Лізедіа таблетки, вкриті плівковою оболонкою 600 мг блістер №10

Лізедіа, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 600 мг.

Одна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 600 мг лінезоліду.

Допоміжні речовини з відомим ефектом: кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 25,2 мг лактози моногідрат.

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 0,043-0,065 ммоль (1-1,5 мг) натрію.

Повний перелік допоміжних речовин див. у розділі 6.1.

Таблетка, вкрита плівковою оболонкою.

Білі, овальні, двоопуклі таблетки довжиною 18,7±0,2 мм, шириною 9,8±0,2 мм та товщиною 6,7±0,3 мм, з написом «600» з одного боку синім чорнилом.

Нозокоміальна пневмонія

Негоспітальна пневмонія

Лізедіа показаний у дорослих для лікування негоспітальної та нозокоміальної пневмонії, якщо відомо або є підозра, що вони спричинені чутливими грампозитивними бактеріями. При визначені доречності лікування лінезолідом слід брати до уваги результати мікробіологічних тестів або інформацію про поширеність резистентності до антибактеріальних засобів серед грампозитивних бактерій (див. розділ 5.1 щодо відповідних організмів).

Лінезолід не активний проти інфекцій, спричинених грамнегативними збудниками. Специфічну терапію проти грамнегативних мікроорганізмів слід розпочинати одночасно, якщо підтверджений грамнегативний збудник або існує підозра його присутності.

Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин (див. розділ 4.4)

Лізедіа показаний дорослим для лікування ускладнених інфекцій шкіри та м’яких тканин, лише якщо мікробіологічні дослідження підтвердили, що інфекція спричинена чутливими грампозитивними бактеріями.

Лінезолід не активний проти інфекцій, спричинених грамнегативними збудниками. Лінезолід слід застосовувати лише пацієнтам із ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин із відомою або можливою супутньою інфекцією грамнегативних мікроорганізмів у разі відсутності альтернативних варіантів лікування (див. розділ 4.4). За таких обставин необхідно одночасно розпочати лікування проти грамнегативних мікроорганізмів.

Застосування лінезоліду слід розпочинати лише в умовах лікарні та після консультації відповідним спеціалістом, таким як мікробіолог або інфекціоніст.

Слід звернути увагу на офіційні вказівки щодо належного застосування антибактеріальних засобів.

Дозування

Лізедіа розчин для інфузій, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, або пероральна суспензія можна призначати у якості початкової терапії. Пацієнтів, які починають лікування парентеральною формою, можна перевести на пероральний прийом за наявності клінічних показань. За таких обставин корекція дози не потрібна, оскільки біодоступність лінезоліду при пероральному застосуванні становить приблизно 100 %.

Рекомендована доза та тривалість лікування для дорослих

Тривалість лікування залежить від збудника, локалізації інфекції та її тяжкості, а також від клінічної реакції пацієнта.

Наведені нижче рекомендації щодо тривалості терапії відповідають тим, які використовувалися в клінічних дослідженнях. Стислі схеми лікування можуть стати придатними для деяких типів інфекцій, але їх не перевіряли у клінічних дослідженнях.

Максимальна тривалість лікування становить 28 днів. Безпека та ефективність лінезоліду при застосуванні протягом періодів понад 28 днів не встановлені (див. розділ 4.4).

Немає необхідності збільшувати рекомендовану дозу або тривалість лікування інфекцій, пов’язаних із супутньою бактеріемією.

Рекомендовані дози розчину для інфузій та таблеток/гранул для пероральної суспензії ідентичні та наведені нижче:

Діти

Безпека та ефективність лінезоліду дітям віком до 18 років не встановлені. Наявні на даний момент дані описані в розділах 4.8, 5.1 і 5.2, але рекомендації щодо дозування надати неможливо.

Люди похилого віку

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок

Коригування дози не потрібне (див. розділи 4.4 та 5.2).

Важкі порушення функиії нирок (тобто CLcr ≤ 30 мл/хв)

Корекція дози не потрібна. Через невідоме клінічне значення більш високої експозиції (до 10 разів) двох основних метаболітів лінезоліду у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю, лінезолід слід застосовувані з особливою обережністю цим пацієнтам і лише тоді, вважається, що очікувана користь переважає теоретичний ризик.

Оскільки приблизно 30% дози лінезоліду виводиться протягом 3 годин гемодіалізу, лінезолід слід застосовувати після діалізу пацієнтам, які отримують таке лікування. Основні метаболіти лінезоліду певною мірою виводяться за допомогою гемодіалізу, але концентрації цих метаболітів після діалізу все ще значно вищі, ніж концентрації, що спостерігаються у пацієнтів з нормальною функцією нирок або з легкою або помірною нирковою недостатністю.

Тому лінезолід слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам із важкою нирковою недостатністю, які перебувають на діалізі, і лише тоді, коли очікувана користь перевищує теоретичний ризик.

На сьогоднішній день немає досвіду застосування лінезоліду пацієнтам, які проходять постійний амбулаторний перитонеальний діаліз (ПАПД) або альтернативні методи лікування ниркової недостатності (окрім гемодіалізу).

Порушення функції печінки

Корекція дози не потрібна. Однак клінічні дані обмежені, тому таким пацієнтам рекомендується застосовувати лінезолід лише тоді, коли вважається, що очікувана користь перевищує теоретичний ризик (див. розділи 4.4 та 5.2).

Спосіб застосування

Рекомендовану дозу лінезоліду слід застосовувати перорально двічі на день.

Спосіб застосування: перорально.

