Топотекан-Хемотека розчин для інфузій 1,5 мг, №1 Лікарський препарат

Топотекан - 1,5 мг

фармакодинаміка. Протипухлинна активність топотекану полягає в пригніченні топоізомерази-І — фермента, що бере безпосередню участь у реплікації ДНК. Топотекан пригнічує топоізомеразу-І шляхом стабілізації ковалентного комплексу фермента і розщепленої нитки ДНК, що є проміжною ланкою каталітичного механізму. Клітинними наслідками пригнічення топоізомерази-І топотеканом є індукція протеїнасоційованих поодиноких розривів ланцюга ДНК.
Фармакокінетика. При в/в введенні топотекану шляхом 30-хвилинної інфузії у дозах 0,5–1,5 мг/м² протягом 5 днів препарат має високий кліренс (64 л/год), що становить близько ⅔ печінкового кровотоку. Близько 51% препарату у вигляді топотекану і 2,5% у вигляді N-десметилтопотекану виводиться з сечею. Елімінація з калом топотекану становить 18%, тоді як така елімінація N-десметилтопотекану становить близько 1,5%. Загалом, N-десметилу метаболіт становить у середньому менше 7% (4–9%) загальної кількості речовин препарату, що виявляються у сечі та калі. Топотекан-О-глюкуронід і N-десметилтопотекан-О-глюкуронід у сечі становлять близько ≤2% дози. При застосуванні у комбінації з цисплатином (цисплатин у 1-й день, топотекан протягом 5 послідовних днів) кліренс топотекану на 5-й день знижувався порівняно з таким у 1-й день (19,1 л/год/м² порівняно з 21 л/год/м² відповідно). Топотекан також має високий об’єм розподілу — близько 132 л, що приблизно в 3 рази перевищує загальну кількість води в організмі, та відносно короткий Т_½ — 2–3 год. З огляду на фармакокінетичні параметри, не відбувається жодних змін у фармакокінетиці препарату протягом 5 днів застосування. Площа під кривою концентрації збільшувалася пропорційно підвищенню дози. Зв’язування топотекану з білками плазми крові було низьким (35%). Інактивація топотекану головним чином є зворотним pH-залежним процесом перетворення відкритого кільця до неактивної форми карбоксилату. Метаболізм становить менше 10% виведення топотекану. N-десметилу метаболіт, який має подібну або нижчу активність, ніж вихідна речовина у пробах на клітинах, виявляється в сечі, плазмі і калі. AUC (площа під кривою концентрація/час) співвідношення проміжний метаболіт/вихідна речовина була менше 10% як для загального топотекану, так і для лактону топотекану після в/в введення. О-глюкуронід і N-десметилтопотекан виявляються у сечі. In vitro топотекан не пригнічує ферменти системи цитохрому Р450 людини — CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E, CYP 3A або CYP 4A, і не пригнічує цитозольні ферменти людини — дигідропіримідин дегідрогенази або ксантин оксидази.
У пацієнтів з печінковою недостатністю плазмовий кліренс знижується приблизно на 67% порівняно з таким у контрольній групі. Т_½ топотекану зростає приблизно на 30%, однак чітких ознак змін об’єму розподілу не виявлено. Загальний плазмовий кліренс у пацієнтів з печінковою недостатністю знижується лише на 10% порівняно з таким у контрольній групі.
Плазмовий кліренс у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну — 41–60 мл/хв) знижується приблизно на 67% порівняно з таким у контрольній групі пацієнтів. Об’єм розподілу зменшується незначною мірою і, таким чином, Т_½ збільшується на 14%. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю плазмовий кліренс топотекану знижується до 34% порівняно з таким у контрольній групі пацієнтів. Об’єм розподілу також зменшується приблизно на 25%, внаслідок чого збільшується Т_½ з 1,9 до 4,9 год.
Плазмовий кліренс і об’єм розподілу дещо вищий у чоловіків, ніж у жінок. Однак ці відмінності подібні до відмінностей між площами поверхні тіла у жінок і чоловіків.

