Превиміс концентрат для розчину для інфузій 240 мг флакон 12 мл, №1 Лікарський препарат

діюча речовина: letermovir;

1 флакон містить 240 мг (12 мл/флакон) летермовіру;

1 мл містить 20 мг летермовіру;

допоміжні речовини: гідроксипропілбетадекс, натрію хлорид, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора, безбарвна рідина, може містити дрібні напівпрозорі або білі частинки, похідні від лікарського засобу, рН від 7 до 8.

Противірусні засоби для системного застосування, противірусні засоби прямої дії. Код АТХ J05A X18.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Летермовір інгібує комплекс цитомегаловірусної (ЦМВ) ДНК-термінази, який необхідний для відщеплення та пакування ДНК вірусного потомства. Летермовір впливає на формування геномів належної довжини та перешкоджає дозріванню віріону.

Противірусна активність

Середнє значення напівмаксимальної ефективної концентрації (EC₅₀) летермовіру щодо колекції клінічних ізолятів ЦМВ в моделі клітинної культури інфекції становило 2,1 нМ (діапазон від 0,7 нМ до 6,1 нМ, n = 74).

Вірусна стійкість

У клітинній культурі

Гени ЦМВ UL51, UL56 та UL89 кодують субодиниці термінази ДНК ЦМВ. У культурі клітин підтверджено наявність мутантів ЦМВ зі зниженою чутливістю до летермовіру. Значення EC₅₀ для рекомбінантних мутантів ЦМВ із заміщеннями, що відображаються на pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) та pUL89 (N320H, D344E), були в 1,6 — <10 разів вищими, ніж значення для референтного вірусу дикого типу; ці заміни навряд чи будуть клінічно значущими. Значення EC₅₀ для рекомбінантних мутантів ЦМВ, що експресують pUL51 заміну A95V або pUL56 заміни N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S і R369T, були у 10–9300 разів вищими, ніж у референтного вірусу дикого типу; деякі з цих заміщень спостерігались у пацієнтів з неефективною профілактикою в клінічних дослідженнях.

У клінічних дослідженнях

У фазі 2b дослідження, в якому оцінювали застосування летермовіру у дозах 60, 120 або 240 мг/добу або плацебо протягом 84 днів у 131 реципієнта з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК), аналіз послідовності ДНК вибраної області UL56 (амінокислоти від 231 до 369) проводили на зразках від 12 пацієнтів, які отримували лікування летермовіром, у яких була неефективною профілактика та зразки яких були доступні для аналізу. Один пацієнт (який отримував 60 мг на добу) мав резистентний до летермовіру генотипний варіант (V236M).

У фазі 3 дослідження (P001) аналіз послідовності ДНК всіх кодуючих областей UL56 та UL89 проводили на зразках, отриманих від 40 пацієнтів, які лікувались летермовіром, у популяції для повного аналізу (FAS), у яких була неефективною профілактика та для яких були доступні зразки для аналізу. У двох пацієнтів були виявлені стійкі до летермовіру генотипні варіанти, обидва із заміщеннями, що відображаються на pUL56. Один пацієнт мав заміщення V236M, а інший — заміщення E237G. У одного додаткового пацієнта з виявленою ДНК ЦМВ на вихідному рівні (тому не включений в популяцію FAS) були заміщення pUL56 (C325W та R369T), виявлені після припинення прийому летермовіру.

У фазі 3 дослідження (P040) аналіз послідовності ДНК всіх кодуючих областей UL51, UL56 та UL89 проводили на зразках, отриманих від 32 пацієнтів (незалежно від групи лікування), у яких була неефективною профілактика або які достроково припинили лікування через ЦМВ-віремію. Не було виявлено жодних заміщень, пов’язаних з резистентністю до летермовіру, що перевищували б валідовану межу аналізу 5%.

У фазі 3 дослідження (P002) аналіз послідовності ДНК всіх кодуючих областей UL51, UL56 та UL89 проводили на зразках, отриманих від 52 пацієнтів, які лікувались летермовіром, перенесли ЦМВ-захворювання або достроково припинили лікування через ЦМВ-віремію. Не було виявлено жодних заміщень, пов’язаних з резистентністю до летермовіру, що перевищували б валідовану межу аналізу 5%.

Перехресна резистентність

Перехресна резистентність малоймовірна для лікарських засобів з іншим механізмом дії. Летермовір повністю активний проти вірусних популяцій із заміщеннями, що дають резистентність до інгібіторів ДНК-полімерази ЦМВ (ганцикловір, цидофовір та фоскарнет). Панель рекомбінантних штамів ЦМВ із заміщеннями, що дають резистентність до летермовіру, була повністю сприйнятливою до цидофовіру, фоскарнету та ганцикловіру, за винятком рекомбінантного штаму із заміщенням pUL56 E237G, який передбачає зниження чутливості до ганцикловіру у 2,1 рази порівняно з диким типом.

Електрофізіологія серця

Вплив летермовіру в дозах до 960 мг, що вводяться внутрішньовенно, на інтервал QTc оцінювали у рандомізованому, із застосуванням разової дози, плацебо та активно контрольованому (моксифлоксацин 400 мг перорально) 4-періодному перехресному дослідженні впливу на інтервал QT у 38 здорових осіб. Летермовір не подовжує інтервал QTc до будь-якої клінічно значущої міри після внутрішньовенного застосування у дозі 960 мг. При цьому концентрація у плазмі крові приблизно в 2 рази перевищує таку при застосуванні дози 480 мг внутрішньовенно.

Клінічна ефективність та безпека

Дорослі ЦМВ-серопозитивні реципієнти [R+] алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

P001: Профілактика до 14-го тижня (~ 100 днів) після ТГСК

Для оцінки профілактики летермовіром як превентивної стратегії щодо ЦМВ-інфекції (ЦМВІ) або захворювання визначали ефективність летермовіру в багатоцентровому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні 3 фази (P001) у дорослих ЦМВ-серопозитивних реципієнтів [R+] алогенного ТГСК. Пацієнти були рандомізовані (2:1), щоб отримувати або летермовір у дозі 480 мг один раз на добу, скориговану до 240 мг при одночасному застосуванні з циклоспорином, або плацебо. Рандомізація була стратифікована за центром дослідження та ризиком (високий проти низького) реактивації ЦМВ під час вступу в дослідження. Застосування летермовіру починали після ТГСК (0–28 день після ТГСК) і продовжували протягом 14 тижнів після ТГСК. Летермовір застосовували перорально або внутрішньовенно; доза летермовіру була однаковою незалежно від способу застосування. За станом пацієнтів спостерігали до 24-го тижня після ТГСК щодо первинної кінцевої точки ефективності з подальшим спостереженням до 48-го тижня після ТГСК.

У пацієнтів проводили моніторинг ДНК ЦМВ щотижня до 14-го тижня після ТГСК, а потім кожні 2 тижні до 24-го тижня після ТГСК, починаючи стандартну превентивну терапію ЦМВ, якщо ДНК-емія ЦМВ вважалася клінічно значущою. Пацієнти продовжували перебувати під подальшим спостереженням до 48-го тижня після ТГСК.