Таблетки, вкриті оболонкою, можна приймати незалежно від прийому їжі.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1.

Лінезолід не слід застосовувати пацієнтам, які приймають будь-який лікарський засіб, що пригнічує моноаміноксидазу А або В (наприклад, фенелзин, ізокарбоксазид, селегілін, моклобемід), або протягом двох тижнів після прийому будь-якого такого лікарського засобу.

У разі відсутності засобів для ретельного спостереження та моніторингу артеріального тиску лінезолід не слід призначати пацієнтам із наведеними нижче основними клінічними захворюваннями або із наступними типами супутніх лікарських засобів, а саме:

- Пацієнтам з неконтрольованою артеріальною гіпертензією, феохромоцитомою, карциноїдом, тиреотоксикозом, біполярною депресією, шизоафективним розладом, гострими станами сплутаності свідомості.

- Пацієнтам, які приймають будь-які з наступних лікарських засобів: інгібітори зворотного захоплення серотоніну (див. розділ 4.4), трициклічні антидепресанти, агоністи рецепторів серотоніну 5-НТ1 (триптани), симпатоміметики прямої та непрямої дії (включаючи адренергічні бронходилататори, псевдоефедрин і фенілпропаноламін), вазопресивні засоби (наприклад, адреналін, норадреналін), дофамінергічні засоби (наприклад, дофамін, добутамін), петидин або буспірон.

Дані, отримані на тваринах, свідчать про те, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати в грудне молоко, тому годування груддю слід припинити до та протягом усього періоду застосування (див. розділ 4.6).

Мієлосупресія

Повідомлялося про мієлосупресію (включаючи анемію, лейкопенію, панцитопенію, тромбоцитопенію) у пацієнтів, які отримували лінезолід. У випадках, коли результат відомий при припиненні прийому лінезоліду, уражені гематологічні параметри підвищувалися до рівнів перед лікуванням. Ризик цих ефектів, очевидно, пов’язаний із тривалістю лікування. Пацієнти літнього віку, які отримують лінезолід, можуть мати більший ризик розвитку дискразії крові, ніж пацієнти молодшого віку. Тромбоцитопенія може виникати частіше у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, незалежно від того, перебувають вони на діалізі чи ні. Тому рекомендується ретельний моніторинг формули крові у пацієнтів, у яких: наявна анемія, гранулоцитопенія або тромбоцитопенія; які отримують супутні лікарські засоби, що можуть знижувати рівень гемоглобіну, зменшувати кількість крові або негативно впливати на кількість або функцію тромбоцитів; у яких наявна гостра ниркова недостатність; які отримують більше 10-14 днів терапії. Лінезолід слід призначати таким пацієнтам лише за умови ретельного моніторингу рівня гемоглобіну, формули крові та кількості тромбоцитів.

Якщо під час терапії лінезолідом виникає значна мієлосупресія, лікування слід припинити, за винятком випадків, коли продовження терапії вважається абсолютно необхідним; у такому випадку слід проводити інтенсивний моніторинг формули крові та відповідні стратегії лікування.

Крім того, рекомендовано щотижня контролювати загальний аналіз крові (включаючи рівень гемоглобіну, тромбоцитів і загальну та диференційовану кількість лейкоцитів) у пацієнтів, які отримують лінезолід, незалежно від вихідного аналізу крові.

У дослідженнях випробувального застосування повідомлялося про більш високу частоту серйозної анемії у пацієнтів, які отримували лінезолід довше максимальної рекомендованої тривалості у 28 днів. Ці хворі частіше потребували переливання крові. У постмаркетинговий період також повідомлялося про випадки анемії, що вимагала переливання крові, причому більше випадків відзначалося у пацієнтів, які отримували терапію лінезолідом більше 28 днів.

У постмаркетинговий період повідомлялося про випадки сидеробластичної анемії. Там, де час початку був відомий, більшість пацієнтів отримували терапію лінезолідом більше 28 днів. Більшість пацієнтів повністю або частково одужали після припинення прийому лінезоліду з лікуванням анемії або без неї.

Дисбаланс смертності в клінічних дослідженнях у пацієнтів із грампозитивними інфекціями кровотоку, пов’язаними з катетером

У відкритому дослідженні за участю важкохворих пацієнтів із внутрішньо-судинними катетерними інфекціями спостерігалася підвищена смертність у пацієнтів, які отримували лікування лінезолідом, порівняно з ванкоміцином/диклоксациліном/оксациліном [78/363 (21,5%) проти 58/363 (16,0%) ]. Основним фактором, що впливав на рівень смертності, був грампозитивний інфекційний статус на початку дослідження. Рівень смертності був подібним у пацієнтів з інфекціями, спричиненими виключно грампозитивними мікроорганізмами (співвідношення шансів 0,96; 95% довірчий інтервал: 0,58-1,59), але був значно вищим (р=0,0162) у групі лінезоліду у пацієнтів з будь-яким іншим патогеном або без нього на початковому рівні (співвідношення шансів 2,48; 95% довірчий інтервал: 1,38-4,46). Найбільший дисбаланс спостерігався під час лікування та протягом 7 днів після припинення прийому досліджуваного лікарського засобу. Більше пацієнтів у групі, яка приймала лінезолід, заразилися грамнегативними збудниками під час дослідження та померли від інфекції, спричиненої грамнегативними збудниками, та полімікробних інфекцій. Таким чином, при ускладнених інфекціях шкіри та м’яких тканин лінезолід слід застосовувати лише пацієнтам із відомою або можливою супутньою інфекцією грамнегативних мікроорганізмів, якщо немає альтернативних варіантів лікування (див. розділ 4.1). За таких обставин необхідно одночасно розпочати лікування проти грамнегативних мікроорганізмів.

