Клімедикс таблетки, вкриті плівковою оболонкою 1 мг + 2 мг блістер №84

діючі речовини: дроспіренон, естрадіол;

1 таблетка містить 2,0 мг дроспіренону та 1,0 мг естрадіолу (у вигляді 1,03 мг естрадіолу гемігідрату);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, повідон K-25, магнію стеарат;

плівкова оболонка: Опадрай ІІ 85G18490 білий (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, лецитин ((Е 322).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору, діаметр біля 6 мм; одна сторона має маркування «GD3», інша сторона без маркування.

Гормони статевих залоз. Естроген-гестагенні комбінації. Код АТХ G03F A17.

Фармакодинаміка.

Естрадіол.

Клімедикс містить синтетичний 17 β-естрадіол, який за своїми хімічними і біологічними властивостями ідентичний естрадіолу, що виробляється в організмі людини. Він компенсує зменшення продукування естрогену у жінок у менопаузі та полегшує симптоматику постменопаузального періоду. Естрогени попереджають втрату кісткової маси після менопаузи або оваріектомії.

Дроспіренон.

Дроспіренон є синтетичним прогестогеном.

Оскільки естрогени провокують ріст ендометрія, монотерапія естрогенами підвищує ризик гіперплазії та раку ендометрія. Застосування додатково прогестогену знижує, але не виключає повністю, спричинений естрогенами, ризик гіперплазії ендометрія у жінок зі збереженою маткою.

Дроспіренон проявляє антагоністичну активність відносно альдостерону. Тому може спостерігатися збільшення виведення натрію та води та зниження екскреції калію.

У доклінічних дослідженнях дроспіренон не показав естрогенної, глюкокортикоїдної або антиглюкокортикоїдної активності.

Дані, отримані в ході клінічних досліджень.

Зниження симптомів дефіциту естрогенів та поліпшення профілю кровотеч.

Протягом кількох перших тижнів лікування було досягнуто зменшення менопаузальних симптомів.

Аменорея спостерігалася в 73% жінок протягом 10–12 місяців лікування. Менструальноподібні кровотечі та/або кровомазання зустрічалися у 59% жінок протягом перших трьох місяців терапії та у 27% жінок протягом 10–12 місяців лікування.

Попередження остеопорозу.

Дефіцит естрогенів під час менопаузи асоціюється з підвищеною швидкістю кісткового ремоделювання та зниженням кісткової маси.

Вплив естрогенів на мінеральну щільність кісткової тканини є дозозалежним. Ефективний захист забезпечується протягом періоду лікування. Після припинення замісної гормональної терапії (ЗГТ) втрата кісткової маси відбувається з тією ж швидкістю, що і у жінок, які не проходили лікування.

Результати дослідження WHI та дані мета-аналізу інших досліджень показують, що застосування ЗГТ переважно у здорових жінок, самостійно або в комбінації з прогестогеном, дозволяє зменшити ризик переломів шийки стегна, хребта та інших переломів асоційованих із остеопорозом. ЗГТ також може попереджати розвиток переломів у жінок із низькою щільністю кісткової тканини та/або наявним остеопорозом, проте дані, що підтверджують вказаний факт, обмежені.

Через 2 роки терапії препаратом Клімедикс збільшення мінеральної щільності кісток стегна становило 3,96 +/- 3,15% (в середньому +/- стандартне відхилення) у хворих на остеопороз і 2,78 +/- 1,89% (в середньому +/- стандартне відхилення) в осіб, які не страждають на остеопороз. Кількість жінок, у яких під час лікування відзначали збереження або збільшення мінеральної щільності кісток стегна становила 94,4% у хворих на остеопороз та 96,4% у пацієнток, які не мають остеопорозу.

Встановлено також вплив препарату Клімедикс на мінеральну щільність кісток поперекового відділу хребта. Збільшення щільності через 2 роки терапії становило 5,61 +/- 3,34% (середнє значення +/- стандартне відхилення) у жінок з остеопорозом та 4,92+/- 3,02% (середнє значення +/- стандартне відхилення) у жінок без остеопорозу. Під час лікування відзначено збереження або підвищення мінеральної щільності кісток поперекового відділу хребта у 100% жінок, які страждають на остеопороз, та у 96,4% жінок без остеопорозу.

Антимінералокортикоїдна активність.

Дроспіренон чинить конкуруючу антагоністичну дію до альдостерону, завдяки чому може спостерігатися зниження артеріального тиску у жінок, хворих на артеріальну гіпертензію. При проведенні подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження у жінок з артеріальною гіпертензією у постменопаузальному періоді, які отримували Клімедикс (n=123) протягом 8 тижнів, спостерігалося суттєве зниження показників артеріального систолічного/діастолічного тиску (офісні показники, отримані при вимірюванні за допомогою манжет, порівняно з початковими показниками: -12/-9 мм рт.ст., у тому числі з урахуванням плацебо-ефекту: -3/-4 мм.рт.ст.; 24-годинне амбулаторне вимірювання артеріального тиску порівняно з початковими показниками: -5/-3 мм.рт.ст., у тому числі з урахуванням плацебо-ефекту: -3/-2 мм рт.ст.).

Клімедикс не застосовувати для лікування артеріальної гіпертензії. Жінки, хворі на артеріальну гіпертензію, повинні отримувати лікування відповідно до протоколів терапії артеріальної гіпертензії.

Фармакокінетика.

Дроспіренон.

Абсорбція.

Після перорального застосування дроспіренон швидко і майже повністю абсорбується. Максимальна концентрація речовини в сироватці крові досягається приблизно через 1 годину після одноразового перорального застосування препарату Клімедикс і становить 21,9 нг/мл. При багаторазовому застосуванні — максимальна рівноважна концентрація 35,9 нг/мл спостерігається орієнтовно через 10 днів. Біодоступність становить 76–85% і не залежить від того, чи приймає пацієнт препарат разом із їжею, чи натще.