Із 565 пацієнтів, які отримували лікування, 373 пацієнти отримували летермовір (у тому числі 99 пацієнтів отримували принаймні одну внутрішньовенну дозу) та 192 пацієнти отримували плацебо (у тому числі 48 пацієнтів отримували щонайменше одну внутрішньовенну дозу). Середній час до початку лікування летермовіром становив 9 днів після трансплантації. У 37% пацієнтів було приживлення на початковому рівні. Середній вік становив 54 роки (діапазон від 18 до 78 років); 56 (15,0%) учасників були віком від 65 років: 58% — чоловіки; 82% — європеоїдної раси; 10% — азіати; 2% — негроїдної раси або африканці і 7% — іспаномовні або латиноамериканці. На вихідному рівні 50% пацієнтів отримували мієлоаблятивне лікування, 52% отримували циклоспорин і 42% отримували такролімус. Найпоширенішими та основними причинами трансплантації були гострий мієлоїдний лейкоз (38%), мієлобластний синдром (15%) та лімфома (13%). Дванадцять відсотків (12%) учасників були позитивними щодо ДНК ЦМВ на початковому рівні.

На вихідному рівні 31% пацієнтів мали високий ризик реактивації, як визначено одним або кількома з таких критеріїв: донор, пов’язаний з людським лейкоцитарним антигеном (HLA) (брат або сестра), принаймні з однією невідповідністю в одному з трьох локусів гена HLA: HLA-A, -B або -DR, ідентичний за гаплотипом донор; неспоріднений донор принаймні з однією невідповідністю в одному з чотирьох локусів гена HLA: HLA-A, -B, -C та -DRB1; використання пуповинної крові як джерела стовбурових клітин; використання без-Т-клітинних трансплантатів ex vivo; реакція трансплантат проти господаря (РТПХ) 2 ступеня або вище, що потребує застосування системних кортикостероїдів.

Первинна кінцева точка ефективності

Первинна кінцева точка ефективності клінічно значущої ЦМВІ у дослідженні P001 визначалася частотою ДНК-емії ЦМВ, що обґрунтовує превентивну терапію (ПET) проти ЦМВ або виникнення ЦМВ-захворювання у органі-мішені. Був використаний підхід незавершення = неефективність (NC=F), згідно з яким результат у пацієнтів, які припинили дослідження до 24-го тижня після ТГСК або у яких були відсутні результати на 24-му тижні після ТГСК, враховувався як неефективність.

Летермовір продемонстрував більшу ефективність порівняно з плацебо в аналізі первинної кінцевої точки, як показано в таблиці 1. Розрахункова різниця в лікуванні -23,5% була статистично значущою (однобічне р-значення < 0,0001).

Таблиця 1

P001: Результати ефективності у реципієнтів ТГСК (підхід NC = F, популяція FAS)

Фактори, пов’язані з ДНК-емією ЦМВ після 14-го тижня після ТГСК, в учасників, які лікувались летермовіром, включали високий ризик реактивації ЦМВ на початковому рівні, РТПХ, застосування кортикостероїдів та ЦМВ-негативний донорський серологічний статус.

Рис. 1. P001: Графік Каплана — Мейєра часу до початку анти-ЦМВ превентивної терапії або початку ЦМВ-захворювання органа-мішені до 24-го тижня після трансплантації у реципієнтів ТГСК (популяція FAS).

Не було різниці між частотою або часом приживлення трансплантата у групах препарату Превиміс та плацебо.

Ефективність летермовіру послідовно підвищувалась в усіх підгрупах, включаючи низький та високий ризик реактивації ЦМВ, схеми кондиціонування та супутні схеми застосування імунодепресантів (див. рисунок 2).

Рис. 2. P001: Діаграма частки учасників, які почали превентивну терапію проти ЦМВ або які мали ЦМВ-захворювання органа-мішені до 24-го тижня після ТГСК, по вибраних підгрупах (підхід NC = F, популяція FAS).

Незавершення = неефективність (NC=F). При підході NC = F результати учасників, які припинили дослідження до 24-го тижня після трансплантації або у яких були відсутні результати на 24-му тижні після трансплантації, зараховувались як неефективність.

P040: Профілактика з 14-го тижня (~100 днів) до 28-го тижня (~200 днів) після ТГСК

Ефективність продовження профілактики летермовіром з 14-го тижня (~100 днів) до 28-го тижня (~200 днів) після ТГСК у пацієнтів з ризиком розвитку пізньої ЦМВІ та захворювання оцінювали у багатоцентровому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні фази 3 (P040) за участю дорослих ЦМВ-серопозитивних реципієнтів [R+] алогенної ТГСК. Відповідні пацієнти, які завершили профілактику летермовіром протягом ~100 днів після ТГСК, були рандомізовані (2:1) для отримання летермовіру або плацебо з 14-го по 28-й тиждень після ТГСК. За станом пацієнтів спостерігали до 28-го тижня після ТГСК для визначення первинної кінцевої точки ефективності з подальшим спостереженням без лікування до 48-го тижня після ТГСК.

Із 218 пацієнтів, які отримували лікування, 144 пацієнти отримували летермовір, а 74 — плацебо. Середній вік становив 55 років (діапазон від 20 до 74 років); 62% були чоловіками; 79% — представники європеоїдної раси; 11% — азіати; 2% — представники негроїдної раси; 10% — іспаномовні або латиноамериканці. Найпоширенішими причинами трансплантації були гострий мієлоїдний лейкоз (42%), гострий лімфоцитарний лейкоз (15%) та мієлодиспластичний синдром (11%).

На момент включення в дослідження всі учасники мали фактори ризику розвитку пізньої ЦМВІ та захворювання, причому 64% мали два або більше фактори ризику. Фактори ризику включали: HLA-споріднений донор (рідний брат або сестра) принаймні з однією невідповідністю в одному з трьох локусів гена HLA: HLA-A, -B або -DR; гаплоідентичний донор; неспоріднений донор принаймні з однією невідповідністю в одному з чотирьох локусів гена HLA: HLA-A, -B, -C та -DRB1; використання пуповинної крові як джерела стовбурових клітин; використання трансплантатів ex vivo, збіднених Т-клітинами; отримання антитимоцитарного глобуліну; отримання алемтузумабу; застосування системного преднізону (або еквівалента) в дозі ≥ 1 мг/кг маси тіла на добу.

Первинна кінцева точка ефективності

Первинною кінцевою точкою ефективності P040 була частота виникнення клінічно значущої ЦМВІ до 28 тижня після ТГСК. Клінічно значуща ЦМВІ визначалася як виникнення ЦМВ-ураження у органі-мішені або початок анти-ЦМВ ПЕТ на основі задокументованої ЦМВ-віремії та клінічного стану пацієнта. Був використаний підхід спостережуваної неефективності (OF), згідно з яким результат у пацієнтів, у яких розвинулася клінічно значуща ЦМВІ або які достроково припинили участь у дослідженні з віремією, визначався як неефективність.