Антибіотикоасоційована діарея та коліт

Про антибіотико-асоційовану діарею та антибіотико-асоційований коліт, включаючи псевдомембранозний коліт і Clostridium difficile-асоційовану діарею, повідомляли у зв’язку із застосуванням майже всіх антибіотиків, включаючи лінезолід, і вона може варіюватися за ступенем тяжкості від легкої діареї до летального коліту. Тому важливо враховувати цей діагноз у пацієнтів, у яких під час або після застосування лінезоліду розвивається сильна діарея. Якщо є підозра або підтверджена діарея, пов’язана з прийомом антибіотиків, або підтверджений антибіотико-асоційований коліт, лікування антибактеріальними препаратами, включаючи лінезолід, слід припинити та негайно розпочати відповідні терапевтичні заходи. У цій ситуації протипоказані лікарські засоби, що пригнічують перистальтику.

Лактоацидоз

Повідомлялося про лактоацидоз при застосуванні лінезоліду. Пацієнтам, у яких під час прийому лінезоліду виникають ознаки та симптоми метаболічного ацидозу, включаючи періодичну нудоту або блювання, біль у животі, низький рівень бікарбонату або гіпервентиляцію, слід негайно надати медичну допомогу. У разі виникнення лактоацидозу слід зважити переваги продовження застосування лінезоліду та потенційні ризики.

Мітохондріапьна дисфункція

Лінезолід пригнічує синтез мітохондріального білка. Побічні ефекти, такі як лактоацидоз, анемія та нейропатія (зорова та периферична), можуть виникнути в результаті цього пригнічення; такі явища частіше спостерігаються, коли лікарський засіб застосовують довше 28 днів.

Серотоніновий синдром

Існують спонтанні повідомлення про серотоніновий синдром, пов’язаний із одночасним застосуванням лінезоліду та серотонінергічних засобів, включаючи антидепресанти, такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та опіоїди (див. розділ 4.5). Таким чином, одночасне застосування лінезоліду та серотонінергічних препаратів протипоказане (див. розділ 4.3), за винятком випадків, коли одночасне застосування лінезоліду та супутніх серотонінергічних засобів є обов’язковим. У таких випадках слід уважно спостерігати за пацієнтами щодо ознак та симптомів серотонінового синдрому, таких як когнітивна дисфункція, гіперпірексія, гіперрефлексія та порушення координації. У разі появи ознак або симптомів лікарі повинні розглянути можливість припинення застосування одного або обох препаратів; якщо супутній серотонінергічний засіб скасувати, можуть виникнути симптоми відміни.

Периферична та оптична нейропатія

У пацієнтів, які отримували лінезолід, повідомлялося про периферичну нейропатію, а також оптичну нейропатію та неврит зорового нерва, які іноді прогресували до втрати зору; ці повідомлення стосуються переважно пацієнтів, які отримували лікування довше максимальної рекомендованої тривалості у 28 днів.

Усім пацієнтам слід рекомендувати повідомляти про симптоми порушення зору, такі як зміни гостроти зору, зміни колірного сприйняття, нечіткість зору або дефект поля зору. У таких випадках рекомендується негайна оцінка з направленням до офтальмолога, якщо це необхідно. Якщо будь-який пацієнт приймає Лізедіа довше рекомендованих 28 днів, слід регулярно контролювати його функцію зору.

У разі виникнення периферичної або оптичної нейропатії продовження застосування Лізедіа слід зважити щодо потенційних ризиків.

При застосуванні лінезоліду у пацієнтів, які зараз приймають або нещодавно приймали протимікобактеріальні препарати для лікування туберкульозу, може підвищитися ризик нейропатій.

Судоми

Повідомлялося про виникнення судом у пацієнтів під час лікування лінезолідом. У більшості з цих випадків повідомлялося про судомні напади в анамнезі або про фактори ризику виникнення судом. Пацієнтам слід порадити повідомити свого лікаря, якщо вони мають судомні напади в анамнезі.

Інгібітори моноаміноксидази

Лінезолід є оборотним неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО); однак у дозах, що застосовуються для антибактеріальної терапії, він не чинить антидепресивного ефекту. Існують дуже обмежені дані досліджень взаємодії з іншими лікарськими засобами та щодо безпеки лінезоліду при застосуванні пацієнтам із супутніми захворюваннями та/або супутніми лікарськими засобами, які можуть піддавати їх ризику через інгібування МАО. Таким чином, лінезолід не рекомендується застосовувати за таких обставин, за винятком випадків, коли можливе ретельне спостереження та моніторинг реципієнта (див. розділи 4.3 та 4.5).

Споживання із продуктами, багатими на тирамін

Пацієнтам слід рекомендувати не вживати велику кількість продуктів, багатих тираміном (див. розділ 4.5).

Суперінфекція

Вплив терапії лінезолідом на нормальну мікрофлору не оцінювався в клінічних дослідженнях.

Застосування антибіотиків іноді може призвести до надмірного росту нечутливих організмів. Наприклад, приблизно у 3% пацієнтів, які отримували рекомендовані дози лінезоліду, під час клінічних досліджень спостерігався кандидоз, пов’язаний із застосуванням лікарських засобів. У разі виникнення суперінфекції під час терапії слід вжити відповідних заходів.

Особливі групи населення

Лінезолід слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам із важкою нирковою недостатністю та лише тоді, коли очікувана користь перевищує теоретичний ризик (див. розділи 4.2 та 5.2).