Розподіл.

Після перорального застосування концентрація дроспіренону в сироватці крові знижується протягом двох фаз із середнім кінцевим періодом напіввиведення тривалістю приблизно 35–39 годин. Дроспіренон зв’язується із сироватковим альбуміном, але не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС), і з глобуліном, що зв’язує кортикоїди (ГЗК). У вигляді вільного стероїду в сироватці крові присутні тільки 3–5% від загальної концентрації дроспіренону. Середній уявний об’єм розподілу дроспіренону становить 3,7–4,2 л/кг.

Метаболізм.

Після перорального прийому дроспіренон значною мірою метаболізується. Основними метаболітами у плазмі крові є кислотна форма дроспіренону, що отримується внаслідок розкриття лактонового кільця, а також 4,5-дигідро-дроспіренон-3-сульфат, що утворюється шляхом відновлення із наступним сульфатуванням. Ці два основних метаболіта є фармакологічно неактивними. Дроспіренон також підлягає окиснювальному метаболізму, що каталізується цитохромом Р450 3A4.

Виведення.

Повний кліренс дроспіренону із сироватки крові становить 1,2–1,5 мл/хв/кг з індивідуальними змінами цього показника на рівні близько 25%. Лише дуже незначні кількості дроспіренону екскретуються у незміненому вигляді. Метаболіти дроспіренону виводяться з фекаліями і сечею у співвідношенні приблизно 1,2:1,4. Період напіввиведення метаболітів із сечею і фекаліями — приблизно 40 годин.

Рівноважна концентрація та лінійність.

Рівноважна концентрація досягається приблизно через 10 днів щоденного перорального прийому препарату Клімедикс. Як наслідок співвідношення між кінцевим періодом напіввиведення та інтервалом дозування, концентрація дроспіренону в сироватці крові кумулювала приблизно в 2–3 рази. У рівноважному стані середня концентрація дроспіренону в сироватці крові змінюється у діапазоні від 14 до 36 нг/мл після застосування препарату Клімедикс. Фармакокінетичні властивості дроспіренону при застосуванні препарату в дозах 1–4 мг пропорційні до дози.

Естрадіол.

Абсорбція.

Після перорального застосування естрадіол швидко і повністю абсорбується. Під час абсорбції і першого пасажу через печінку естрадіол значно метаболізується, що скорочує абсолютну біодоступність естрогену після перорального застосування приблизно до 5% отриманої дози. Максимальна концентрація, приблизно 22 пг/мл, досягалася десь через
6–8 годин після одноразового перорального застосування препарату Клімедикс. На біодоступність естрадіолу прийом їжі не впливає порівняно із застосуванням натще.

Розподіл.

Після перорального застосування препарату Клімедикс протягом 24-годинного інтервалу між отриманням доз препарату спостерігаються лише поступові зміни концентрації естрадіолу в сироватці крові. Через великий об’єм циркулюючих сульфатів і глюкуронідів естрогену з одного боку та ентеропечінкову рециркуляцію — з іншого кінцевий період напіввиведення естрадіолу є складеним параметром, що залежить від усіх зазначених процесів і триває приблизно 13–20 годин після перорального застосування.

Естрадіол неспецифічно зв’язується із сироватковим альбуміном і специфічно — з глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС). У вигляді вільного стероїду циркулює лише 1–2% естрадіолу, 40–45% зв’язано з ГЗСС. Уявний об’єм розподілу естрадіолу після одноразового внутрішньовенного застосування становить приблизно 1 л/кг.

Метаболізм.

Естрадіол швидко метаболізується, при цьому, крім естрону та естрону сульфату, утворюється велика кількість інших метаболітів і кон’югатів. Як фармакологічно активні метаболіти естрадіолу відомі естрон і естріол. У значних концентраціях у плазмі крові визначався тільки естрон. Вміст естрону в сироватці крові приблизно у 6 разів перевищує концентрацію естрадіолу. Концентрації кон’югатів естрону в сироватці крові приблизно в 26 разів вищі, ніж відповідні концентрації вільного естрону.

Виведення.

Метаболічний кліренс становить приблизно 30 мл/хв/кг. Метаболіти естрадіолу виводяться із сечею і жовчю з періодом напіввиведення, що становить приблизно 1 день.

Рівноважна концентрація.

Після щоденного перорального застосування препарату Клімедикс рівноважна концентрація естрадіолу досягається приблизно через п’ять днів. Концентрація естрадіолу в сироватці крові кумулює приблизно в 2 рази. При пероральному застосуванні естрадіол індукує утворення ГЗСС, що впливає на розподіл у частині сироваткових білків, внаслідок чого виникає збільшення ГЗСС-зв’язаної фракції та зменшення зв’язаної з альбуміном і незв’язаної фракції, що вказує на нелінійний характер фармакокінетики естрадіолу після прийому препарату Клімедикс. При 24-годинному інтервалі дозування середня рівноважна концентрація естрадіолу в сироватці крові змінюється у межах 20–43 пг/мл після прийому препарату Клімедикс. Фармакокінетичні властивості естрадіолу прямо пропорційно залежать від дози при застосуванні препарату в дозах 1 і 2 мг.

Особливі категорії хворих.

Печінкова недостатність.

Оцінку фармакокінетичних властивостей одноразової пероральної дози 3 мг дроспіренону в комбінації з 1 мг естрадіолу проводили у 10 пацієнток із печінковою недостатністю середнього ступеня важкості (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) та 10 здорових жінок відповідного віку, ваги й анамнезу щодо куріння. Середні сироваткові показники концентрація-час для дроспіренону виявилися аналогічними в обох групах жінок під час фаз абсорбції/розподілу з однаковими значеннями С_max і t_max, що дозволяє припустити, що ураження печінки не впливає на швидкість абсорбції. У пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, порівняно зі здоровим жінками без ураження печінки, середній кінцевий період напіввиведення був майже у 1,8 раза тривалішим, а уявний загальний кліренс (CL/f) при пероральному застосуванні знижувався на близько 50%.

