Фулвестрант-Віста розчин для ін'єкцій 250 мг/5 мл попередньо заповнений шприц №2

діюча речовина: фулвестрант;

1 попередньо заповнений шприц (5 мл) містить фулвестранту 250 мг;

допоміжні речовини: етанол 96%, спирт бензиловий (E 1519), бензилбензоат, олія рицинова, рафінована.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора в’язка рідина від безбарвного до жовтого кольору.

Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Антиестрогенні засоби. Код АТХ L02B A03.

Фармакодинаміка

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Фулвестрант є конкурентним антагоністом естрогенових рецепторів (ЕР), спорідненість до яких порівняна з естрадіолом. Фулвестрант блокує трофічну дію естрогенів, не проявляючи часткової агоністичної (естрогеноподібної) активності. Механізм дії пов’язаний з негативною регуляцією рівнів білків естрогенових рецепторів. Клінічні дослідження з участю жінок у постменопаузі з первинним раком молочної залози показали, що фулвестрант порівняно з плацебо значно зменшує рівень білків ЕР при пухлинах з позитивними ЕР. Спостерігалося також значне зменшення експресії прогестеронових рецепторів, що узгоджується з відсутністю ефектів, характерних для агоністів естрогенів. Також було показано, що фулвестрант у дозі 500 мг більшою мірою, ніж фулвестрант у дозі 250 мг, пригнічує ЕР і маркер проліферації Ki67 у пухлинах молочної залози при неоад’ювантному лікуванні жінок у постменопаузі.

Клінічна безпека та ефективність застосування лікарського засобу на пізніх стадіях раку молочної залози

Монотерапія

Дослідження фази 3 було проведене з участю 736 жінок у постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози, які мали рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної ендокринної терапії або прогресування після ендокринної терапії з приводу поширеного захворювання. У дослідження були включені 423 пацієнтки з рецидивом або прогресуванням захворювання під час антиестрогенної терапії (підгрупа АЕ) та 313 пацієнток з рецидивом або прогресуванням захворювання під час терапії інгібіторами ароматази (підгрупа АІ). У цьому дослідженні порівнялись ефективність і безпека застосування фулвестранту 500 мг (n=362) та фулвестранту 250 мг (n=374). Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання (ВБП); ключові вторинні кінцеві точки ефективності включали частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ), частоту клінічної ефективності (ЧКЕ) та загальну виживаність (ЗВ).

Результати ефективності для дослідження CONFIRM узагальнено нижче в таблиці 1.

Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання (ВБП); ключові вторинні кінцеві точки ефективності включали частоту об'єктивної відповіді (ЧОВ), частоту клінічної ефективності (ЧКЕ) та загальну виживаність (ЗВ).

Таблиця 1

Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні CONFIRM

^а Фулвестрант показаний пацієнткам, чия хвороба рецидивувала або прогресувала на тлі антиестрогенної терапії. Результати в підгрупі AI не є переконливими.

^b Значення ЗВ представлене для остаточного аналізу виживаності при 75% обробці.

^с Номінальне р-значення без будь-яких коригувань, зроблених для множинності порівняння між первинними аналізами загальної виживаності при 50% обробці та оновленими аналізами виживаності при 75% обробці.

^d ЧОВ була проаналізована у пацієнток, які були придатними для оцінювання на початковому рівні (тобто вони мали прояви захворювання, які можна було оцінити на початковому рівні: 240 пацієнток у групі застосування фулвестранту в дозі 500 мг і 261 пацієнтка у групі застосування фулвестранту в дозі 250 мг).

^e Пацієнтки з кращою об’єктивною відповіддю у вигляді повної відповіді, часткової відповіді або стабілізації захворювання впродовж ≥24 тижнів.

ВБП: виживаність без прогресування захворювання; ЧОВ: частота об’єктивної відповіді; ОВ: об’єктивна відповідь; ЧКЕ: частота клінічної ефективності; КЕ: клінічна ефективність; ЗВ: загальна виживаність; К-М: Каплан — Мейєр; ДІ: довірчий інтервал; AI: інгібітор ароматази; АЕ: антиестроген.