Рекомендується призначати лінезолід пацієнтам із важкою печінковою недостатністю лише тоді, коли передбачувана користь перевищує теоретичний ризик (див. розділи 4.2 та 5.2).

Порушення фертильності

Лінезолід оборотне знижував фертильність та викликав аномальну морфологію сперматозоїдів у дорослих щурів-самців при рівнях експозиції, приблизно рівних очікуваним для людей. Можливий вплив лінезоліду на чоловічу репродуктивну систему людини невідомий (див. розділ 5.3).

Клінічні випробування

Безпека та ефективність лінезоліду при застосуванні протягом періодів понад 28 днів не встановлені.

Контрольовані клінічні дослідження не включали пацієнтів з діабетичними ураженнями стоп пролежнями або ішемічними ураженнями, важкими опіками або гангреною. Тому досвід застосування лінезоліду для лікування цих станів обмежений.

Лактоза

Таблетки містять лактози моногідрат. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, загальною недостатністю лактази або порушенням всмоктування глюкози-галактози. не слід приймати цей лікарський засіб.

Натрій

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, вкриту плівковою оболонкою, тобто його вмістом можна зневажати.

Інгібітори моноаміноксидази

Лінезолід є оборотним неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАОІ). Існують дуже обмежені дані досліджень взаємодії з іншими лікарськими засобами та щодо безпеки лінезоліду при застосуванні пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, які можуть піддавати їх ризику через інгібування МАО. Таким чином, лінезолід не рекомендується застосовувати за таких обставин, за винятком випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу реципієнта (див. розділи 4.3 та 4.4).

Потенційні взаємодії, що призводять до підвищення артеріального тиску

У здорових добровольців з нормальним артеріальним тиском лінезолід посилював підвищення артеріального тиску, спричинене псевдоефедрином і фенілпропаноламіну гідрохлоридом. Одночасне застосування лінезоліду з псевдоефедрином або фенілпропаноламіном призводило до середнього підвищення систолічного артеріального тиску приблизно на 30-40 мм рт. ст. порівняно з підвищенням на 11-15 мм рт. ст. при застосуванні лінезоліду окремо, на 14-18 мм рт. ст. при застосуванні окремо псевдоефедрину або фенілпропаноламіну та 8 -11 мм рт. ст. з плацебо. Подібні дослідження за участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією не проводились. Рекомендується ретельно титрувати дози лікарських засобів із вазопресивною дією, включаючи дофамінергічні засоби, для досягнення бажаної відповіді при одночасному застосуванні з лінезолідом.

Потенційна серотонінергічна взаємодія

Потенційну взаємодію з декстрометорфаном вивчали на здорових добровольцях. Суб’єктам вводили декстрометорфан (дві дози по 20 мг з інтервалом у 4 години) з лінезолідом або без нього. Не спостерігалося ефектів серотонінового синдрому (сплутаність свідомості, марення, неспокій, тремор, почервоніння, потовиділення та гіперпірексія) у здорових суб’єктів, які отримували лінезолід та декстрометорфан.

Постмаркетинговий досвід: було одне повідомлення про те, що у пацієнта спостерігалися ефекти, подібні до серотонінового синдрому, під час прийому лінезоліду та декстрометорфану, які зникали після припинення прийому обох лікарських засобів.

Під час клінічного застосування лінезоліду з серотонінергічними препаратами, включаючи такі антидепресанти, як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та опіоїди, повідомлялося про випадки серотонінового синдрому. Таким чином, хоча одночасне застосування протипоказане (див. розділ 4.3), лікування пацієнтів, для яких терапія лінезолідом і серотонінергічними засобами є важливою, описано в розділі 4.4.

Споживання з продуктами, багатими на тирамін

У пацієнтів, які отримували як лінезолід, так і менше 100 мг тираміну, не спостерігалося значної пресорної реакції. Такий результат свідчить про те, що необхідно уникати споживання надмірної кількості їжі та напоїв із високим вмістом тираміну (наприклад, зрілий сир, дріжджові екстракти, недистильовані алкогольні напої та ферментовані соєві продукти, такі як соєвий соус).

Лікарські засоби, що метаболізуються цитохромом Р450

Лінезолід помітно не метаболізується ферментною системою цитохрому Р450 (CYP) та не інгібує жодну з клінічно значущих ізоформ CYP людини (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4). Так само лінезолід не індукує ізоферменти Р450 у щурів. Таким чином, при застосуванні лінезоліду не очікується взаємодій, спричинених CYP450.

Рифампіцин

Вплив рифампіцину на фармакокінетику лінезоліду вивчали на шістнадцяти здорових дорослих добровольцях чоловічої статі, які приймали лінезолід у дозі 600 мг двічі на день протягом 2,5 днів з рифампіцином у дозі 600 мг один раз на день протягом 8 днів або без нього. Рифампіцин знижував Сmах та AUC лінезоліду в середньому на 21% [90% ДІ, 15, 27] та в середньому на 32% [90% ДІ, 27, 37] відповідно. Механізм цієї взаємодії та її клінічне значення невідомі.

Варфарин

При додаванні варфарину до терапії лінезолідом у рівноважному стані спостерігалося зниження середнього максимального МНВ на 10% при одночасному застосуванні зі зниженням AUC МНВ на 5%. Відсутні достатні дані щодо пацієнтів, які отримували варфарин і лінезолід, щоб оцінити клінічну значущість цих результатів при їх наявності.