Ниркова недостатність.

Вплив ниркової недостатності на фармакокінетичні властивості дроспіренону (3 мг щоденно протягом 14 діб) досліджувався на пацієнтках із нормальною функцією нирок та з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. При досягненні рівноважного стану під час терапії дроспіреноном у групі жінок із нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) та у групі жінок без порушення функції нирок (кліренс креатиніну > 80 мл/хв) спостерігалися аналогічні концентрації дроспіренону в сироватці крові. У групі жінок із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) сироваткові концентрації дроспіренону були в середньому на 37% вищі, ніж у групі жінок із нормальною функцією нирок. За результатами лінійного регресійного аналізу показників AUC дроспіренону (0–24 години) відносно до кліренсу креатиніну виявлене зростання на 3,5% зі зменшенням на 10 мл/хв кліренсу креатиніну. Незначне збільшення не є таким, що має клінічну значущість.

Доклінічні дані з безпеки.

Дослідження на тваринах із застосуванням естрадіолу та дроспіренону показали очікуваний естрогенний та гестагенний ефекти. Дані доклінічних досліджень, які б доповнювали інформацію, що вже зазначена в інших пунктах даної інструкції для медичного застосування препарату Клімедикс, відсутні.

• Замісна гормональна терапія (ЗГТ) при симптомах дефіциту естрогенів у жінок постменопаузального періоду понад 1 рік після настання менопаузи.
• Попередження остеопорозу у жінок постменопаузального періоду, що входять до групи підвищеного ризику розвитку переломів кісток та мають непереносимість інших лікарських засобів, які застосовують для профілактики остеопорозу, або яким протипоказані такі засоби (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід застосування препарату у жінок віком від 65 років обмежений.

• Генітальні кровотечі нез’ясованої етіології.
• Рак молочної залози, підозра на нього або наявність вказаної патології в анамнезі.
• Естрогензалежні злоякісні пухлини або підозра на них (наприклад, рак ендометрія).
• Нелікована гіперплазія ендометрія.
• Венозна тромбоемболія або наявність вказаної патології в анамнезі (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії).
• Артеріальна тромбоемболія у гострій стадії або перенесена нещодавно (наприклад, стенокардія, інфаркт міокарда, інсульт).
• Високий ризик венозного або артеріального тромбозу.
• Гостре захворювання печінки або хвороби печінки в анамнезі, поки показники функції печінки не повернуться до норми.
• Тяжке захворювання печінки.
• Наявні на даний момент або в анамнезі пухлини печінки (доброякісні або злоякісні).
• Схильність до розвитку тромбозів (наприклад, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S або антитромбіну, див. розділ «Особливості застосування»).
• Порушення функції нирок або гостра ниркова недостатність.
• Недостатність наднирникових залоз.
• Відомі анафілактичні реакції, набряк Квінке, підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
• Порфірія.
• Тяжка гіпертригліцеридемія.
• Підвищена чутливість до арахісу або сої.

Примітка: слід ознайомитися з інформацією щодо лікарського засобу, що застосовується одночасно, для виявлення потенційних взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

В ході клінічних досліджень при застосуванні комбінованої схеми лікування проти вірусного гепатиту С (HCV) з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з дасабувіром або без нього підвищення рівнів АЛТ до значень, що у 5 разів перевищували верхню межу норми (ВМН), значно частіше спостерігалось у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як КГК. У жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять естрогени, відмінні від етинілестрадіолу, такі як естрадіол, частота підвищення АЛТ була такою ж, як і у тих, хто не отримував ніяких естрогенів. Однак через обмежену кількість жінок, які приймають відмінні від етинілестрадіолу естрогени, слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні комбінованої схеми лікування з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з дасабувіром або без нього, а також з глекапревіром/пібрентасвіром (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на препарат Клімедикс.

Речовини, що збільшують кліренс статевих гормонів (зменшують ефективність шляхом індукції ферментів)

Метаболізм естрогенів (та прогестогенів) може бути посилений одночасним застосуванням речовин, що індукують ферменти, особливо ферменти цитохрому Р450, такі як антиконвульсанти (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) та протиінфекційні засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц); також, можливо, фелбамат, гризеофульвін, окскарбазепін, топірамат. Ритонавір і нелфінавір, хоча і відомі як потужні інгібітори, при супутньому застосуванні зі стероїдними гормонами виявляють індукуючі властивості. Рослинні препарати, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), можуть стимулювати метаболізм естрогенів і прогестагенів.

Клінічно збільшення метаболізму естрогенів та прогестогенів може призвести до зниження ефективності та зміни профілю маткових кровотеч.

Індукція ферментів може бути виявлена через декілька днів лікування. Максимальна індукція ферментів загалом спостерігається через декілька тижнів. Після відміни лікування індукція ферментів може тривати близько 4 тижнів.

Речовини зі змінним впливом на кліренс статевих гормонів

При супутньому застосуванні із ЗГТ, більшість ВІЛ-інгібіторів протеаз та ненуклеозидних інгібіторів зворотньої транскриптази, включаючи комбінації з інгібіторами ВГС, може призвести до збільшення або зменшення концентрацій естрогенів або прогестинів, або обох речовин у плазмі крові. Ці зміни можуть мати клінічне значення у деяких випадках.

Тому для виявлення потенційних взаємодій та будь-яких інших рекомендацій слід ознайомитися з інформацією щодо медичного застосування лікарського засобу для лікування ВІЛ/ВГС, що приймається одночасно.