Летермовір продемонстрував більшу ефективність порівняно з плацебо в аналізі первинної кінцевої точки, як показано в таблиці 2. Розрахункова різниця в лікуванні -16,1% була статистично значущою (однобічне р-значення 0,0005). Ефективність летермовіру була стабільно вищою в усіх підгрупах пацієнтів за їхніми характеристиками (вік, стать, раса) і наявністю факторів ризику розвитку пізньої ЦМВІ та захворювання.

Таблиця 2

P040: Результати ефективності у реципієнтів ТГСК з ризиком розвитку пізньої ЦМВІ та захворювання (підхід OF, популяція FAS)

P002: Дорослі ЦМВ-серонегативні реципієнти трансплантата нирки від ЦМВ-серопозитивного донора [D+/R-]

Для оцінки профілактики летермовіром як профілактичної стратегії ЦМВ-захворювання у реципієнтів ниркових трансплантатів ефективність летермовіру оцінювали в багатоцентровому, подвійно сліпому, контрольованому активним препаратом порівняння дослідженні не меншої ефективності фази 3 (P002) у дорослих реципієнтів трансплантатів нирки з високим ризиком [D+/R-]. Суб’єкти були рандомізовані (1:1) для отримання летермовіру або валганцикловіру. Летермовір призначали одночасно з ацикловіром. Валганцикловір призначали одночасно з плацебо до ацикловіру. Рандомізація була стратифікована за застосуванням або незастосуванням високоцитолітичної антилімфоцитарної імунотерапії під час індукції. Летермовір або валганцикловір починали застосовувати з 0-го по 7-й день після трансплантації нирки і продовжували до 28-го тижня (~ 200 днів) після трансплантації. Спостереження за станом пацієнтів тривало до 52-го тижня після трансплантації.

Із 589 пацієнтів, які отримували лікування, 292 пацієнти отримували летермовір та 297 — валганцикловір. Середній вік становив 51 рік (діапазон від 18 до 82 років); 72% були чоловіками; 84% — представники європеоїдної раси; 2% — азіати; 9% — представники негроїдної раси; 17% — іспаномовні або латиноамериканці; 60% отримали нирку від померлого донора. Найпоширенішими причинами трансплантації були вроджена кістозна хвороба нирок (17%), гіпертензія (16%) та діабет/діабетична нефропатія (14%).

Первинна кінцева точка ефективності

Первинною кінцевою точкою ефективності P002 була частота розвитку ЦМВ-захворювання (ЦМВ-захворювання органа-мішені або ЦМВ-синдром, підтверджений незалежною експертною комісією) до 52-го тижня після трансплантації. Був використаний підхід OF, згідно з яким результат у пацієнтів, які передчасно припинили участь у дослідженні з будь-якої причини або у яких були відсутні дані на певний момент часу, не вважався неефективністю.

Летермовір продемонстрував не меншу ефективність порівняно з валганцикловіром в аналізі первинної кінцевої точки, як показано в таблиці 3.

Таблиця 3

P002: Результати ефективності у реципієнтів трансплантата нирки (підхід OF, популяція FAS)

Ефективність була порівнянною у всіх підгрупах пацієнтів, включаючи підгрупи за статтю, віком, расою, регіоном та застосуванням/незастосуванням високоцитолітичної антилімфоцитарної імунотерапії під час індукції.

Фармакокінетика.

У здорових осіб фармакокінетика летермовіру була охарактеризована після перорального та внутрішньовенного застосування. Експозиція летермовіру зростала більше ніж пропорційно дозі при його пероральному або внутрішньовенному введенні. Механізм, ймовірно, полягає у сатурації/автоінгібуванні OATP1B1/3. Фармакокінетика летермовіру також була охарактеризована після перорального та внутрішньовенного застосування у реципієнтів ТГСК (таблиця 4) та після перорального застосування у реципієнтів трансплантата нирки (таблиця 5).

Здорові особи

Середні геометричні значення загальної експозиції (AUC) та максимальних рівнів (C_max) у рівноважному стані становили 71 500 нг × год/мл та 13 000 нг/мл відповідно при пероральному застосуванні 480 мг летермовіру 1 раз на добу.

Летермовір досягає рівноважного стану через 9–10 днів із коефіцієнтом накопичення 1,2 для AUC та 1,0 для C_max.

Реципієнти ТГСК

Показник AUC летермовіру оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу, використовуючи дані фази 3 P001 (див. таблицю 4). Відмінності в експозиції залежно від схеми лікування не є клінічно значущими; ефективність була стабільною в усьому діапазоні експозицій у дослідженні P001.

Таблиця 4

Значення AUC летермовіру (нг × год/мл) у реципієнтів ТГСК

Реципієнти трансплантата нирки

Показник AUC летермовіру оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу, використовуючи дані фази 3 P002 (див. таблицю 5). Ефективність була стабільною в усьому діапазоні експозицій, що спостерігалися в P002.

Таблиця 5

Значення AUC летермовіру (нг × год/мл) у реципієнтів трансплантата нирки

Абсорбція

Летермовір швидко абсорбується із середнім часом досягнення максимальної концентрації у плазмі крові (T_max) 1,5–3,0 години та знижується двофазно. У реципієнтів ТГСК біодоступність летермовіру становить приблизно 35% при пероральному застосуванні 480 мг летермовіру 1 раз на добу без циклоспорину. Міжіндивідуальна мінливість біодоступності становила приблизно 37%. У реципієнтів трансплантата нирки біодоступність летермовіру становить приблизно 60% при його пероральному прийомі у дозі 480 мг один раз на добу без циклоспорину.

Вплив циклоспорину

У реципієнтів ТГСК одночасне застосування циклоспорину збільшувало концентрацію летермовіру в плазмі крові через інгібування OATP1B. Біодоступність летермовіру у пацієнтів становила приблизно 85% при пероральному застосуванні летермовіру 240 мг 1 раз на добу одночасно з циклоспорином. Якщо летермовір призначають одночасно з циклоспорином, рекомендована доза летермовіру становить 240 мг один раз на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив їжі

У здорових осіб пероральний прийом разової дози летермовіру 480 мг зі стандартною їжею з високим вмістом жиру та з високим вмістом калорій не впливав на загальну експозицію (AUC) і призвів до збільшення максимальних рівнів (C_max) летермовіру приблизно на 30%. Летермовір можна застосовувати перорально незалежно від прийому їжі, як це було зроблено в клінічних дослідженнях (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, середній об’єм розподілу у рівноважному стані становить 45,5 л після внутрішньовенного введення реципієнтам ТГСК. Летермовір значною мірою (98,2%) зв’язується з білками плазми крові людини незалежно від діапазону оцінених концентрацій (від 3 до 100 мг/л) in vitro. Спостерігалась деяка сатурація при менших концентраціях. Співвідношення летермовіру у крові та плазмі становить 0,56 і не залежить від діапазону оцінених концентрацій (0,1–10 мг/л) in vitro.

У доклінічних дослідженнях розподілу летермовір розподіляється по органах і тканинах з найвищими концентраціями в шлунково-кишковому тракті, жовчних протоках та печінці і низькими концентраціями в головному мозку.

Біотрансформація

Більшість пов’язаних з летермовіром компонентів у плазмі крові є вихідною речовиною у незміненому вигляді (96,6%). У плазмі крові не виявлено основних метаболітів. Летермовір частково виводиться шляхом глюкуронідації, опосередкованої UGT1A1/1A3.