Вагітність

Дані щодо застосування лінезоліду вагітним жінкам обмежені. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. розділ 5.3). Існує потенційний ризик для людини. Лінезолід не слід застосовувати під час вагітності, окрім випадків крайньої необхідності, тобто лише якщо потенційна користь перевищує теоретичний ризик.

Грудне вигодовування

Дані, отримані на тваринах, свідчать про те, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати в грудне молоко, тому годування груддю слід припинити до та протягом усього періоду застосування.

Фертильність

У дослідженнях на тваринах лінезолід спричиняв зниження фертильності (див. розділ 5.3).

Пацієнтів слід попередити про можливість виникнення запаморочення або симптомів порушення зору (як описано в розділах 4.4 та 4.8) під час прийому лінезоліду, а також порадити їм не керувати автомобілем або не працювати з механізмами, якщо виникає будь-який із цих симптомів.

У таблиці нижче наведено перелік побічних реакцій із зазначенням частоти на основі данних про всі причини, виявлені у клінічних дослідженнях, у яких брали участь понад 2 000 дорослих пацієнтів, що отримували рекомендовані дози лінезоліду протягом 28 днів.

Найчастіше повідомлялося про діарею (8,4%), головний біль (6,5%), нудоту (6,3%) та блювоту (4,0%).

Найпоширенішими побічними ефектами, пов’язаними з лікарським засобом, які призвели до припинення лікування, були головний біль, діарея, нудота та блювання. Близько 3% пацієнтів припинили лікування через появу побічної дії, пов’язаної з лікарським засобом.

Додаткові побічні реакції, про які повідомлялося з постмаркетингового досвіду, включені в таблицю з категорією частоти «невідомо», оскільки фактичну частоту неможливо оцінити за наявними даними.

Під час лікування лінезолідом спостерігалися та повідомляли про наступні небажані ефекти з такою частотою: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

* Див. розділ 4.4.

** Див. розділи 4.3 і 4.5.

† Дивіться нижче.

Наступні побічні реакції на лінезолід у рідкісних випадках вважалися серйозними: локалізований біль у животі, транзиторні ішемічні атаки та артеріальна гіпертензія.

† У контрольованих клінічних дослідженнях, де лінезолід застосовували до 28 днів, 2,0% пацієнтів повідомили про анемію. У програмі випробувань на безнадійно хворих із небезпечними для життя інфекціями та супутніми захворюваннями відсоток пацієнтів, у яких розвинулася анемія під час прийому лінезоліду протягом < 28 днів, становив 2,5% (33/1,326) порівняно з 12,3% (53/430) при лікуванні >28 днів. Частка випадків, у яких повідомлялося про серйозну анемію, пов’язану з лікарським засобом і що потребувала переливання крові, становила 9% (3/33) у пацієнтів, які отримували лікування протягом < 28 днів, та 15% (8/53) у тих, хто отримував лікування протягом > 28 днів.

Дані про безпеку, отримані в клінічних дослідженнях за участю понад 500 дітей (від народження до 17 років), не вказують на те, що профіль безпеки лінезоліду для дітей відрізняється від профілю безпеки для дорослих пацієнтів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання ліцензії на виробництво лікарського засобу є важливими. Вони дозволяють продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через

Національне агентство з лікарських засобів

Медітерраніен 284

GR-15562 Холаргос, Афіни

Тел.: + 30 21 32040380/337

Факс: + 30 21 06549585

Веб-сайт: http://www.eof.gr.

У дітей віком від 1 тижня до 12 років прийом 10 мг/кг кожні 8 годин на день забезпечував експозицію, наближену до тієї, що досягається при застосуванні 600 мг двічі на день у дорослих.

У новонароджених віком до 1 тижня системний кліренс лінезоліду (у розрахунку на кг маси тіла) швидко зростає в перший тиждень життя. Таким чином, новонароджені, які отримують 10 мг/кг кожні 8 годин на день, матимуть найбільший системний вплив у перший день після пологів. Однак при такому режимі дозування не очікується надмірного накопичення протягом першого тижня життя, оскільки кліренс швидко зростає протягом цього періоду.

У підлітків (віком від 12 до 17 років) фармакокінетика лінезоліду була подібною до тієї, що у дорослих після прийому дози 600 мг. Таким чином, підлітки, які отримують 600 мг кожні 12 годин на день, матимуть подібну експозицію, що спостерігається у дорослих, які отримують таку саму дозу.

У дітей з вентрикулоперитонеальними шунтами, яким застосовували лінезолід у дозі 10 мг/кг кожні 12 або 8 годин, спостерігалися змінні концентрації лінезоліду в цереброспінальній рідині (ЦСР) після одноразового або багаторазового прийому лінезоліду. Терапевтичні концентрації в спинномозковій рідині не досягалися або їх не підтримували постійно. Тому не рекомендується використовувати лінезолід для емпіричного лікування педіатричних пацієнтів з інфекціями центральної нервової системи.

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика лінезоліду суттєво не змінюється у пацієнтів літнього віку віком від 65 років.

Пацієнти жіночої статі: об'єм розподілу у жінок дещо нижчий, ніж у чоловіків, і середній кліренс знижується приблизно на 20% з поправкою на масу тіла. Концентрації в плазмі крові вищі у жінок, і це частково можна пояснити різницею маси тіла. Однак, оскільки середній період напіввиведення лінезоліду суттєво не відрізняється у чоловіків і жінок, не очікується, що концентрації в плазмі крові у жінок суттєво перевищуватимуть ті, які, як відомо, добре переносяться, тому корекція дози не потрібна.