Речовини, що зменшують кліренс статевих гормонів (інгібітори ферментів)

Потужні або помірні інгібітори CYP3A4, такі як протигрибкові препарати групи азолів (наприклад флуконазол ітраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапаміл, макроліди (наприклад кларитроміцин, еритроміцин), ділтіазем та грейпфрутовий сік можуть призводити до збільшення плазмових концентрацій естрогенів, або прогестинів, або обох речовин. У ході дослідження багаторазових доз комбінації дроспіренон (3 мг/на добу)/естрадіол (1,5 мг/на добу) одночасне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 кетоконазолу протягом 10 днів призвело до збільшення AUC (0–24 години) дроспіренону у 2,30 раза (90% СІ: 2,08, 2,54). Жодних змін не спостерігалося для естрадіолу, також AUC (0–24 години) його менш сильного метаболіта естрона збільшилося у 1,39 раза (90% СІ: 1,27, 1,52).

Вплив препарату Клімедикс на інші лікарські засоби

In vitro дроспіренон здатен слабко або помірно пригнічувати ферменти цитохрому Р450 CYP1А1, CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4.

На підставі результатів дослідження взаємодії in vivo, що було проведено з участю здорових добровольців-жінок, які отримували дроспіренон у встановлених дозах по 3 мг на добу із застосуванням омепразолу, симвастатину або мідазоламу як субстратів-маркерів, встановлено, що клінічно значуща взаємодія дроспіренону з іншими лікарськими засобами, метаболізм яких є цитохром-Р450-залежним, виглядає малоймовірною.

Малоймовірно, що комбіноване застосування препарату Клімедикс і НПЗП (нестероїдних протизапальних препаратів) або інгібіторів АПФ/антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, збільшує концентрацію калію у сироватці крові. Однак одночасне застосування цих трьох типів препаратів може зумовити невелике збільшення концентрації калію у сироватці крові, більш виражене у жінок, хворих на діабет.

У жінок з артеріальною гіпертензією під час терапії препаратом Клімедикс може спостерігатися додаткове зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Відомо, що гормональні контрацептиви, що містять естрогени, суттєво знижують концентрацію ламотриджину в плазмі крові при одночасному застосуванні в результаті індукції глюкуронізації ламотриджину. Це може зменшити контроль над судомними нападами. Хоча потенційну взаємодію між замісною гормональною терапією та ламотриджином не вивчали, очікується, що подібна взаємодія існує, що може призвести до зниження контролю над судомними нападами у жінок, які приймають обидва лікарські засоби одночасно.

Зловживання алкоголем протягом ЗГТ може призводити до зростання рівня циркулюючого естрогену у крові.

Інші види взаємодії

Лабораторні дослідження.

Застосування статевих гормонів може впливати на результати певних лабораторних досліджень, включаючи біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз, нирок, рівень білків (транспортерів), наприклад, статевий гормон, що зв’язує глобуліни, ліпіди/фракції ліпопротеїнів, показники коагуляції та фібринолізу. Як правило, зміни залишаються у межах норми. Дроспіренон спричиняє підвищення активності реніну плазми крові та альдостерону плазми крові, що виникло внаслідок його помірної антимінералокортикоїдної активності.

При лікуванні розладів, пов’язаних із періодом постменопаузи, застосування ЗГТ слід розпочинати тільки при наявності симптомів, що погіршують якість життя. В усіх випадках необхідно принаймні 1 раз на рік проводити ретельний аналіз співвідношення користь/ризик та продовжувати ЗГТ, тільки якщо користь перевищує ризики.

Дані про ризики, пов’язані із ЗГТ при лікуванні передчасної менопаузи, є обмеженими. Однак через низький рівень абсолютного ризику у жінок молодшого віку співвідношення користь/ризик у таких жінок може бути більш сприятливим, ніж у старших жінок.

Медичне обстеження/подальше спостереження.

Перед початком або поновленням ЗГТ слід докладно вивчити особистий і сімейний анамнез пацієнтки, провести фізикальне обстеження (включаючи обстеження органів таза та молочних залоз), беручи до уваги протипоказання (розділ «Протипоказання») та застереження (розділ «Особливості застосування»), і періодично повторювати подібні обстеження. Частота і характер обстежень повинні ґрунтуватися на існуючих нормах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей кожної пацієнтки. Жінок необхідно повідомити про те, стосовно яких змін в молочних залозах вони мають інформувати свого лікаря або медичну сестру (див. розділ «Рак молочної залози» нижче). Обстеження, включаючи відповідні методи візуалізації, наприклад, мамографію, слід проводити відповідно до існуючої практики скринінгу, адаптованої до індивідуальних клінічних потреб.

Захворювання, що потребують нагляду.

Якщо будь-яке із зазначених нижче захворювань наявне на даний момент, мало місце в анамнезі та/або спостерігалося його погіршення у період вагітності чи попередньої гормональної терапії, пацієнтка має перебувати під ретельним наглядом. Необхідно враховувати, що такі захворювання можуть рецидивувати або їх перебіг може погіршуватися під час терапії препаратом Клімедикс. Зокрема маються на увазі:

• лейміома (міома матки) або ендометріоз;
• наявність факторів ризику розвитку тромбоемболічних ускладнень (див. далі);
• наявність факторів ризику розвитку естроген-залежних пухлин, наприклад І ступінь спадкової схильності до раку молочних залоз;
• артеріальна гіпертензія;
• захворювання печінки (наприклад, гепатоаденома);
• цукровий діабет із судинними ураженнями або без них;
• жовчокам’яна хвороба;
• мігрень або (сильний) головний біль;
• системний червоний вовчак (СЧВ);
• гіперплазія ендометрія в анамнезі (див. далі);
• епілепсія;
• астма;
• отосклероз.