Виведення

Середній видимий кінцевий період напіввиведення летермовіру становить приблизно 12 годин у здорових добровольців при внутрішньовенному введенні 480 мг летермовіру. Основними шляхами виведення летермовіру є екскреція з жовчю, а також безпосередня глюкуронідація. Процес включає транспортери печінкового захоплення OATP1B1 та 3 з подальшою каталізованою глюкуронідацією UGT1A1/3.

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, очевидний кліренс летермовіру у рівноважному стані становить 4,84 л/год після внутрішньовенного введення у дозі 480 мг реципієнтам ТГСК. Міжіндивідуальна мінливість кліренсу оцінюється у 24,6%.

Виведення

Після перорального прийому радіоактивно міченого летермовіру у фекаліях було виявлено 93,3% радіоактивності. Більша частина летермовіру виводилась з жовчю у незміненому вигляді та незначна кількість (6% від дози) — у вигляді метаболіту ацилглюкуроніду з фекаліями. Ацилглюкуронід нестійкий у фекаліях. Виведення летермовіру з сечею було незначним (< 2% від дози).

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Порушення функції печінки

Значення AUC незв’язаного летермовіру було приблизно на 81% і в 4 рази вищим у пацієнтів із помірним (клас B за шкалою Чайлда — П’ю, бал 7–9) та тяжким (клас С за шкалою Чайлда — П’ю, бал 10–15) порушенням функції печінки відповідно, порівняно з таким показником у здорових осіб. Зміни експозиції летермовіру у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості не є клінічно значущими.

У пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості у поєднанні з помірною або тяжкою формою порушення функції нирок очікується виражене збільшення експозиції незв’язаного летермовіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок

Клінічне дослідження в популяції з порушенням функції нирок

Значення AUC незв’язаного летермовіру було приблизно на 115 і 81% вищим у пацієнтів із помірним (розрахована швидкість клубочкової фільтрації — від 31,0 до 56,8 мл/хв/1,73 м²) та тяжким (розрахована швидкість клубочкової фільтрації — від 11,9 до 28,1 мл/хв/1,73 м²) порушенням функції нирок відповідно, порівняно з таким показником у здорових осіб. Зміни експозиції летермовіру внаслідок помірної або тяжкої форми порушення функції нирок не вважаються клінічно значущими. Показники у пацієнтів із кінцевою стадією захворювання нирок (КСЗН) не вивчались.

Після трансплантації нирки (P002)

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, показник AUC летермовіру був приблизно на 12%, 27% та 35% вищим у пацієнтів з легкою (кліренс креатиніну від ≥ 60 до < 90 мл/хв), помірною (кліренс креатиніну від ≥ 30 до < 60 мл/хв) та тяжкою (кліренс креатиніну від ≥ 15 до < 30 мл/хв) нирковою недостатністю відповідно, порівняно з пацієнтами з кліренсом креатиніну ≥ 90 мл/хв. Ці зміни не вважаються клінічно значущими.

Маса тіла

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики у здорових осіб, значення AUC летермовіру на 18,7% нижче у осіб із масою тіла 80–100 кг порівняно з таким у осіб з масою тіла 67 кг. На основі популяційного фармакокінетичного аналізу у реципієнтів трансплантата нирки (P002), значення AUC летермовіру у пацієнтів з масою тіла понад 80 кг на 26% нижче порівняно з пацієнтами з масою тіла 80 кг або менше. Ці зміни не вважаються клінічно значущими.

Раса

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики у здорових осіб, значення AUC летермовіру на 33,2% вище у представників монголоїдної раси порівняно з такою у представників європеоїдної раси. Ця зміна не має клінічного значення.

Стать

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, не спостерігається різниці у фармакокінетиці летермовіру у жінок та чоловіків.

Пацієнти літнього віку

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, відсутній вплив віку пацієнта на фармакокінетику летермовіру. Корекція дози залежно від віку пацієнта не потрібна.

Лікарський засіб Превиміс призначений для профілактики реактивації цитомегаловірусної (ЦМВ) інфекції та захворювання ЦМВ у дорослих ЦМВ-серопозитивних реципієнтів [R+] алогенного трансплантата гематопоетичних стовбурових клітин (ТГСК).

Лікарський засіб Превиміс призначений для профілактики ЦМВ-захворювання у ЦМВ-серонегативних дорослих пацієнтів, які отримали трансплантат нирки від ЦМВ-серопозитивного донора [D+/R-].

Слід враховувати офіційні вказівки щодо належного використання противірусних засобів.

• Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі «Склад».
• Одночасне застосування з пімозидом (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Одночасне застосування з препаратами звіробою (Hypericum perforatum) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Коли летермовір застосовується у комбінації з циклоспорином:

одночасне застосування дабігатрану, аторвастатину, симвастатину, розувастатину або пітавастатину протипоказане (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Загальна інформація про різницю в експозиції між різними схемами лікування летермовіром

• Оцінена експозиція летермовіру в плазмі крові різниться залежно від схеми лікування (див. таблицю в розділі «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Отже, клінічні наслідки взаємодій з іншими препаратами для летермовіру залежатимуть від того, яка схема лікування летермовіром застосовується та чи поєднується летермовір із циклоспорином.
• Комбінація циклоспорину та летермовіру може призвести до більш вираженого або додаткового впливу на супутні лікарські засоби порівняно з застосуванням лише летермовіру (див. таблицю 6).

Вплив інших лікарських засобів на летермовір

Шляхами виведення летермовіру in vivo є екскреція з жовчю та глюкуронідація. Відносна важливість цих шляхів невідома. Обидва шляхи виведення передбачають активне захоплення в гепатоцитах за посередництвом печінкових транспортерів поглинання OATP1B1/3. Після поглинання глюкуронідація летермовіру опосередковується UGT1A1 та 3. Летермовір також піддається ефлюксу в печінку та кишечник, опосередкованому P-глікопротеїном та білком резистентності раку молочної залози (БРРМЗ) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Індуктори ферментів або транспортерів, що метаболізують лікарські засоби

Не рекомендується одночасне застосування препарату Превиміс (з циклоспорином або без нього) із сильними та помірними індукторами транспортерів (наприклад, P-глікопротеїн) та/або ферментів (наприклад, UGT), оскільки це може призвести до субтерапевтичної експозиції летермовіру (див. таблицю 6).

• Прикладами сильних індукторів є: рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, звіробій (Hypericum perforatum), рифабутин та фенобарбітал.
• Прикладами помірних індукторів є: тіоридазин, модафініл, ритонавір, лопінавір, ефавіренц та етравірин.

Одночасне застосування рифампіцину призвело до початкового підвищення концентрації летермовіру в плазмі крові (за рахунок інгібування OATP1B1/3 та/або P-глікопротеїну), що не є клінічно значущим, з подальшим клінічно значущим зниженням концентрації летермовіру в плазмі крові (через індукцію P-глікопротеїну/ UGT) при продовженні одночасного прийому рифампіцину (див. таблицю 6).