Специфічний антидот невідомий.

Про випадки передозування не повідомлялося. Однак подальша інформація може виявитися корисною:

Рекомендується підтримувальна терапія разом із підтримкою клубочкової фільтрації. Приблизно 30% дози лінезоліду виводиться протягом 3 годин гемодіалізу, але дані щодо виведення лінезоліду за допомогою перитонеального діалізу або гемоперфузії відсутні. Два основних метаболіти лінезоліду також певною мірою виводяться за допомогою гемодіалізу.

Ознаками токсичності у щурів після доз у 3 000 мг/кг/день лінезоліду були зниження активності та атаксія, тоді як у собак, які отримували 2 000 мг/кг/день, спостерігалися блювота та тремор.

Фармакотерапевтична група: інші антибактеріальні засоби, код АТС: J01 ХХ08.

Загальні властивості

Лінезолід — це синтетичний антибактеріальний засіб, що належить до нового класу протимікробних засобів — оксазолідинонів. Він має активність in vitro проти аеробних грампозитивних бактерій та анаеробних мікроорганізмів. Лінезолід вибірково пригнічує синтез бактеріального білка завдяки унікальному механізму дії.

Зокрема, він зв’язується з ділянкою на бактеріальній рибосомі (23S субодиниці 50S) і запобігає утворенню функціонального комплексу ініціації 70S, який є важливим компонентом процесу трансляції.

Постантибіотичний ефект in vitro (МАЕ) лінезоліду щодо Staphylococcus aureus становив приблизно 2 години. При вимірюванні на тваринних моделях MAE in vivo становив 3,6 і 3,9 години для Staphylococcus aureus і Streptococcus pneumoniae відповідно. У дослідженнях на тваринах ключовим фармакодинамічним параметром ефективності був час, протягом якого рівень лінезоліду в плазмі перевищував мінімальну інгібіторну концентрацію (МІК) для інфікованого організму.

Граничні значення

Граничні значення мінімальної інгібуючої концентрації (МІС), встановлені Європейським комітетом з тестування чутливості до антимікробних засобів (EUCAST) для стафілококів і ентерококів, вважаються чутливими при < 4 мг/л (mg/L) та резистентними при >4 мг/л (mg/L). Для стрептококів (включаючи 5. pneumoniae) граничні значення є чутливими при < 2 мг/л (mg/L) та резистентними при >4 мг/л (mg/1).

Граничні значення МІС, не пов'язані з видами, є чутливими при < 2 мг/л (mg/L) та стійкими при > 4 мг/л (mg/L). Граничні значення, не пов’язані з видами, були визначені в основному за даними ФК/ФД і не залежать від розподілу МІК конкретних видів. Вони призначені лише для організмів, для яких не встановлено граничні значення, а не для тих видів, для яких тестування на сприйнятливість не рекомендується.

Чутливість

Поширеність набутої резистентності може відрізнятися географічно та з часом для окремих видів, тому бажано мати місцеву інформацію про резистентність, особливо при лікуванні важких інфекцій. Якщо необхідно, слід отримати консультацію експерта, якщо місцева поширеність резистентності є такою, що корисність препарату принаймні для деяких типів інфекцій є сумнівною.

Категорія

Чутливі організми

Грампозитивні аероби:

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus*

Коагулазонегативні стафілококи

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Стрептококи групи С

Стрептококи групи G

Грампозитивні анаероби:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobius

Вид Peptostreptococcus

Резистентні організми

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Вид Neisseria Enterobacteriaceae

Вид Pseudomonas

* Клінічна ефективність була продемонстрована для чутливих ізолятів за затвердженими клінічними показаннями.

У той час як лінезолід демонструє деяку активність in vitro щодо Legionella, Chlamydia pneumoniae та Mycoplasma pneumoniae, недостатньо даних для демонстрації клінічної ефективності.

Резистентність

Перехресна резистентність

Механізм дії лінезоліду відрізняється від механізму дії інших класів антибіотиків. Дослідження in vitro з клінічними ізолятами (включаючи метицилінрезистентні стафілококи, ванкоміцинрезистентні ентерококи і пеніцилін- та еритроміцинрезистентні стрептококи) показали, що лінезолід зазвичай активний проти мікроорганізмів, стійких до одного або кількох інших класів антимікробних засобів.

Стійкість до лінезоліду пов'язана з точковими мутаціями в 23S рРНК.

Як задокументовано при застосуванні інших антибіотиків пацієнтам з інфекціями, які важко піддаються лікуванню, та/або протягом тривалого періоду, при застосуванні лінезоліду спостерігалося різке зниження чутливості. Повідомлялося про стійкість до лінезоліду ентерококів, Staphylococcus aureus і коагулазонегативних стафілококів. Зазвичай це було пов’язано з тривалими курсами терапії та наявністю протезних матеріалів або недренованих абсцесів. Коли в лікарні зустрічаються мікроорганізми, стійкі до антибіотиків, важливо наголошувати на політиці інфекційного контролю.

Інформація з клінічних випробувань

Дослідження серед дітей

У відкритому дослідженні ефективність лінезоліду (10 мг/кг кожні 8 годин) порівнювали з ванкоміцином (10-15 мг/кг кожні 6-24 години) у лікуванні інфекцій, спричинених підозрюваними або підтвердженими резистентними грампозитивними збудниками (включаючи нозокоміальну пневмонію, ускладнену інфекції шкіри та структур шкіри, бактеріемію, пов’язану з катетером, бактеріемію невідомого походження та інші інфекції) у дітей від народження до 11 років. Рівень клінічного одужання в популяції, що піддається клінічній оцінці, становив 89,3% (134/150) і 84,5% (60/71) для лінезоліду та ванкоміцину відповідно (95% СІ: -4,9, 14,6).