монотерапія топотеканом показана:
— пацієнтам з метастатичним раком яєчників після першої лінії хіміотерапії або подальшої терапії, якщо не досягнуто позитивного ефекту;
— пацієнтам з рецидивуючим дрібноклітинним раком легень, яким проведення повторної хіміотерапії першої лінії не може бути рекомендовано.
Топотекан у комбінації з цисплатином показаний пацієнтам із рецидивуючим раком шийки матки після променевої терапії, а також хворим зі стадією IV-В. Для підтвердження лікування цією комбінацією пацієнтів, які раніше отримували цисплатин, слід провести оцінку вільного від застосування цисплатину інтервалу лікування.

застосовувати препарат слід у спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом лікаря, який має досвід лікування хіміотерапевтичними препаратами. Р-н топотекану необхідно готувати безпосередньо перед застосуванням.
Перед початком першого курсу лікування топотеканом у пацієнтів початковий рівень нейтрофілів має бути ≥1,5·10⁹/л, тромбоцитів ≥100·10⁹/л і рівень гемоглобіну ≥9 г/дл (після трансфузії, якщо необхідно).
Дорослі, у тому числі хворі літнього віку
Рак яєчників та дрібноклітинний рак легень
Початковий курс лікування. Рекомендованою дозою топотекану є 1,5 мг/м²/добу, що застосовується протягом 5 днів поспіль у вигляді 30-хвилинної інфузії, введення якої повторюють через 21 день.
У разі хорошої переносимості лікування слід продовжити, доки буде прогресувати хвороба (див. ПОБІЧНА ДІЯ та ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Повторні курси лікування. Наступні курси лікування топотеканом не можна призначати, доки кількість нейтрофілів не становитиме ≥1·10⁹/л, кількість тромбоцитів — ≥100·10⁹/л і рівень гемоглобіну — ≥9 г/дл (після трансфузії, якщо необхідно).
Для лікування нейтропенії в онкологічних хворих з метою підтримки кількості нейтрофілів зазвичай призначають разом з топотеканом інші медичні препарати (наприклад колонієнстимулювальний фактор) або знижують дози топотекану.
Якщо для лікування пацієнтів з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів ≤0,5·10⁹/л) протягом 7 і більше днів або тяжкою нейтропенією, що супроводжується лихоманкою чи проявами інфекції, або для пацієнтів, лікування яких було відкладено через нейтропенію, необхідне зниження дози топотекану, дозу слід знизити на 0,25 мг/м²/добу до 1,25 мг/м²/добу (або за необхідності послідовно знижувати дозу до 1,0 мг/м²/добу).
Якщо рівень тромбоцитів у процесі лікування становитиме нижче 25·10⁹/л, дозу топотекану слід знижувати аналогічно.
Якщо при застосуванні 1,0 мг/м² необхідно було далі знижувати дозу з метою запобігання побічним реакціям, лікування топотеканом відміняли.
Рак шийки матки
Початковий курс лікування. Рекомендованою дозою топотекану є 0,75 мг/м², що застосовується як щоденна 30-хвилинна в/в інфузія у 1-й, 2-й та 3-й день. Цисплатин вводять у вигляді в/в інфузії у 1-й день у дозі 50 мг/м² поверхні тіла після введення дози топотекану. Такий режим лікування повторюють через 21 день протягом 6 курсів або доти, доки буде прогресувати хвороба.
Повторні курси лікування. Наступні курси лікування топотеканом не можна призначати, доки кількість нейтрофілів не становитиме ≥1,5·10⁹/л, кількість тромбоцитів — ≥100·10⁹/л і рівень гемоглобіну — ≥9 г/дл (після трансфузії, якщо необхідно).
Для лікування нейтропенії в онкологічних хворих з метою підтримки кількості нейтрофілів зазвичай призначають разом з топотеканом інші медичні препарати (наприклад колонієнстимулювальний фактор) або знижують дозу топотекану.
Якщо для лікування пацієнтів, у яких розвинулася тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів менше 0,5·10⁹/л) протягом 7 і більше днів або тяжка нейтропенія, що супроводжується лихоманкою чи проявами інфекції, або для пацієнтів, лікування яких було відкладено через нейтропенію, необхідне зниження дози топотекану, дозу слід знизити на 20% до 0,60 мг/м² поверхні тіла для наступних курсів (або відповідно до 0,45 мг/м²/поверхні тіла/добу в подальшому).
Для лікування пацієнтів, рівень тромбоцитів яких у процесі лікування став менше 25·10⁹/л, рекомендується знизити дозу топотекану аналогічно.
Дозування при порушенні функції нирок
Монотерапія. Для пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥40 мл/мл) змінювати дозу не потрібно. Рекомендованою дозою для пацієнтів із кліренсом креатиніну 20–39 мл/хв є 0,75 мг/м²/добу протягом 5 послідовних змін. Відносно рекомендацій щодо дозування для пацієнтів з кліренсом креатиніну <20 мл/хв даних недостатньо.
Комбінована терапія. Рекомендується, щоб лікування топотеканом у комбінації з цисплатином хворих на рак шийки матки починалося лише тоді, коли рівень креатиніну у них становив ≤1,5 мг/дл. Якщо при застосуванні комбінованої топотекан/цисплатин терапії рівень креатиніну у сироватці крові буде перевищувати 1,5 мг/дл, рекомендується ретельно зважити можливість зниження дози/продовження лікування цисплатином. Недостатньо даних відносно продовження монотерапії топотеканом у хворих на рак шийки матки у разі припинення лікування цисплатином.
Пацієнти літнього віку. Коригувати дозу у пацієнтів літнього віку не потрібно, якщо не потрібна така корекція внаслідок порушення функції нирок.
Режим дозування при комбінації з іншими препаратами. Дозу топотекану при застосуванні з іншими цитотоксичними препаратами можна змінювати (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Спосіб приготування р-ну
Топотекан 2,5 мг. Для утворення р-ну, який міститиме топотекан у концентрації 1 мг/мл, у флакон, що містить 2,5 мг топотекану у формі ліофілізованого порошку, додають 2,5 мл стерильної води для ін’єкцій. Отриманий р-н розводять 0,9% р-ном натрію хлориду для в/в інфузій або 5% р-ном декстрози для в/в інфузій до досягнення концентрації 25–50 мкг/мл.
Топотекан 4 мг. Для утворення р-ну, який міститиме топотекан у концентрації 1 мг/мл, у флакон, що містить 4 мг топотекану у формі ліофілізованого порошку, додають 4 мл стерильної води для ін’єкцій. Отриманий р-н розводять 0,9 % р-ном натрію хлориду для в/в інфузій або 5% р-ном декстрози для в/в інфузій до досягнення концентрації 25–50 мкг/мл.