Було проведено рандомізоване подвійне сліпе з подвійним маскуванням мультицентрове дослідження фази 3 з вивчення ефективності фулвестранту 500 мг порівняно з анастрозолом 1 мг у жінок у постменопаузальному періоді з естроген- та/або прогестерон-рецептор-позитивним місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували гормональної терапії. Загалом 462 пацієнтки були послідовно рандомізовані 1:1 у групу фулвестранту 500 мг або анастрозолу 1 мг.

Рандомізація була стратифікована за ознаками захворювання (місцевопоширений рак або метастатичний), попередньо проведеною хіміотерапією у випадку поширеного захворювання та вимірюваними проявами захворювання.

Первинною кінцевою точкою ефективності була виживаність без прогресування захворювання ВБП за оцінкою дослідника відповідно до RESIST1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, «Критерії оцінки об’єктивної відповіді при солідних пухлинах»). Ключовими вторинними точками ефективності були загальна виживаність (ЗВ) та частота об’єктивної відповіді (ЧОВ).

Медіана віку пацієнток, залучених до цього дослідження, становила 63 роки (у діапазоні від 36 до 90 років). У більшості пацієнток (87,0%) спостерігалася метастатична форма захворювання на початковому рівні. 55% пацієнток мали метастази у внутрішні органи на початковому рівні. Загалом 17,1% пацієнток раніше отримували хіміотерапію у зв’язку з поширеним захворюванням; 84,2% пацієнток мали вимірювані прояви захворювання.

Серед більшості попередньо визначених підгруп спостерігалися однорідні результати. У підгрупі пацієнток із метастазами не у внутрішні органи (n=208), які отримували фулвестрант, показник ВР (відношення ризиків) становив 0,592 (95% ДІ: 0,419; 0,837) порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. У підгрупі пацієнток з метастазами у внутрішні органи (n=254), які отримували фулвестрант 500 мг, показник ВР становив 0,993 (95% ДІ: 0,740; 1,331) порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. Результати ефективності дослідження FALCON наведені в таблиці 2 та на рисунку 1.

Таблиця 2

Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні FALCON (оцінювання дослідником, вибірка «усі рандомізовані пацієнтки відповідно до призначеного лікування»)

*(31% обробка) — аналіз ЗВ, що не є остаточним.

**Для пацієнток із вимірюваними проявами хвороби.

Рисунок 1

Крива ВБП за методом Каплана — Мейєра (оцінювання дослідником, вибірка «усі рандомізовані пацієнтки відповідно до призначеного лікування») — дослідження FALCON

Два клінічні дослідження Фази 3 були проведені в цілому з участю 851 жінки у постменопаузі з пізніми стадіями раку молочної залози, які мали рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної гормональної терапії або прогресування після гормональної терапії з приводу пізніх стадій захворювання. 77% популяції дослідження хворіли на рак молочної залози з позитивними естрогеновими рецепторами. Ці дослідження порівнювали безпеку та ефективність щомісячного введення фулвестранту в дозі 250 мг зі щоденним введенням 1 мг анастрозолу (інгібітора ароматази). В цілому фулвестрант у щомісячній дозі 250 мг був принаймні настільки ж ефективним, як анастрозол, у відношенні виживаності без прогресування захворювання, об’єктивної відповіді і часу до летального наслідку. Між двома групами лікування не було статистично значущої різниці у жодній з цих кінцевих точок. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання. Об’єднаний аналіз обох досліджень показав, що прогресування спостерігалось у 83% пацієнток, які отримували фулвестрант, порівняно з 85% пацієнток, які отримували анастрозол. Об’єднаний аналіз обох досліджень виявив, що співвідношення ризиків для фулвестранту в дозі 250 мг та анастрозолу щодо параметра виживаності без прогресування захворювання становило 0,95 (95% ДІ 0,82–1,10). Рівень об’єктивної відповіді для фулвестранту у дозі 250 мг становив 19,2% порівняно з 16,5% для анастрозолу. Медіана часу до летального наслідку становила 27,4 місяця для пацієнток, які отримували фулвестрант, і 27,6 місяця для пацієнток, які отримували анастрозол. Співвідношення ризиків фулвестранту у дозі 250 мг та анастрозолу щодо часу до летального наслідку становило 1,01 (95% ДІ 0,86–1,19).