Причини негайного припинення терапії

Застосування ЗГТ слід негайно припинити у разі виявлення будь-якого із протипоказань, а також при наявності зазначених нижче станів та захворювань:

• жовтяниці або погіршення функції печінки;
• при суттєвому підвищенні артеріального тиску;
• першій появі мігренеподібного головного болю;
• у випадку вагітності;
• холестатичний свербіж, що виник вперше або під час вагітності, або після використання статевих стероїдів;
• симптоми або підозра тромбозу.

Захворювання жовчного міхура.

Естрогени збільшують літогенність жовчі. Деякі жінки схильні до розвитку захворювань жовчного міхура під час терапії естрогенами.

Гіперплазія ендометрія та карцинома.

У жінок із невидаленою маткою тривала монотерапія естрогенами збільшує ризик розвитку гіперплазії або карциноми ендометрія. Відзначене збільшення ризику розвитку раку ендометрія серед пацієнток, які приймали естрогени у вигляді монотерапії залежно від тривалості лікування та дози естрогенів, у 2–12 разів перевищує такий ризик у жінок, які не отримували естрогени (див. розділ «Побічні реакції»). Після припинення лікування підвищений ризик може зберігатися протягом щонайменше 10 років.

Включення прогестагенів у схему лікування циклічно протягом принаймні 12 днів на місяць (28-денний цикл) або постійна комбінована терапія естрогенами-прогестагеноми дозволяє попередити підвищення ризиків, пов’язаних із застосуванням гормонозамісної монотерапії естрогенами у жінок із невидаленою маткою.

Менструальноподібні кровотечі та кровомазання можуть спостерігатися протягом перших місяців лікування. Якщо такі явища виникають через деякий час від початку лікування або продовжуються після припинення терапії, необхідно виявити їх причини, для чого з метою виключення злоякісних новоутворень ендометрія може бути проведена ендометріальна біопсія.

Рак молочної залози.

Узагальнені дані свідчать про підвищений ризик розвитку раку молочних залоз у жінок, які отримують комбіновану естроген-прогестагенову та, ймовірно, тільки естрогенову ЗГТ, що залежить від тривалості ЗГТ.

Результати рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження «Ініціативи заради здоров’я жінок» (Women’s Health Initiative study — WHI) та мета-аналізу проспективних епідеміологічних досліджень виявилися одностайними стосовно підтвердження зростання ризику виникнення раку молочних залоз у жінок, які отримують комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ. Даний факт стає очевидним приблизно через 3 (1–4) роки терапії (див. розділ «Побічні реакції»). Результати великомасштабного мета-аналізу показали, що після припинення лікування надлишковий ризик зменшиться з часом, і час, необхідний для повернення до початкового рівня, залежить від тривалості попереднього застосування ЗГТ. Якщо ЗГТ приймали більше 5 років, ризик може зберігатися 10 років і більше.

ЗГТ, особливо комбінована естроген-прогестагенова терапія, підвищує щільність знімків при мамографічних дослідженнях, що може негативно вплинути на радіологічну діагностику раку молочної залози.

Венозна тромбоемболія

ЗГТ, пов’язана з підвищенням ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) в 1,3–3 рази, тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневих судин. Вірогідність виникнення згаданих явищ є більшою протягом першого року проведення ЗГТ, ніж протягом наступних років (див. розділ «Побічні реакції»).

Загальновизнаними факторами ризику розвитку ВТЕ є застосування естрогенів, літній вік, великі хірургічні втручання, ожиріння пацієнтки або наявність даної патології в родинному анамнезі (ІМТ > 30 кг/м²), вагітність/післяпологовий період, системний червоний вовчак (СЧВ) та рак. Єдиної точки зору щодо ролі варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ на даний момент немає.

Пацієнтки з відомою схильністю до розвитку тромбозів мають підвищений ризик ВТЕ і ЗГТ може додатково збільшувати цей ризик. Тому ЗГТ протипоказана цій групі пацієнток (див. розділ «Протипоказання»).

Як і у всіх післяопераційних пацієнтів, необхідно вжити профілактичні заходи для запобігання ВТЕ після хірургічного втручання. Якщо після планової операції необхідна тривала іммобілізація, рекомендується тимчасово припинити ЗГТ за 4–6 тижнів до втручання. Лікування можна розпочинати заново тільки після повного відновлення рухової активності жінки.

Жінкам без особистого анамнезу ВТЕ, але при наявності в анамнезі у родичів першого ступеня епізодів тромбозу в молодому віці, можна запропонувати проведення скринінгу, однак ретельно обговоривши обмеженість даних, що будуть отримані (під час скринінгу може бути виявлена тільки частина тромбофілічних розладів). У разі виявлення певного варіанту схильності до розвитку тромбозів, що також спостерігається в інших членів родини, або якщо такий розлад є тяжким (наприклад, дефіцит антитромбіну, протеїну S, протеїну С або декілька розладів), проведення ЗГТ протипоказане.

У жінок, які вже отримують постійну антикоагулянтну терапію, слід ретельно зважити співвідношення користь/ризик від застосування ЗГТ.

Якщо венозна тромбоемболія розвивається після початку терапії, препарат потрібно відмінити. Пацієнтки мають бути попереджені про необхідність негайно звернутися до лікаря при появі потенційних симптомів тромбоемболії (наприклад, болісної набряклості ноги, раптового болю у грудній клітині, задишки).

Ішемічна хвороба серця (ІХС).

Отримані в ході рандомізованих контрольованих досліджень дані свідчать про відсутність протективного ефекту щодо розвитку інфаркту міокарда у жінок із наявною ІХС або без неї, які отримували комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ або монотерапію естрогенами. Відносний ризик виникнення ІХС на тлі застосування комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ є дещо підвищеним. Оскільки базовий абсолютний ризик ІХС значною мірою залежить від віку, кількість додаткових випадків ІХС, зумовлених застосуванням естрогенів та прогестагенів, дуже невелика у здорових жінок, вік яких наближається до менопаузи, але буде зростати у більш старшому віці.