Додатковий вплив інших препаратів на летермовір при застосуванні у комбінації з циклоспорином

Інгібітори OATP1B1 або 3

Одночасне застосування препарату Превиміс з лікарськими засобами, які є інгібіторами транспортерів OATP1B1/3, може призвести до збільшення концентрації летермовіру в плазмі крові. Якщо препарат Превиміс призначають одночасно з циклоспорином (потужним інгібітором OATP1B1/3), рекомендована доза препарату Превиміс становить 240 мг один раз на добу (див. таблицю 6 та розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Рекомендується з обережністю додавати інші інгібітори OATP1B1/3 до лікування летермовіром в поєднанні з циклоспорином.

• Прикладами інгібіторів OATP1B1 є: гемфіброзил, еритроміцин, кларитроміцин та кілька інгібіторів протеази (атазанавір, симепревір).

Інгібітори P-глікопротеїну/білка резистентності раку молочної залози (БРРМЗ)

Результати in vitro вказують на те, що летермовір є субстратом P-глікопротеїну/БРРМЗ. Зміни концентрацій летермовіру в плазмі крові внаслідок інгібування P-глікопротеїну/БРРМЗ ітраконазолом не були клінічно значущими.

Вплив летермовіру на інші лікарські засоби

Лікарські засоби, які в основному виводяться шляхом метаболізму або під впливом активного транспорту

Летермовір є загальним індуктором in vivo ферментів та транспортерів. Якщо окремий фермент або транспортер також не інгібується (див. нижче), можна очікувати індукції. Отже, летермовір може потенційно призвести до зменшення експозиції у плазмі крові та, можливо, зниження ефективності супутніх лікарських засобів, які переважно виводяться за допомогою метаболізму або активного транспорту.

Вираженість індукційного ефекту залежить від способу введення летермовіру та від того, чи застосовується одночасно циклоспорин.

Повний індукційний ефект можна очікувати через 10–14 днів лікування летермовіром. Час, необхідний для досягнення рівноважного стану певного задіяного лікарського засобу, також впливатиме на час, необхідний для досягнення повного впливу на плазмові концентрації.

In vitro летермовір є інгібітором CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, БРРМЗ, UGT1A1, OATP2B1 та OAT3 при відповідних концентраціях in vivo. Є дослідження in vivo, що вивчають чистий вплив на CYP3A4, P-глікопротеїн, OATP1B1/3, додатково на CYP2C19. Чистий вплив in vivo на інші перелічені ферменти та транспортери невідомий. Детальна інформація представлена нижче.

Невідомо, чи може летермовір впливати на експозицію піперациліну/тазобактаму, амфотерицину В та мікафунгіну. Потенційна взаємодія між летермовіром та цими лікарськими засобами не досліджувалась. Існує теоретичний ризик зменшення експозиції внаслідок індукції, але вираженість ефекту і, отже, клінічна значимість дотепер невідома.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP3A

Летермовір є помірним інгібітором CYP3A in vivo. Одночасне застосування препарату Превиміс з пероральним мідазоламом (субстратом CYP3A) призводить до 2–3-кратного збільшення концентрації мідазоламу в плазмі крові. Одночасне застосування препарату Превиміс може призвести до клінічно значущого збільшення плазмових концентрацій субстратів CYP3A, що застосовуються одночасно (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Прикладами таких лікарських засобів є: певні імунодепресанти (наприклад, циклоспорин, такролімус, сиролімус), інгібітори ГМГ-КоА-редуктази та аміодарон (див. таблицю 6). Пімозид та алкалоїди ріжків протипоказані (див. розділ «Протипоказання»).

Вираженість інгібуючого ефекту CYP3A залежить від способу застосування летермовіру та від того, чи застосовується циклоспорин одночасно.

Через залежне від часу інгібування та одночасну індукцію чистий інгібуючий ефект ферменту може бути досягнутий не раніше ніж через 10–14 днів. Час, необхідний для досягнення рівноважного стану певного задіяного лікарського засобу, також впливатиме на час, необхідний для досягнення повного впливу на плазмові концентрації. Після закінчення лікування потрібно 10–14 днів, щоб інгібуючий ефект зник. Якщо необхідний моніторинг, його рекомендується проводити перші 2 тижні після початку та припинення застосування летермовіру (див. розділ «Особливості застосування»), а також після зміни способу застосування летермовіру.

Лікарські засоби, що транспортуються OATP1B1/3

Летермовір є інгібітором транспортерів OATP1B1/3. Застосування препарату Превиміс може призвести до клінічно значущого збільшення плазмової концентрації лікарських засобів, що застосовуються одночасно та є субстратами OATP1B1/3.

Прикладами таких лікарських засобів є: інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, фексофенадин, репаглінід та глібурид (див. таблицю 6). Порівнюючи схему застосування летермовіру, що призначається без циклоспорину, ефект є більш вираженим після внутрішньовенного введення, ніж перорального прийому.

Вираженість інгібування OATP1B1/3 лікарських засобів, що застосовуються одночасно, вірогідніше, більша тоді, коли препарат Превиміс застосовується одночасно з циклоспорином (потужним інгібітором OATP1B1/3). Це потрібно враховувати, коли схема застосування летермовіру змінюється під час лікування субстратом OATP1B1/3.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C9 та/або CYP2C19

Одночасне застосування препарату Превиміс із вориконазолом (субстратом CYP2C19) призводить до значного зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові, вказуючи на те, що летермовір є індуктором CYP2C19. Можливо, також індукується CYP2C9. Летермовір може зменшити експозицію субстратів CYP2C9 та/або CYP2C19, що потенційно може призвести до субтерапевтичних рівнів.

Прикладами таких лікарських засобів є: варфарин, вориконазол, діазепам, лансопразол, омепразол, езомепразол, пантопразол, тилідин, толбутамід (див. таблицю 6).

Очікується, що ефект буде менше виражений у разі перорального застосування летермовіру без циклоспорину, ніж у разі внутрішньовенного застосування летермовіру з циклоспорином або без нього або перорального застосування летермовіру з циклоспорином. Це потрібно враховувати при зміні схеми застосування летермовіру під час лікування субстратом CYP2C9 або CYP2C19. Див. вище також загальну інформацію про індукцію щодо часової динаміки взаємодії.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C8

Летермовір пригнічує CYP2C8 in vitro, але може також індукувати CYP2C8 на основі свого індукційного потенціалу. Чистий ефект in vivo невідомий.

Прикладом лікарського засобу, який в основному виводиться за допомогою CYP2C8, є репаглінід (див. таблицю 6). Одночасне застосування репаглініду та летермовіру з циклоспорином або без нього не рекомендується.

Лікарські засоби, що транспортуються за допомогою P-глікопротеїну у кишечнику

Летермовір є індуктором кишкового P-глікопротеїну. Застосування препарату Превиміс може призвести до клінічно значущого зниження концентрації у плазмі крові супутніх лікарських засобів, які переважно транспортуються P-глікопротеїном в кишечнику, таких як дабігатран та софосбувір.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2B6, UGT1A1 або транспортуються БРРМЗ чи OATP2B1

Летермовір є загальним індуктором in vivo, але спостерігалося також інгібування CYP2B6, UGT1A1, БРРМЗ та OATP2B1 in vitro. Чистий ефект in vivo невідомий. Отже, плазмові концентрації лікарських засобів, що є субстратами цих ферментів або транспортерів, можуть збільшуватися або зменшуватися при одночасному застосуванні з летермовіром. Може бути рекомендований додатковий моніторинг; слід ознайомитися з інструкціями на такі лікарські засоби.