Комбінована терапія з палбоциклібом

У міжнародному багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні в паралельних групах фази 3, у ході якого вивчали ефективність лікування фулвестрантом у дозі 500 мг у комбінації з палбоциклібом у дозі 125 мг порівняно з лікуванням фулвестрантом у дозі 500 мг та плацебо, прийняли участь жінки з HR-позитивним, HER2-негативним місцевопоширеним раком молочної залози на пізніх стадіях, що не підлягає резекції або променевій терапії, спрямованої на лікування, або метастатичним раком молочної залози, незалежно від статусу менопаузи, який почав прогресувати після гормонотерапії на тлі (нео) ад'ювантного лікування або розвитку метастазів.

Загалом 521 жінку в період пре/пери-і постменопаузи з прогресуванням захворювання під час або протягом 12 місяців після завершення, ад'ювантної гормональної терапії під час або протягом 1 місяця після попередньої гормональної терапії з приводу прогресування захворювання, рандомізували у спвівідношенні 2:1 у групу із застосуванням комбінації фулвестрнат плюс палбоцикліб або у групу із застосуванням фулвестранту та плацебо, та стратифікували за документально підтвердженою чутливістю до попередньої гормональної терапії, статусом менопаузи на момент включення до дослідження (пре-/пері- та постменопауза) та наявністю метастазів у внутрішні органи. Жінки у пре/перименопаузі отримували гозерелін, агоніст ЛГРГ. Пацієнтки з прогресуючим / метастатичним, симптоматичним, розповсюдженням у внутрішні органи, які в короткостроковій перспективі наражалися на ризик небезпечних для життя ускладнень (включаючи пацієнток з масивними неконтрольованими випотами [плевральний, перикардіальний, перитонеальний], легеневим лімфангітом та ураженням печінки понад 50%) не були включені до дослідження.

Пацієнтки продовжували отримувати призначене лікування до об'єктивного прогресування захворювання, симптоматичного погіршення, неприйнятної токсичності, летального наслідку або згоди на відкликання, залежно від того, що наставало раніше. Перехід між групами лікування не дозволявся.

Пацієнтки були добре зіставні за початковими демографічними характеристиками та прогностичними характеристиками між групою фулвестрант плюс палбоцикліб та групою фулвестрант плюс плацебо. Медіана віку пацієнток, включених до цього дослідження, становила 57 років (діапазон від 29 до 88). У кожній групі лікування більшість пацієнток були білими та мали документально підтверджену чутливість до раніше отриманої гормональної терапії і перебували в періоді постменопаузи. Приблизно 20% пацієнток перебували у періоді пре/перименопаузи. Усі пацієнтки раніше отримували системну терапію, та більшість із них у кожній групі лікування отримували раніше призначений курс хіміотерапії щодо основного захворювання. У більш ніж половини пацієнток (62%) показник загального стану за шкалою ECOG (шкала для оцінки функціонального стану та якості життя пацієнтів з онкологічними захворюваннями) дорівнював 0, у 60% пацієнток відзначені вісцеральні метастази, та 60% раніше отримували більше 1 курсу попередньої гормональної терапії з приводу основного захворювання.

Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без прогресування (ВБП), оцінена дослідником відповідно до RECIST 1.1. Додаткові аналізи ВБП було визначено на підставі незалежної центральної радіологічної експертизи. Вторинні кінцеві точки включали частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ), частоту клінічної ефективності (ЧКЕ), загальну виживаність (ЗВ), безпеку та час до погіршення симптомів (ЧПС) для кінцевої точки болю.

У ході дослідження була підтверджена первинна кінцева точка ВБП за оцінкою дослідника відповідно до даних проміжного аналізу 82% запланованих подій ВБП, і результати були вищими за задану межу Хейбіттла–Пето (α = 0,00135), демонструючи статистично значуще збільшення періоду ВБП клінічно значущий ефект лікування. Дані щодо ефективності з більшим ступенем завершеності представлені в таблиці 3.