Ішемічний інсульт.

Комбіновану естроген-прогестагенову терапію та монотерапію естрогенами пов’язують зі збільшенням до 1,5 раза ризику розвитку ішемічного інсульту. Відносний ризик не змінюється з віком чи з часом, що минув після настання менопаузи. Проте, оскільки початковий ризик виникнення інсульту суттєво залежить від віку, загальний ризик розвитку інсульту у жінок, які застосовують ЗГТ з віком, буде зростати (див. розділ «Побічні реакції»).

Рак яєчників.

Рак яєчників виникає набагато рідше, ніж рак молочних залоз.

Епідеміологічні дані великомасштабного мета-аналізу припускають дещо/незначно підвищений ризик розвитку раку яєчників у жінок, які застосовують монопрепарати з естрогеном або комбіновані препарати з естрогеном та прогестагеном при ЗГТ, який стає більш вираженим протягом 5 років застосування та знижується протягом деякого часу після припинення застосування.

Результати деяких досліджень, включаючи дослідження WHI, вказують, що застосування комбінованої ЗГТ може бути пов’язаним з аналогічним або трохи нижчим ризиком (див. розділ «Побічні реакції»).

Пухлини печінки.

У поодиноких випадках після застосування гормональних препаратів (наприклад, для ЗГТ), спостерігалися доброякісні (рідше злоякісні) пухлини печінки. Іноді ці пухлини призводили до розвитку внутрішньочеревних кровотеч, що загрожували життю.

Інші стани.

Естрогени можуть спричиняти затримку рідини, тому пацієнти з порушенням функції серця або нирок потребують ретельного нагляду.

Жінки з помірно підвищеним рівнем тригліцеридів потребують особливого нагляду. У подібних випадках застосування ЗГТ може стати причиною подальшого зростання рівня тригліцеридів, що загрожує ризиком розвитку панкреатиту.

Екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати симптоми спадкового та набутого ангіоневротичного набряку.

Естрогени збільшують рівень тироксинзв’язуючого глобуліну (ТЗГ), що призводить до підвищення загального рівня циркулюючих гормонів щитовидної залози. Даний показник визначається за рівнем йоду, зв’язаного з білком, рівнем Т₄ (вимірюється шляхом аналізу з використанням колонок або радіоімунного аналізу) чи Т₃ (вимірюється за допомогою радіоімунного аналізу). Захоплення Т₃ зменшується, що вказує на підвищений рівень ТЗГ. Концентрації вільних Т₃ і Т₄ не змінюються. Рівні інших зв’язуючих білків у сироватці крові — кортикостероїд-зв’язуючого глобуліну та глобуліну, що зв'язує статеві гормони, — можуть зростати, що призводить до збільшення концентрації циркулюючих кортикостероїдів і статевих гормонів відповідно. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів не змінюються. Можуть зростати концентрації інших білків плазми крові (ангіотензиногену/субстрату реніну, альфа-I-антитрипсину, церулоплазміну).

Застосування ЗГТ не поліпшує когнітивні функції. Існують обмежені дані, що застосування тривалої комбінованої ЗГТ або монотерапії естрогенами збільшує ризик розвитку деменції, якщо лікування розпочато у жінок віком від 65 років.

Прогестероновий компонент препарату Клімедикс є антагоністом альдостерону, що проявляє незначний калійзберігаючий вплив. У більшості випадків підвищення рівня калію в сироватці крові є малоймовірним. Проте у клінічному дослідженні у деяких пацієнтів із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості при одночасному застосуванні калійзберігаючих препаратів (наприклад, інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або НПЗП) спостерігалося незначне збільшення рівня калію в сироватці крові під час прийому дроспіренону. Тому протягом першого місяця лікування, а особливо під час супутньої терапії калійзберігаючими лікарськими засобами, рекомендується перевіряти сироваткові концентрації калію у пацієнтів із нирковою недостатністю, у яких до початку лікування показники калію в сироватці крові знаходилися на верхній межі норми (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У жінок із підвищеним артеріальним тиском під час лікування препаратом Клімедикс може відзначатися зниження артеріального тиску, зумовлене антагоністичною активністю дроспіренону відносно до альдостерону (див. розділ «Фармакодинаміка»). Клімедикс не застосовують для лікування артеріальної гіпертензії. Жінки, які страждають на артеріальну гіпертензію, повинні отримувати лікування згідно з відповідним протоколом терапії.

У деяких випадках може спостерігатися хлоазма, особливо у жінок із хлоазмою вагітних в анамнезі. При проходженні курсу ЗГТ жінкам, схильним до виникнення хлоазми, варто уникати перебування на сонці або ультрафіолетового опромінювання.

Підвищення рівня АЛТ

Під час клінічних випробувань за участю пацієнтів, які отримували лікарські засоби для лікування HCV, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром або без нього, було виявлено підвищення рівня АЛТ більше ніж у 5 разів. Це відбувалося зі значно більшою частотою у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як КГК. Крім того, у пацієнтів які застосовували противірусні лікарські засоби, що містять глекапревір/пібрентасвір, також спостерігалось підвищення рівня АЛТ, якщо такі пацієнти застосовували препарати, що містять етинілестрадіол, такі як КГК. У жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять естрогени, відмінні від етинілестрадіолу, такі як естрадіол, частота підвищення АЛТ була такою ж, як і у тих, хто не отримував ніяких естрогенів. Однак через обмежену кількість жінок, які приймають відмінні від етинілестрадіолу естрогени, слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні комбінованої схеми лікування з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з дасабувіром або без нього, а також з глекапревіром/пібрентасвіром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини

Кожна таблетка Клімедикс містить 48,52 мг лактози. Пацієнти з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози, які перебувають на безлактозній дієті, повинні брати до уваги вказану кількість лактози.