Прикладом лікарського засобу, що метаболізується CYP2B6, є бупропіон.

Прикладами лікарських засобів, що метаболізуються UGT1A1, є ралтегравір та долутегравір.

Прикладами лікарських засобів, що транспортуються БРРМЗ, є розувастатин та сульфасалазин.

Прикладом лікарського засобу, що транспортується OATP2B1, є целіпролол.

Лікарські засоби, що транспортуються нирковим транспортером OAT3

Дані in vitro вказують, що летермовір є інгібітором OAT3; тому летермовір може бути інгібітором OAT3 in vivo. Плазмові концентрації лікарських засобів, що транспортуються OAT3, можуть бути збільшені.

Прикладами лікарських засобів, що транспортуються OAT3, є: ципрофлоксацин, тенофовір, іміпенем та циластин.

Загальна інформація

Якщо корекція дози супутніх лікарських засобів здійснюється з причини лікування препаратом Превиміс, їхні дози слід повторно відкоригувати після завершення лікування препаратом Превиміс. Також може бути потрібне коригування дози при зміні способу застосування або зміні імунодепресанта.

У таблиці 6 наведено перелік встановлених або потенційних клінічно значущих взаємодій лікарських засобів. Описані взаємодії лікарських засобів спостерігалися у дослідженнях, проведених із застосуванням препарату Превиміс, або є прогнозованими взаємодіями лікарських засобів, які можуть виникнути при застосуванні препарату Превиміс (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Таблиця 6

Взаємодія та рекомендації щодо дозування при застосуванні з іншими лікарськими засобами. Таблиця 6 не є всеохоплюючою, але містить приклади клінічно значущих взаємодій (див. також загальну інформацію про взаємодії з лікарськими засобами вище

).

Якщо не вказано інше, дослідження взаємодій проводили для перорального летермовіру без циклоспорину. Можливість взаємодії та клінічні наслідки можуть бути різними залежно від того, застосовується летермовір перорально чи внутрішньовенно, а також від того, чи застосовується одночасно циклоспорин. При зміні способу застосування або при зміні імунодепресанта слід переглянути рекомендацію щодо одночасного застосування

Діти

Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих.

Моніторинг ДНК ЦМВ у реципієнтів ТГСК

У фазі 3 дослідження (P001) безпека та ефективність застосування летермовіру встановлена для ТГСК пацієнтів із негативним результатом тесту на ДНК ЦМВ до початку профілактики. ДНК ЦМВ контролювали щотижня до 14-го тижня після трансплантації, а потім два рази на тиждень до 24-го тижня. У випадках клінічно значущої ДНК-емії ЦМВ або захворювання на ЦМВ профілактику летермовіром припиняли і проводили стандартну превентивну терапію (ПET) або розпочинали лікування. У пацієнтів, у яких була розпочата профілактика летермовіром, а згодом визнано позитивним тест ДНК ЦМВ, профілактику можна продовжувати, якщо не було відповідності критеріям ПET (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Ризик виникнення побічних реакцій або зменшення терапевтичного ефекту внаслідок взаємодії з іншими лікарськими засобами

Одночасне застосування препарату Превиміс та певних лікарських засобів може призвести до відомих або потенційно значущих взаємодій, а деякі з них можуть призвести до:

• клінічно значущих побічних реакцій внаслідок збільшення експозиції супутніх лікарських засобів або летермовіру;
• значного зниження концентрації супутнього лікарського засобу у плазмі крові, що може призвести до зменшення терапевтичного ефекту супутнього лікарського засобу.

Див. таблицю 6 щодо дій для попередження або регулювання відомих або потенційно значущих взаємодій лікарських засобів, включаючи рекомендації щодо дозування (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з лікарськими засобами

Препарат Превиміс слід обережно застосовувати з лікарськими засобами, які є субстратами CYP3A з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, альфентаніл, фентаніл та хінідин), оскільки одночасне застосування може призвести до збільшення концентрації субстратів CYP3A у плазмі крові. Рекомендується ретельний моніторинг та/або корекція дози субстратів CYP3A, що застосовуються одночасно (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Як правило, рекомендується посилений моніторинг рівнів циклоспорину, такролімусу, сиролімусу у перші 2 тижні після початку та закінчення застосування летермовіру (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), а також після зміни способу застосування летермовіру.

Летермовір є помірним індуктором ферментів та транспортерів. Індукція може спричинити зниження плазмових концентрацій деяких метаболізованих та транспортованих лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тому для вориконазолу рекомендується проводити терапевтичний лікарський моніторинг. Слід уникати одночасного застосування дабігатрану через ризик зниження його ефективності.

Летермовір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, що транспортуються OATP1B1/3, таких як статини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та таблицю 6).

Введення через стерильний вбудований поліетерсульфоновий (ПЕС)-фільтр з діаметром пор 0,2 мкм або 0,22 мкм

Превиміс, концентрат для розчину для інфузій, може містити невелику кількість дрібних напівпрозорих або білих частинок препарату. Введення розведеного розчину Превиміс завжди вимагає використання стерильного вбудованого ПЕС-фільтра з діаметром пор 0,2 мкм або 0,22 мкм, незалежно від того, чи видно ці частинки препарату у концентраті чи у розведеному розчині (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Спосіб застосування та дози. Спеціальні запобіжні заходи щодо утилізації та іншого поводження»).

Допоміжні речовини

Натрій

Цей лікарський засіб містить 23 мг (або 1 ммоль) натрію на флакон (240 мг летермовіру), що еквівалентно 1,15% максимальної добової дози, рекомендованої ВООЗ (2 г натрію для дорослих). Це слід враховувати пацієнтам, які застосовують дієту з контрольованим вмістом натрію.

Циклодекстрин

Цей лікарський засіб містить 1800 мг гідроксипропілбетадексу (циклодекстрину) на флакон 12 мл препарату (доза 240 мг).

Вагітність

Немає даних про застосування летермовіру вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.

Препарат Превиміс не рекомендується застосовувати вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують засоби контрацепції.

Годування груддю

Невідомо, чи виводиться летермовір з грудним молоком.

Наявні фармакодинамічні/токсикологічні дані щодо тварин показують, що летермовір проникає у грудне молоко.

Не можна виключати ризик для новонароджених/немовлят.

Потрібно прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або припинення/ утримання від терапії препаратом Превиміс, беручи до уваги користь грудного вигодовування для дитини та користь терапії для жінки.

Фертильність

Вплив на фертильність самок щурів не спостерігався. Необоротна тестикулярна токсичність та погіршення фертильності спостерігались у самців щурів, але не спостерігались у самців мишей та мавп.