Після середньої тривалості спостереження протягом 45 місяців остаточний аналіз ЗВ був проведений з урахуванням 310 подій (60% рандомізованих пацієнтів). Спостережувана різниця у медіані ВР у групі лікування палбоцикліб + фулвестрант порівняно з групою лікування плацебо + фулвестрант становила 6,9 місяця; цей результат не був статистично значущий при заздалегідь заданому рівні значущості 0,0235 (односторонньому). У групі лікування плацебо + фулвестрант 15,5% рандомізованих пацієнток отримували палбоцикліб та інші інгібітори ЦЗК (циклінзалежна кіназа), як подальше лікування після прогресування захворювання.

Результати данних ВБП з оцінки дослідника та остаточні дані ЗВ, отримані в ході дослідження PALOMA3, представлені в таблиці 3. Відповідні криві Каплана-Мейєра представлені на рисунках 2 та 3.

Таблиця 3

Результати ефективності — дослідження PALOMA3 (оцінка дослідника, вибірка пацієнтів «усі рандомізовані пацієнти згідно призначенного лікування»)

ЧКЕ — частота клінічної ефективності; ДІ — довірчий інтервал; N — кількість пацієнтів;

ОВ — об’єктивна відповідь.

Результати вторинних кінцевих точок базуються на підтверджених та непідтверджених відповідях згідно з критеріями RECIST 1.1.

^* Статистично недостовірно.

^† Односторонні р-значення, стратифіковані згідно з лог-ранговим критерієм за наявністю вісцеральних метастазів та чутливістю до попередньої ендокринної терапії на момент рандомізації.

Рисунок 2

Крива виживання без прогресування захворювання за Капланом-Мейєром (оцінка дослідника, вибірка «усі рандомізовані пацієнти згідно призначенного лікування») — дослідження PALOMA3 (дата завершення збору даних: 23 жовтня 2015 р.)

ФУЛ — фулвестрант, ПАЛ —палбоцикліб, ПЦБ — плацебо.

Зниження ризику прогресування захворювання або випадків летального наслідку в групі фулвестрант плюс палбоцикліб спостерігалося у всіх окремих підгрупах пацієнтів, визначених факторами стратифікації та вихідних характеристик. Ці показники були продемонстровані у жінок у період пре/перименопаузи (ВР 0,46 [95% ДІ: 0,28; 0,75]) та жінок у період постменопаузи (ВР 0,52 [95% ДІ: 0,40; 0,66]), а також у пацієнток з вісцеральними метастазами (ВР 0,50 [95% ДІ: 0,38; 0,65]) та пацієнток без метастазів у внутрішні органи (ВР 0,48 [95% ДІ: 0,33; 0,71]). Також відзначена ефективність незалежно від попередньої терапії на тлі розвитку метастазів, будь то 0 (ОР 0,59 [95% ДІ: 0,37; 0,93]), 1 (ОР [95% ДІ: 0,32; 0,64]), 2 (ОР 0,48 [95% ДІ: 0,30; 0,76]), або ≥3 лінії (ОР 0,59 [95% ДІ: 0,28; 1,22]).

Рисунок 3

Крива загальної виживаності по Каплану-Мейеру (вибір «всі рандомізовані пацієнти згідно призначенного лікування») — дослідження PALOMA3 (дані закінчення збору даних: 13 квітня 2018 р.)

ФУЛ — фулвестрант, ПАЛ —палбоциклиб, ПЦБ — плацебо.

Додаткові показники ефективності (ОВ і ЧПВ), які оцінювали в підгрупах пацієнтів із вісцеральним захворюванням або без нього, показано у таблиці 4.

Таблиця 4

Результати ефективності у пацієнтів з метастазами у внутрішні органи або без них, за даними дослідження PALOMA3 (вибірка «усі рандомізовані пацієнти згідно призначеного лікування»)

*Результати відповідей на підставі підтверджених і непідтверджених відповідей.