Лізедіа головним чином містить (s)-лінезолід, який є біологічно активним та метаболізується з утворенням неактивних похідних.

Всмоктування

Лінезолід швидко та екстенсивно всмоктується після перорального прийому. Максимальна концентрація в плазмі досягається протягом 2 годин після прийому дози. Абсолютна біодоступність лінезоліду при пероральному введенні (при пероральному та внутрішньовенному введенні в перехресному дослідженні) є повною (приблизно 100%). їжа суттєво не впливає на всмоктування, а всмоктування пероральної суспензії подібна до всмоктування таблеток, вкритих оболонкою.

Сmах та Cmin лінезоліду в плазмі (середнє значення та [СВ]) у рівноважному стані після внутрішньовенного введення 600 мг двічі на день становлять 15,1 [2,5] мг/л (mg/L) та 3,68 [2,68] мг/л (mg/L) відповідно. 

В іншому дослідженні після перорального прийому дози 600 мг двічі на добу до рівноважного стану Сmах та Cmin були визначені як 21,2 [5,8] мг/л (mg/L) та 6,15 [2,94] мг/л (mg/L) Рівноважний стан досягається на другий день застосування.

Розподіл

Об’єм розподілу в рівноважному стані в середньому становить приблизно 40-50 літрів у здорових дорослих та приблизно дорівнює загальній кількості води в організмі. Зв’язування з білками плазми становить приблизно 31% і не залежить від концентрації.

Концентрації лінезоліду визначали в різних рідинах обмеженої кількості суб’єктів у дослідженнях на добровольцях після багаторазового введення доз. Співвідношення лінезоліду в слині та поті відносно плазми становило 1,;2:1,0 та 0,55:1,0 відповідно. Співвідношення між епітеліальною вистилаючою рідиною та альвеолярними клітинами легенів становило 4,5:1,0 та 0,15:1,0 при вимірюванні Сmaх у рівноважному стані відповідно. У невеликому дослідженні за участю суб’єктів із вентрикулярно-перитонеальними шунтами та практично незапальними мозковими оболонками співвідношення лінезоліду в цереброспінальній рідині та плазмі при Сmах становило 0,7:1,0 після багаторазового прийому лінезоліду.

Біотрансформація

Лінезолід метаболізується в основному шляхом окислення морфолінового кільця, що призводить головним чином до утворення двох неактивних похідних карбонової кислоти з відкритим кільцем - метаболіту аміноетоксиоцтової кислоти (PNU-142300) і метаболіту гідроксіетилгліцину (PNU-142586). Метаболіт гідроксіетилгліцину (PNU-142586) є основним метаболітом людини, і вважається, що він утворюється в результаті неферментативного процесу. Метаболіт аміноетоксиоцтової кислоти (PNU-142300) менш поширений. Охарактеризовано інші незначні неактивні метаболіти.

Виведення

У пацієнтів із нормальною функцією нирок або нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня лінезолід переважно виводиться в рівноважних умовах із сечею у вигляді PNU-142586 (40%), основної діючої речовини (30%) та PNU-142300 (10%). У фекаліях практично не виявлено вихідної діючої речовини, тоді як приблизно 6% і 3% кожної дози виявляються як PNU-142586 і PNU-142300 відповідно. Період напіввиведення лінезоліду в середньому становить приблизно 5-7 годин.

Ненирковий кліренс становить приблизно 65% загального кліренсу лінезоліду. Невеликий ступінь нелінійності кліренсу спостерігається при збільшенні дози лінезоліду. Ймовірно, це пов’язано з нижчим нирковим і ненирковим кліренсом при вищих концентраціях лінезоліду. Однак різниця в кліренсі невелика і не відображається на очевидному періоді напіввиведення.

Особливі групи населення

Із порушенням функції нирок: після одноразового прийому дози у 600 мг у пацієнтів із важкою нирковою недостатністю (тобто кліренс креатиніну < 30 мл/хв.) спостерігалося 7-8-кратне збільшення експозиції двох основних метаболітів лінезоліду в плазмі крові. Однак збільшення AUC вихідної діючої речовини не відзначалося. Незважаючи на те, що відбувається деяке видалення основних метаболітів лінезоліду за допомогою гемодіалізу, рівні метаболітів у плазмі крові після одноразового прийому 600 мг після діалізу все ще були значно вищими, ніж ті, які спостерігалися у пацієнтів з нормальною функцією нирок або з легкою або помірною нирковою недостатністю.

У 24 пацієнтів з важкою нирковою недостатністю, 21 з яких перебував на регулярному гемодіалізі, пікові концентрації двох основних метаболітів у плазмі після кількох днів прийому були приблизно в 10 разів вищими, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Пікові рівні лінезоліду в плазмі не змінювалися.

Клінічне значення цих спостережень не встановлено, оскільки наразі доступні обмежені дані щодо безпеки (див. розділи 4.2 та 4.4).

Із печінковою недостатністю. Обмежені дані вказують на те, що фармакокінетика лінезоліду, PNU-142300 та PNU-142586 не змінюється у пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю (тобто клас А або В за шкалою Чайлд-П’ю). Фармакокінетика лінезоліду у пацієнтів із важкою печінковою недостатністю (тобто клас С за Чайлд-П'ю) не оцінювалася. Однак, оскільки лінезолід метаболізується неферментативним процесом, не очікується, що порушення функції печінки істотно змінить його метаболізм (див. розділи 4.2 і 4.4).