тяжкі реакції гіперчутливості до топотекану та/або його компонентів в анамнезі.
Період вагітності або годування грудьми.
Тяжка супресія кісткового мозку перед початком першого курсу лікування (початковий рівень нейтрофілів перед застосуванням <1,5·10⁹/л, рівень тромбоцитів <100·10⁹/л).

кров і лімфатична система: зворотна контрольована дозозалежна гематологічна токсичність: анемія, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропенія (див. Шлунково-кишковий тракт), тромбоцитопенія, панцитопенія, тяжка кровотеча (асоційована з тромбоцитопенією).
Дихальна система та органи грудної клітки: інтерстиціальні захворювання легень (у деяких випадках навіть з летальним наслідком).
Шлунково-кишковий тракт: діарея, нудота та блювання (що можуть бути тяжкими), біль у животі, запор, мукозит.
Повідомлялося про випадки нейтропенічного коліту, включаючи випадки з летальним наслідком, які виникли як ускладнення індукованої топотеканом нейтропенії.
Шкіра та підшкірна клітковина: алопеція, свербіж.
Метаболізм і розлади травлення: анорексія (яка може бути тяжкою).
Інфекції та інвазії: інфекції, сепсис (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Повідомлялося про летальні випадки внаслідок сепсису у пацієнтів, які лікувалися топотеканом.
Загальні розлади і розлади у місці введення: астенія, лихоманка, втомлюваність, випотівання рідини із судин, гіпертермія, нездужання.
Явища випотівання рідини із судин мають помірний характер і не потребують у більшості випадків специфічної терапії.
Даних про кардіотоксичність, нейротоксичність або іншу органну токсичність при застосуванні топотекану не виявлено.
Тривале лікування топотеканом не призводило до підвищення частоти виникнення випадків токсичності.
Імунна система: гіперчутливість, включаючи висип, свербіж, анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив’янка.
Гепатобіліарна система: гіпербілірубінемія.
Наведені нижче гематологічні та негематологічні побічні реакції, що пов’язані/можливо пов’язані зі застосуванням топотекану.
Гематологічні
Нейтропенія: часто — тяжка (кількість нейтрофілів <0,5·10⁹/л).
Тромбоцитопенія: часто — тяжка (кількість тромбоцитів <25·10⁹/л).
Анемія: від помірної до тяжкої (Hb ≤8,0 г/дл).
Негематологічні
Реакції з боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, запор та мукозит.
Помірний біль у животі.
Втомлюваність, астенія у пацієнтів, які лікувалися топотеканом.
Тотальна або виражена алопеція.
Іншими побічними реакціями є анорексія, нездужання та гіпербілірубінемія.
Відомо про реакції гіперчутливості, включаючи висип, кропив’янку, ангіоневротичний набряк та анафілактичні реакції.

топотекан слід застосовувати під контролем лікаря, який має досвід роботи з цитотоксичними препаратами.
Гематологічна токсичність є дозозалежною, тому слід регулярно контролювати параметри крові, включаючи кількість тромбоцитів (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Як і інші цитотоксичні засоби, топотекан може спричинювати тяжку мієлосупресію. Повідомлялося про випадки мієлосупресії, що призводила до сепсису та летальних випадків у результаті сепсису у пацієнтів, які лікувалися топотеканом (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Індукована топотеканом нейтропенія може спричиняти нейтропенічний коліт. Відомо про летальні випадки у зв’язку з нейтропенічним колітом. У хворих із симптомами лихоманки, нейтропенії та одночасним абдомінальним болем слід розглянути можливість виникнення нейтропенічного коліту.
