності.

Таблиця 4

Побічні реакції у пацієнтів, які отримували терапію темозоломідом

¹ Включаючи фарингіт, назофаренгіальний фарингіт, стрептококовий фарингіт.

² Включаючи гастроентерит, гастроентерит вірусний.

³ Включаючи Кушингоїд, синдром Кушинга.

⁴ Включаючи нейропатію, периферійну нейропатію, полінейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, периферичну рухову нейропатію.

⁵ Включаючи погіршення зору, розлади очей.

⁶ Включаючи глухоту, глухоту двобічну, глухоту нейросенсорну, глухоту однобічну.

⁷ Включаючи біль у вухах, дискомфорт у вухах.

⁸ Включаючи біль у животі, біль у нижній частині живота, біль у верхній частині живота, дискомфорт у животі.

⁹ Включаючи набряк периферичний, периферичну припухлість.

¹⁰ Включаючи підвищення результатів тесту функції печінки: підвищення рівня аланінамінотрансферази, збільшення аспартатамінотрансферази, збільшення печінкових ферментів.

¹¹ Включаючи променеве ураження, у тому числі променеве ураження шкіри.

^§ Включаючи випадки з летальним наслідком.

Уперше виявлена мультиформна гліобластома

Лабораторні показники

Спостерігалась мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка є проявом дозозалежної токсичності більшості цитотоксичних засобів, включаючи темозоломід. Під час комбінованої фази лікування та монотерапії темозоломідом нейтропенія III або IV ступеня спостерігалася у 8% пацієнтів, а тромбоцитопенія III або IV ступеня — у 14% пацієнтів.

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома

Лабораторні показники

Тромбоцитопенія та нейтропенія III або IV ступеня спостерігалися відповідно у 19% та 17% пацієнтів, які отримували лікування з приводу злоякісної гліоми. Це призвело до госпіталізації та/або припинення прийому темозоломіду у 8% і 4% пацієнтів відповідно. Мієлосупресія була прогнозованою (зазвичай у перші кілька циклів з найнижчим рівнем між 21 і 28 днем), і стан швидко поліпшувався, зазвичай протягом 1–2 тижнів. Не спостерігалося будь-яких ознак кумулятивної мієлосупресії. Наявність тромбоцитопенії може збільшувати ризик кровотечі, а наявність нейтропенії або лейкопенії може збільшувати ризик розвитку інфекції.

Стать

Згідно з популяційним фармакокінетичним аналізом, у першому циклі терапії спостерігався найвищий показник — нейтропенія IV ступеня (абсолютна кількість нейтрофілів < 0,5 × 10⁹/л) у 12% жінок і 5% чоловіків, тромбоцитопенія IV ступеня (< 20 × 10⁹/л) — у 9% жінок і 3% чоловіків. За даними щодо 400 пацієнтів з рецидивуючою гліомою, у першому циклі терапії нейтропенія IV ступеня виникала у 8% жінок і 4% чоловіків, а тромбоцитопенія IV ступеня — у 8% жінок і 3% чоловіків. У процесі дослідження за участю 288 пацієнтів із вперше діагностованою мультиформною гліобластомою у першому циклі терапії нейтропенія IV ступеня спостерігалася у 3% і 0% чоловіків, а тромбоцитопенія IV ступеня — у 1% жінок і 0% чоловіків.

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 1 капсулі у саше; по 5 саше у пачці.

За рецептом.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

вул. Лутомєрска 50, Паб'яніце, 95–200, Польща/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95–200, Poland.

Аккорд Хелскеа С.Л.У./ Accord Healthcare S.L.U.

Звернення з питань неналежної якості лікарського засобу; питань, що стосуються безпеки застосування та неналежного застосування лікарського засобу чи рекламації приймаються цілодобово (24/7) за телефоном: +380993100335 чи електронною поштою за адресою: [email protected].

Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Едіфісі Ест 6 поверх, 08039 Барселона, Іспанія/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.