Препарат Превиміс може незначною мірою впливати на здатність керувати транспортними засобами та користуватися іншими механізмами. У деяких пацієнтів під час лікування препаратом Превиміс повідомлялося про втому та запаморочення, що може вплинути на здатність пацієнта керувати автотранспортом та користуватися іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

Препарат Превиміс повинен призначати лікар, який має досвід ведення пацієнтів, які отримали алогенний трансплантат гематопоетичних стовбурових клітин або трансплантат нирки.

Спосіб застосування

Препарат Превиміс також випускається у формі для перорального застосування (таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 240 мг).

Препарат Превиміс, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, та концентрат для розчину для інфузій, можна використовувати як взаємозамінні препарати на вибір лікаря, коригування дози не потрібно.

Рекомендована доза препарату Превиміс становить 480 мг один раз на добу.

ТГСК

Застосування препарату Превиміс слід починати після ТГСК. Застосування препарату Превиміс можна розпочати в день трансплантації та не пізніше 28 днів після ТГСК. Застосування препарату Превиміс можна розпочати до або після приживлення трансплантата. Профілактика препаратом Превиміс повинна тривати 100 днів після ТГСК. Тривала профілактика препаратом Превиміс понад 100 днів після ТГСК може бути корисною для деяких пацієнтів з високим ризиком пізньої реактивації ЦМВ (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). Безпека та ефективність застосування препарату Превиміс більше 200 днів у клінічних дослідженнях не вивчались.

Трансплантація нирки

Препарат Превиміс слід починати застосовувати у день трансплантації та не пізніше 7 днів після трансплантації нирки і продовжувати протягом 200 днів після трансплантації.

Коригування дози

Якщо препарат Превиміс застосовують одночасно з циклоспорином, дозу препарату Превиміс слід зменшити до 240 мг один раз на добу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

• Якщо застосування циклоспорину починається після початку лікування препаратом Превиміс, наступну дозу препарату Превиміс слід зменшити до 240 мг один раз на добу.
• Якщо застосування циклоспорину припиняють після початку лікування препаратом Превиміс, наступну дозу препарату Превиміс слід збільшити до 480 мг один раз на добу.
• Якщо прийом циклоспорину тимчасово припиняють через високий рівень циклоспорину, коригування дози препарату Превиміс не потрібно.

Пропущена доза

Якщо було пропущено застосування дози препарату, її слід ввести пацієнту якомога швидше. Якщо настав час для застосування наступної дози, пропущену дозу не вводять і повертаються до звичайного графіка. Не слід подвоювати наступну дозу або застосовувати більшу дозу, ніж призначена.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Не потрібно коригувати дозу препарату Превиміс залежно від віку пацієнта (див. розділи «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Не потрібно коригувати дозу препарату Превиміс залежно від порушення функції печінки від легкого (клас А за шкалою Чайлда — П’ю) до помірного (клас В за шкалою Чайлда — П’ю) ступеня тяжкості. Препарат Превиміс не рекомендується застосовувати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Сумісне порушення функції печінки та нирок

Препарат Превиміс не рекомендується застосовувати пацієнтам з помірним порушенням функції печінки у поєднанні з помірним чи тяжким порушенням функції нирок (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Не рекомендується коригувати дозу препарату Превиміс для пацієнтів з легким, помірним або тяжким порушенням функції нирок. Немає рекомендацій стосовно дози для пацієнтів із кінцевою стадією захворювання нирок (КСЗН) та з/без проведення діалізу. Ефективність та безпека не продемонстровані для пацієнтів із КСЗН.

Препарат Превиміс, концентрат для розчину для інфузій, містить гідроксипропілбетадекс. Прогнозована клінічна експозиція гідроксипропілбетадексу при внутрішньовенному введенні летермовіру, як очікується, становитиме приблизно 3 600 мг/добу для дози летермовіру 480 мг. Не було випадків ураження нирок, спричиненого гідроксипропілбетадексом, у дослідженнях внутрішньовенного застосування летермовіру у людей з тривалістю лікування до 47 днів. У пацієнтів з порушенням функції нирок помірного або тяжкого ступенів тяжкості (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв), які отримують препарат Превиміс, можливе накопичення гідроксипропілбетадексу. У цих пацієнтів слід ретельно контролювати рівень креатиніну в сироватці крові.

Спосіб застосування

Тільки для внутрішньовенного введення.

Препарат Превиміс, концентрат для розчину для інфузій, необхідно розвести (див. інформацію нижче) перед введенням.

Розведений розчин препарату Превиміс слід вводити через систему із вбудованим стерильним ПЕС-фільтром з діаметром пор 0,2 мкм або 0,22 мкм. Не вводять розведений розчин через фільтр, відмінний від стерильного вбудованого ПЕС-фільтра з діаметром пор 0,2 мкм або 0,22 мкм.

Препарат Превиміс слід вводити лише у вигляді внутрішньовенної інфузії. Препарат Превиміс не слід вводити внутрішньовенно струминно або болюсно.

Після розведення препарат Превиміс слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії через периферичний або центральний венозний катетер загальною тривалістю приблизно 60 хвилин. Слід ввести весь вміст пакета для внутрішньовенної інфузії.

Спеціальні запобіжні заходи щодо утилізації та іншого поводження

Флакони препарату Превиміс призначені лише для одноразового використання.

Підготовка

Препарат Превиміс, концентрат для розчину для інфузій, слід розвести перед внутрішньовенним застосуванням. Перед розведенням слід перевірити вміст флакона щодо зміни кольору та наявності механічних включень. Превиміс, концентрат для розчину для інфузій, — це прозорий, безбарвний розчин, який може містити кілька пов’язаних з препаратом дрібних напівпрозорих або білих частинок. Не використовуйте флакон, якщо розчин помутнів, змінив колір або містить механічні включення, крім кількох дрібних напівпрозорих або білих частинок. При внутрішньовенному введенні препарату Превиміс не слід користуватися пакетами для внутрішньовенних вливань та інфузійними наборами, що містять поліуретан або пластифікатор діетилгексилфталат (ДЕГФ). Матеріали, що не містять фталатів, також не містять ДЕГФ.

Не струшуйте флакон з препаратом Превиміс.

Додайте вміст одного флакона з разовою дозою (12 мл (доза 240 мг)) або двох флаконів з разовою дозою (2 × 12 мл (доза 480 мг)) препарату Превиміс, концентрату для розчину для інфузій, до попередньо наповненого пакета для внутрішньовенного розчину об’ємом 250 мл, що містить 0,9% розчин натрію хлориду або 5% розчин декстрози для внутрішньовенного введення, і перемішайте розведений розчин, обережно перевертаючи пакет. Не струшувати.

Після розведення розчин препарату Превиміс стає прозорим від безбарвного до жовтого кольору. Варіації кольору в межах цього діапазону не впливають на якість препарату. Перед введенням розведений розчин слід перевірити візуально на наявність твердих частинок та зміни кольору. Утилізуйте препарат, якщо розведений розчин є мутним, зі зміненим кольором або містить інші механічні включення, крім кількох дрібних напівпрозорих або білих частинок. Якщо вміст одного флакона додати до пакета для внутрішньовенного розчину об’ємом 250 мл, кінцеві концентрації летермовіру становитимуть 0,9 мг/мл (для дози 240 мг). Якщо вміст двох флаконів додати до пакета для внутрішньовенного розчину об’ємом 250 мл, кінцеві концентрації летермовіру становитимуть 1,8 мг/мл (для дози 480 мг).