При застосуванні топотекану повідомлялося про випадки інтерстиціальних захворювань легень, у деяких випадках з летальним наслідком (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Факторами ризику, що лежать в основі цього, є інтерстиціальні захворювання легень в анамнезі, легеневий фіброз, рак легень, вплив радіації на легені та застосування пневмотоксичних препаратів та/або колонієстимулювальних факторів. За станом пацієнтів слід ретельно спостерігати для виявлення симптомів, що можуть бути ознаками інтерстиціальних захворювань легень (таких, як кашель, лихоманка, задишка та/або гіпоксія). У разі виявлення у пацієнта інтерстиціального захворювання легень застосування топотекану слід припинити.
Монотерапія топотеканом та топотекан у комбінації з цисплатином часто асоціюються з клінічно значущою тромбоцитопенією. Це слід брати до уваги під час призначення топотекану, наприклад, для лікування пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі з пухлини.
Як очікувалося, пацієнти з тяжким соматичним статусом гірше відповідають на лікування та у них підвищується частота виникнення таких ускладнень, як лихоманка, інфекції та сепсис (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Тому важливим є точне визначення соматичного статусу пацієнта під час терапії для запобігання його погіршенню.
Недостатньо даних для лікування топотеканом пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <20 мл/хв) або тяжкою печінковою недостатністю (рівень білірубіну у сироватці крові ≥10 мг/дл), пов’язаною з цирозом печінки. Топотекан не рекомендується для лікування пацієнтів цих груп.
У пацієнтів з печінковою недостатністю (рівень сироваткового білірубіну 1,5–10 мг/дл), що лікувалися в/в топотеканом у дозі 1,5 мг/м² поверхні тіла протягом 5 днів кожні 3 тиж, спостерігалося зниження кліренсу топотекану. Однак даних для дозових рекомендацій препарату цій групі пацієнтів недостатньо.
При застосуванні топотекану у комплексі з іншими цитостатиками може бути необхідно змінити дозу топотекану (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
При роботі з топотеканом необхідні такі запобіжні заходи: персонал повинен бути навчений правилам приготування р-нів; не допускати вагітних співробітниць до роботи з препаратом; при приготуванні р-нів слід користуватися захисним одягом (у тому числі маскою, захисними окулярами, захисними рукавичками); всі предмети, використані при роботі з препаратом, належать до категорії предметів високого ризику, їх слід вміщувати в мішки для високотемпературної переробки; рідину, що залишилася, можна змити великою кількістю води; при випадковому потраплянні препарату на шкіру або в очі необхідно негайно промити їх великою кількістю води.
Контроль лабораторних показників. У процесі терапії топотеканом необхідно регулярно контролювати картину периферичної крові, включаючи рівень тромбоцитів.
Застосування слід обмежити при загостренні герпесвірусних інфекцій.
Застосування в період вагітності або годування грудьми. Як і інші цитотоксичні засоби, топотекан може чинити шкідливий вплив на плід, тому його призначення вагітним протипоказано. Пацієнтку потрібно попереджати про необхідність запобігати вагітності під час лікування топотеканом та негайно повідомляти лікаря, якщо під час лікування топотеканом вона завагітніла.
Топотекан протипоказаний жінкам, які годують грудьми.
Діти. Через відсутність достатньої кількості клінічних даних дітям (віком до 18 років) призначення топотекану не рекомендується.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. При лікуванні топотеканом необхідно дотримуватися особливої обережності при керуванні транспортними засобами та роботі з іншими механізмами, якщо відмічаються втомлюваність та астенія.