Лінезолід знижував фертильність і репродуктивну здатність самців щурів при рівнях експозиції, приблизно таких же, як і у людей. У статевозрілих тварин ці ефекти були оборотними. Однак ці ефекти не зникали у молодих тварин, які отримували лінезолід протягом майже всього періоду статевого дозрівання. Було відзначено аномальну морфологію, сперматозоїдів у яєчках дорослих самців щурів, а також гіпертрофію та гіперплазією епітеліальних клітин у придатках яєчок. Виявилося, що лінезолід впливає на довівання сперматозоїдів щурів. Добавки тестостерону не впливали на вплив лінезоліду на фертильність.

Гіпертрофія придатка яєчка не спостерігалася у собак, які отримували лікування протягом 1 місяця, хоча зміни у вазі передміхурової залози, яєчок і придатка яєчка були очевидними.

Дослідження репродуктивної токсичності на мишах і щурах не виявили доказів тератогенного ефекту при рівнях експозиції, що в 4 рази або еквівалентні, відповідно, ніж у людей. Ті самі концентрації лінезоліду спричиняли материнську токсичність у мишей і були пов'язані зі збільшенням загибелі ембріонів, включаючи повну втрату посліду, зниження маси тіла плода та загострення нормальної генетичної схильності до стернальних змін у лінії мишей. У щурів спостерігалася незначна материнська токсичність при експозиціях, нижчих за клінічні експозиції. Було відмічено помірну токсичність для плода, що проявляється у вигляді зменшення маси тіла плода, зниження осифікації грудин, зниження виживаності дитинчат і незначної затримки дозрівання. Після спаровування у цих самих дитинчат спостерігалося оборотне дозозалежне збільшення передімплантаційної втрати з відповідним зниженням фертильності. У кроликів зниження маси тіла плода спостерігалося лише за наявності токсичності для матері (клінічні ознаки, зниження набору маси тіла та споживання їжі) при низьких рівнях впливу в 0,06 раза порівняно з очікуваним впливом на людину на основі AUC. Вид, як відомо, чутливий до дії антибіотиків.

Лінезолід та його метаболіти виділяються з молоком щурів у період лактації, та спостережувані концентрації були вищими, ніж у плазмі крові матері.

Лінезолід викликав оборотну мієлосупресію у щурів і собак.

У щурів, які отримували лінезолід пероральне протягом 6 місяців, спостерігалася необоротна, мінімальна або помірна аксональна дегенерація сідничних нервів при дозі 80 мг/кг/день; мінімальна дегенерація сідничного нерва також спостерігалася в 1 чоловіка при цьому рівні дози під час 3-місячного проміжного розтину трупа. Чутлива морфологічна оцінка фіксованих перфузією тканин була проведена для дослідження ознак дегенерації зорового нерва. Мінімальна або помірна дегенерація зорового нерва була очевидна у 2 із 3 самців щурів після 6 місяців дозування, але прямий зв'язок із лікарським засобом був сумнівним через гострий характер виявлення та його асиметричний розподіл. Спостережувана дегенерація зорового нерва була мікроскопічно порівнянна зі спонтанною односторонньою дегенерацією зорового нерва, про яку повідомлялося у старіючих щурів, і може бути загостренням загальної фонової зміни.

Доклінічні дані, засновані на звичайних дослідженнях токсичності повторних доз та генотоксичності, не виявили особливої небезпеки для людини, окрім тих, що розглядаються в інших розділах цієї Стислої характеристики препарату. Дослідження канцерогенності/онкогенності не проводились через стислий термін дозування та відсутність генотоксичності.

Ядро таблетки

Полоксамер 407.

Натрію крохмаль гліколят (тип А).

Повідон К30.

Кремнію діоксид колоїдний безводний.

Целюлоза мікрокристалічна.

Лактоза моногідрат.

Тальк.

Магнію стеарат.

Покриття таблетки

Гіпромелоза.

Поліетиленгліколь (макрогол) MW 400.

Титану діоксид (Е171).

Синя фарба для друку

Очищений шелак.

Пропіленгліколь (Е1520).

FD&C Blue No.1 (Е133 Brilliant Blue FCF).

Амонію гідроксид.

Не застосовно.

3 роки.

Пляшки

Використати протягом 100 днів після першого відкриття.

Цей лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання.

Блістери з ПА/АЛЛ/ПВХ-алюмінієвої фольги у картонній коробці по 10, 20, 30, 50 або 60 таблеток, вкритих плівковою оболонкою.

Блістери з ПВХ/ПЕ/ПВДХ-алюмінієвої фольги у картонній коробці по 10, 20, 30, 50 або 60 таблеток, вкритих плівковою оболонкою.

Пляшки із ПЕВЩ з поліпропіленовою кришкою, що загвинчується, містять 2 г силікагелевого осушувала з 10, 14, 20, 24, 30, 50 або 60 таблетками, вкритими плівковою оболонкою.

Пляшки із ПЕВЩ з поліпропіленовою кришкою, що загвинчується, містять 2 г силікагелевого осушувана та 100 таблеток (тільки для використання у лікарнях).

У продажу можуть бути представлені не всі розміри упаковок.

Відсутні особливі вимоги до утилізації.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

ФАРМАТЕН С.А.

ДЕРВЕНАКІОН 6, 15351, ПАЛЛІНІ АТТИКА

Тел: 210- 6604300

Fax: 210-6666749

e-mail: [email protected]

9-10-2015.