Неважкі порушення функції печінки, включаючи гіпербілірубінемію (наприклад, синдром Дубіна-Джонсона, Ротора), потребують ретельного контролю; також необхідним є періодичний моніторинг показників функції печінки. У разі патологічних змін показників функції печінки застосування ЗГТ необхідно припинити.

Пацієнти з пролактиномою потребують ретельного медичного спостереження (включаючи періодичне визначення рівня пролактину).

Призначення естрогенів може призвести до важкої гіперкальціємії у жінок з раком молочної залози та кістковими метастазами. При розвитку гіперкальціємії застосування препарату необхідно припинити та вжити необхідних заходів для зниження рівня кальцію крові.

Терапію естрогенами слід застосовувати з обережністю жінкам із гіпопаратиреоїдизмом, оскільки у них може розвинутися естроген-індукована гіпокальціємія.

Повідомляли про випадки тромбозу судин сітківки у жінок, які отримували естрогени. У разі раптової часткової або повної втрати зору, раптового розвитку проптозу, диплопії або мігрені необхідно припинити прийом препарату. При виникненні набряку диска зорового нерва або ушкоджень судин сітківки необхідно припинити прийом естрогенів.

Як антагоніст альдостерону дроспіренон може збільшувати вірогідність гіпонатріємії у пацієнтів високої групи ризику.

Сироваткові концентрації фолікулостимулюючого гормону та естрадіолу не були показовими у веденні пацієнтів із вазомоторними симптомами середнього та важкого ступеня.

Вагітність

Клімедикс протипоказаний для застосування вагітним жінкам. Якщо вагітність настала у період застосування препарату Клімедикс, слід негайно припинити прийом препарату. Клінічні дані про вплив дроспіренону на вагітність відсутні. Результати досліджень, проведених на тваринах, свідчать про несприятливу дію препарату протягом вагітності та годування груддю (репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»)). Потенційний ризик для людини невідомий. Наявні на даний час результати епідеміологічних досліджень не вказують на тератогенну або ембріотоксичну дію комбінацій естрогену/прогестагену при їх випадковому застосуванні у період вагітності.

Годування груддю

Клімедикс протипоказаний жінкам, які годують груддю.

Препарат Клімедикс не впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Якщо ЗГТ було призначено вперше або має місце перехід на Клімедикс із комбінованого препарату для безперервної ЗГТ, то прийом таблеток Клімедикс можна розпочати у будь-який час. Якщо має місце перехід на Клімедикс із циклічного комбінованого препарату для ЗГТ, слід завершити поточний цикл терапії перед початком застосування препарату Клімедикс.

Дозування.

По 1 таблетці на добу. Кожна упаковка розрахована на 28-денний курс лікування.

Спосіб застосування.

Таблетку приймати не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю рідини незалежно від прийому їжі. Лікування проводити безперервно, тобто прийом таблеток з наступної упаковки розпочинати одразу після закінчення попередньої упаковки, без будь-яких інтервалів. Таблетки бажано застосовувати в один і той самий час.

Якщо є запізнення у прийманні чергової таблетки, слід прийняти її якомога швидше. Якщо чергова таблетка не була прийнята протягом більше ніж 24 годин, не потрібно приймати додаткову таблетку. Якщо було пропущено декілька таблеток поспіль, може розпочатися кровотеча.

Для лікування постменопаузальних симптомів застосовувати найменшу ефективну дозу.

Для початку та продовження терапії постменопаузальних симптомів використовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого терміну (див. також розділ «Особливості застосування»).

Додаткова інформація щодо особливих категорій пацієнтів

Пацієнти літнього віку.

Немає даних, що свідчать про потребу в корекції дози у пацієнтів літнього віку. При застосуванні жінкам віком 65 років або старше див. розділ «Особливості застосування».

Пацієнти з печінковою недостатністю.

У жінок із печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості дроспіренон добре переноситься (див. розділ «Фармакокінетика»). Застосування препарату Клімедикс протипоказане жінкам із печінковою недостатністю тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У жінок із нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості спостерігається дещо збільшена експозиція дроспіренону, проте вважається, що цей ефект не має клінічного значення (див. розділ «Фармакокінетика»). Застосування препарату Клімедикс протипоказане жінкам із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»).

Препарат Клімедикс не показний для застосування дітям та підліткам.

У клінічних дослідженнях, що проводили з участю добровольців чоловічої статі, добре переносилися дози до 100 мг дроспіренону. Виходячи із загального досвіду застосування комбінованих пероральних контрацептивів, встановлено, що передозування може спричинити нудоту, блювання та вагінальні кровотечі у дівчат та деяких жінок. Специфічного антидоту не існує, лікування повинно бути симптоматичним.

Частота побічних реакцій, про які повідомляли у ході клінічних досліджень із застосуванням препарату Клімедикс, підсумована у таблиці нижче відповідно до класифікації за класами систем та органів MedDRA (MedDRA SOC). Інформація про побічні реакції зібрана у ході 7 клінічних досліджень фази ІІІ (N=2424 жінок) і вважається такою, що має принаймні потенційний причинний зв’язок із застосуванням препарату Клімедикс (естрадіол 1 мг/дроспіренон дози 0,5, 1, 2 або 3 мг).

Побічні реакції, про які найчастіше повідомляли при застосуванні препарату Клімедикс, були біль у молочних залозах (> 10%) та протягом перших місяців терапії — кровотечі і кровомазання (> 10%), що зазвичай зникали по мірі продовження лікування (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Частота кровотеч знижується по мірі збільшення тривалості терапії.

Для опису окремої побічної реакції, її синонімів або супутніх станів застосовують найбільш прийнятний термін MedDRA

Додаткова інформація щодо окремих груп пацієнток.

Вказані нижче побічні реакції розглядаються як такі, що найменш вірогідно пов’язані із застосуванням препарату Клімедикс, були відзначені у ході 2 клінічних досліджень у жінок, які страждають на артеріальну гіпертензію.