як і при застосуванні інших мієлосупресивних цитотоксичних препаратів, при комбінованому застосуванні топотекану з іншими цитотоксичними препаратами (наприклад з паклітакселом або етопозидом) можливе підсилення мієлосупресивного ефекту, що потребує зниження дози препарату. Однак при застосуванні з препаратами платини взаємодія цих препаратів залежить від послідовності їх введення, від того, на який день курсу лікування (1-й чи 5-й) призначаються препарати платини. Якщо цисплатин або карбоплатин вводять в 1-й день курсу лікування топотеканом, то дози препарату знижують порівняно з дозами препаратів, які призначають на 5-й день курсу лікування.
При одночасному застосуванні топотекану (0,75 мг/м²/день протягом 5 послідовних днів) і цисплатину (60 мг/м²/день на 1-й день) для лікування хворих на рак яєчників середній плазмовий кліренс топотекану на 5-й день злегка знижувався порівняно з рівнем на 1-й день. Як результат системний розподіл загального топотекану при вимірюванні AUC і C_max на 5-й день збільшувався на 12 і 23% відповідно. Фармакокінетичних даних про застосування топотекану (0,75 мг/м²/добу протягом 3 послідовних днів) і цисплатину (60 мг/м²/добу в 1-й день) у хворих на рак яєчників немає.
Топотекан не гальмує ферменти цитохрому Р450 людини. При одночасному застосуванні топотекану і гранісетрону, ондансетрону, морфіну або кортикостероїдів не відмічено істотного впливу на фармакокінетику топотекану.
Топотекан є субстратом для обох ABCG2 (BCRP) та ABCB1 (P-глікопротеїн) — транспортних білків та білка резистентності раку молочної залози. Інгібітори ABCG2 та ABCB1 (наприклад елакридар) при одночасному застосуванні з пероральним топотеканом збільшують вплив топотекану. Вплив елакридару на фармакокінетику в/в топотекану значно менший, ніж вплив на пероральний топотекан.

відомо про передозування (дозою у 10 разів вищою за рекомендовану) при лікуванні пацієнтів в/в топотеканом. Передбачається, що первинними ознаками передозування будуть супресія кісткового мозку та стоматит. Симптоми передозування знаходяться у межах побічних реакцій, асоційованих з топотеканом (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). Додатково повідомлялося про підвищені рівні ферментів печінки при передозуванні препарату. Тактика лікаря спрямована на усунення симптомів передозування. Антидот при передозуванні невідомий.