Розведений розчин препарату Превиміс слід вводити через стерильний вбудований ПЕС-фільтр з розміром пор 0,2 мкм або 0,22 мкм.

Сумісні внутрішньовенні розчини та інші лікарські засоби

Препарат Превиміс, концентрат для розчину для інфузій, сумісний з 0,9% розчином натрію хлориду та 5% розчином декстрози.

Препарат Превиміс не слід вводити одночасно через одну і ту ж внутрішньовенну систему (або канюлю) з іншими лікарськими засобами та в комбінації з розчинниками, крім перелічених нижче.

Перелік сумісних лікарських засобів, коли препарат Превиміс та лікарські засоби* готуються в 0,9 % розчині натрію хлориду

• Ампіцилін натрію
• Флуконазол
• Ампіцилін натрію / сульбактам натрію
• Людський інсулін
• Антитимоцитарний глобулін
• Магнію сульфат
• Каспофунгін
• Метотрексат
• Даптоміцин
• Мікафунгін
• Фентаніл цитрат

* Ознайомтесь з інструкціями для медичного застосування лікарських засобів, щоб підтвердити сумісність одночасного застосування.

Перелік сумісних лікарських засобів, коли препарат Превиміс та лікарські засоби* готуються у 5 % розчині декстрози

• Амфотерицин В (ліпідний комплекс)^†
• Гідрокортизону натрію сукцинат
• Анідулафунгін
• Морфіну сульфат
• Цефазолін натрію
• Норадреналіну бітартрат
• Цефтаролін
• Пантопразол натрію
• Цефтріаксон натрію
• Калію хлорид
• Дорипенем
• Калію фосфат
• Фамотидин
• Такролімус
• Фолієва кислота
• Телаванцин
• Ганцикловір натрію
• Тайгециклін

* Ознайомтесь з інструкціями для медичного застосування лікарських засобів, щоб підтвердити сумісність одночасного застосування.

^†Амфотерицин B (ліпідний комплекс) сумісний з препаратом Превиміс. Однак Амфотерицин В (ліпосомальний) є несумісним (див. розділ «Несумісність. Несумісні лікарські засоби»).

Сумісні матеріали внутрішньовенних пакетів та наборів для інфузій

Препарат Превиміс сумісний із нижчезазначеними матеріалами, з яких виготовлені пакети та набори для проведення інфузій. Не слід використовувати будь-які пакети або набори для інфузій із матеріалів, що не перелічені нижче.

Матеріали для виготовлення пакетів, які використовуються при внутрішньовенних введеннях

Полівінілхлорид (ПВХ), етиленвінілацетат (ЕВА) та поліолефін (поліпропілен та поліетилен).

Матеріали наборів для інфузій

ПВХ, поліетилен (ПE), полібутадієн (ПБД), силіконовий каучук (СК), стирол-бутадієновий сополімер (СБС), стирол-бутадієн-стирольний сополімер (СБСС), полістирол (ПС).

Пластифікатори

Трис (2-етилгексил) тримелітат, бутилбензилфталат (ББФ).

Катетери

Рентгеноконтрастний поліуретан.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Безпека та ефективність застосування препарату Превиміс пацієнтам віком до 18 років не встановлені.

Дані відсутні (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Немає досвіду передозування препаратом Превиміс людей. Під час 1 фази клінічних досліджень 86 здорових добровольців отримували препарат Превиміс в дозах від 720 мг/добу до 1440 мг/добу протягом 14 днів. Профіль побічних реакцій був подібним до профілю при застосуванні клінічної дози 480 мг/добу. Не існує специфічного антидоту при передозуванні препаратом Превиміс. У разі передозування рекомендується спостерігати за розвитком побічних реакцій та розпочати відповідне симптоматичне лікування.

Невідомо, чи призведе діаліз до значущого виведення препарату Превиміс із системного кровообігу.

Коротка характеристика профілю безпеки

Оцінка безпеки застосування препарату Превиміс ґрунтувалась на трьох клінічних дослідженнях фази 3.

ТГСК

У дослідженні P001 за участю 565 реципієнтів ТГСК, які отримували препарат Превиміс або плацебо до 14-го тижня після трансплантації та за якими спостерігали стосовно безпеки до 24-го тижня після трансплантації (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Побічні реакції, про які найчастіше повідомлялось та які виникали принаймні у 1% пацієнтів групи препарату Превиміс і з більшою частотою, ніж при застосуванні плацебо: нудота (7,2%), діарея (2,4%) та блювання (1,9%).

Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, що призвели до припинення застосування препарату Превиміс: нудота (1,6%), блювання (0,8%) та біль у животі (0,5%).

У дослідженні P040 218 реципієнтів ТГСК отримували лікарський засіб Превиміс або плацебо з 14-го тижня (~100 днів) до 28-го тижня (~200 днів) після ТГСК і перебували під наглядом щодо безпеки до 48-го тижня після ТГСК (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). Побічні реакції, про які повідомлялося, відповідали профілю безпеки препарату Превиміс, охарактеризованому в дослідженні P001.

Трансплантація нирки

У дослідженні P002 292 реципієнти трансплантата нирки отримували препарат Превиміс до 28-го тижня (~200 днів) після трансплантації (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Таблиця побічних реакцій

Нижчезазначені побічні реакції спостерігались у пацієнтів, які отримували препарат Превиміс у клінічних дослідженнях. Побічні реакції наведено за класами систем органів та частотою. Частота визначена таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) або дуже рідко (< 1/10000).

Таблиця 7

Побічні реакції, що виникали при застосуванні препарату Превиміс

Звітування про підозрювані побічні реакції

Важливо звітувати про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу й надалі контролювати співвідношення користь/ризик при застосуванні лікарського засобу. Кваліфікованих працівників у галузі охорони здоров’я просять повідомляти про всі випадки підозрюваних побічних реакцій та про відсутність ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Невідкритий флакон: 30 місяців.

Після відкриття флакона препарат слід використати негайно.

Зберігання розведеного розчину

Хімічна та фізична стабільність була продемонстрована протягом 48 годин при температурі 25 °C та протягом 48 годин при температурі від 2 до 8 °C.

З мікробіологічної точки зору, препарат слід застосовувати негайно. Якщо він не використовується негайно, відповідальність за час та умови зберігання до використання несе користувач, і, як правило, вони не можуть перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 °C, якщо тільки розведення не відбувається в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

розведеного розчину лікарського препарату див. у розділі «Термін придатності».

Концентрат для розчину в скляному флаконі (типу І). 1 флакон містить 240 мг (12 мл/флакон) летермовіру. 1 мл містить 20 мг летермовіру. 1 флакон у картонній коробці.

За рецептом.

Органон Хейст бв, Бельгія/

Organon Heist bv, Belgium.

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди/

Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Індустрієпарк 30, 2220 Хейст-оп-ден-Берг, Бельгія/

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди/

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.