Розлади харчування та обміну речовин.

Гіперкаліємія.

Серцеві розлади.

Серцева недостатність, тріпотіння передсердь, подовження інтервалу QT, кардіомегалія.

Лабораторні дослідження.

Підвищення рівня альдостерону в крові.

На тлі проведення ЗГТ відзначалися також наступні побічні реакції: вузликова еритема; мультиформна еритема; хлоазма; геморагічний дерматит.

Ризик розвитку раку молочних залоз

У жінок, які отримують комбіновану естроген-прогестагенову терапію тривалістю більше 5 років, повідомляли про підвищення до 2 разів ризику виникнення раку молочних залоз.

Збільшення ризику серед пацієнток, яким проводять монотерапію естрогенами, є нижчим, ніж у хворих, які отримують естроген-прогестагенові комбінації. Ступінь ризику залежить від тривалості застосування (див. розділ «Особливості застосування»). Абсолютний ризик базується на наведених нижче результатах найбільшого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження (дослідження WHI) та найбільшого епідеміологічного дослідження (MWS).

Найбільший метааналіз проспективних епідеміологічних досліджень: очікуваний додатковий ризик раку молочної залози після 5 років лікування у жінок із ІМТ 27 (кг/м²)

Очікуваний додатковий ризик раку молочної залози після 10 років лікування у жінок із ІМТ 27 (кг/м²)

Дослідження WHI у США: додатковий ризик раку молочної залози після 5 років лікування

Ризик розвитку раку ендометрія

Жінки у період постменопаузи зі збереженою маткою

Ризик раку ендометрія становить приблизно 5 випадків на кожні 1000 жінок зі збереженою маткою, які не отримують ЗГТ. Жінкам зі збереженою маткою не рекомендується застосування препаратів ЗГТ, що містять тільки естроген, оскільки це підвищує ризик розвитку раку ендометрія (див. розділ «Особливості застосування»). Залежно від тривалості монотерапії естрогенами і дози естрогену підвищення ризику раку ендометрія за результатами епідеміологічних досліджень варіює від 5 до 55 додатково діагностованих випадків на кожні 1000 жінок у віці 50−65 років.

Додавання прогестагенів до монотерапії естрогенами протягом мінімум 12 днів за цикл може запобігти цьому підвищенню ризику. У дослідженні «Мільйон жінок» (Million Women Study) застосування комбінованої (послідовної або безперервної) ЗГТ протягом п’яти років не підвищувало ризик раку ендометрія (ВР 1,0 [0,8–1,2]).

Рак яєчників

Застосування монотерапії естрогенами або комбінованої терапії естрогенами і прогестагенами пов’язані з невеликим підвищенням ризику виявлення раку яєчників (див. розділ «Особливості застосування»).

Метааналіз 52 епідеміологічних досліджень вказує на підвищений ризик розвитку раку яєчників у жінок, які застосовують ЗГТ, порівняно з жінками, які ніколи не застосовували ЗГТ (1,43 ВР, 95% ДІ 1,31−1,56). Для жінок віком від 50 до 54 років, які застосовують ЗГТ протягом 5 років, це призводить приблизно до 1 додаткового випадку на 2000 осіб. У жінок віком від 50 до 54 років, які не застосовують ЗГТ, приблизно у 2 жінок із 2000 осіб було діагностовано рак яєчників протягом 5 років.

Ризик виникнення венозної тромбоемболії

При ЗГТ відносний ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або легеневої тромбоемболії, підвищується в 1,3−3 рази. Імовірність такого ускладнення вища у перший рік застосування ЗГТ (див. розділ «Особливості застосування»). Результати дослідження WHI приведені нижче.

Дослідження WHI — додатковий ризик ВТЕ після 5 років лікування

Ризик ішемічної хвороби серця

Ризик ішемічної хвороби серця незначно підвищений у жінок, які отримували комбіновану ЗГТ у віці понад 60 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик розвитку ішемічного інсульту

Відносний ризик ішемічного інсульту при монотерапії естрогенами та естроген-прогестагеновій терапії підвищується в 1,5 раза. Ризик геморагічного інсульту при ЗГТ не підвищується.

Відносний ризик не залежить від віку або тривалості терапії, але оскільки початковий ризик значною мірою залежить від віку, то загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, підвищується з віком (див. розділ «Особливості застосування»).

Об’єднані дослідження WHI — додатковий ризик ішемічного інсульту* після 5 років застосування

* Не проводили диференціювання між ішемічним і геморагічним інсультом.

Інші побічні реакції, про які повідомляли у зв’язку з застосуванням терапії естрогенами/прогестагенами:

• захворювання жовчного міхура;
• розлади з боку шкіри та підшкірної основи (хлоазма, мультиформна еритема, вузликова еритема, судинна пурпура);
• можливо, деменція у віці від 65 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Також можуть спостерігатися наступні побічні реакції: дискомфорт у молочних залозах, пухлини печінки; порушення функції печінки; гіпертригліцеридемія; зміни толерантності до глюкози; рецидив ендометріозу; пролактинома; жовтяниця та/або свербіж, пов’язаний із холестазом; епілепсія, астма, порфірія, системний червоний вовчак; отосклероз; хорея; набряк Квінке, периферичні набряки, реакції гіперчутливості, включаючи висип та кропив’янку.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції у періоді постмаркетингового спостереження є дуже важливими. Це дає можливість здійснювати контроль співвідношення користь/ризик для лікарських засобів. Медичні працівники повинні повідомляти про підозрювані побічні реакції.

3 роки.

Не застосовувати лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лікарський засіб не вимагає спеціальних температурних умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 1 або по 3 блістери разом із картонним футляром для зберігання блістера у картонній коробці.

За рецептом.

ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина.

Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19–21, Угорщина.