N — кількість пацієнтів; ДІ — довірчий інтервал; ОВ — об’єктивна відповідь; ЧПВ — час до першої відповіді.

Симптоми, про які повідомляли пацієнти, оцінювалися з використанням опитувальника якості життя (QLQ) Європейської організації з дослідження та лікування раку (EORTC)-C30 та модуля раку молочної залози (EORTC QLQ-BR23). Загалом 335 пацієнтів у групі терапії фулвестрант плюс палбоцикліб та 166 пацієнтів у групі фулвестрант плюс плацебо заповнили опитувальник на початку дослідження і принаймні під час першого візиту після початку терапії.

Час до погіршення був заздалегідь встановлений як час між початковим рівнем болю і першим виникненням збільшення ≥10 балів порівняно з початковим станом за шкалою больового симптому. Включення палбоциклібу до схеми лікування фулвестрантом призвело до значної затримки часу до погіршення симптомів болю порівняно з застосуванням фулвестранту з плацебо (в середньому 8,0 місяця порівняно з 2,8 місяця, ВР 0,64 [95% ДІ: 0,49; 0,85]; p<0,001).

Вплив на ендометрій у постменопаузальному періоді

Доклінічні дані свідчать про відсутність стимулювального впливу фулвестранту на ендометрій у постменопаузальному періоді. Двотижневе дослідження з участю здорових добровольців у постменопаузальному періоді, які отримували етинілестрадіол по 20 мкг на добу, показало, що порівняно з попереднім лікуванням плацебо попереднє лікування фулвестрантом у дозі 250 мг призводило до значного зменшення стимулювального впливу на ендометрій у постменопаузальному періоді за даними ультразвукового вимірювання товщини ендометрія. Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнтів з раком молочної залози, які отримували лікування або фулвестрантом у дозі 500 мг або фулвестрантом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у товщині ендометрія, що вказувало на відсутність агоністичного впливу. На даний час немає доказів небажаного впливу на ендометрій при лікуванні пацієнток з раком молочної залози. Немає доступних даних відносно морфологічної структури ендометрія. У двох короткострокових дослідженнях (1 і 12 тижнів) з участю пацієнток у пременопаузі з доброякісними гінекологічними захворюваннями між групами лікування фулвестрантом і плацебо не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей у товщині ендометрія, що було підтверджено даними ультразвукового обстеження.

Вплив на кістки

Довгострокові дані стосовно впливу фулвестранту на кістки відсутні. Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнтів з раком молочної залози, які отримували лікування або фулвестрантом у дозі 500 мг, або фулвестрантом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у рівнях сироваткових маркерів кісткового ремоделювання.

Педіатрична популяція

Фулвестрант не показаний для лікування дітей.

Європейське агентство з лікарських засобів зняло зобов'язання подавати результати досліджень фулвестранту у всіх підгрупах педіатричної популяції з раком молочної залози (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації про застосування у дітей).

У відкритому дослідженні Фази 2 досліджували безпеку, ефективність і фармакокінетику фулвестранту у 30 дівчаток віком від 1 до 8 років з наростаючим передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта-Мак-К’юна-Штернберга (MAS). Діти отримували щомісячно внутрішньом’язово 4 мг/кг фулвестранту. У цьому 12-місячному дослідженні вивчали спектр кінцевих точок щодо ефективності застосування лікарського засобу при MAS. Результати дослідження показали зниження частоти вагінальних кровотеч і зниження темпів дозрівання кісткового віку. Мінімальні рівноважні концентрації фулвестранту в дітей у цьому дослідженні узгоджувалися з концентраціями лікарського засобу в дорослих (див. розділ «Фармакокінетика»). Жодних нових питань, пов’язаних із безпекою застосування лікарського засобу, не виникло у ході проведення цього невеликого дослідження, однак п’ятирічні дані ще не доступні.

Фармакокінетика

Абсорбція

Після введення фулвестранту у вигляді внутрішньом’язової ін’єкції пролонгованої дії він повільно всмоктується, а максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається приблизно через 5 діб. При режимі застосування фулвестранту у дозі 500 мг рівні експозиції рівноважного стану або близького до нього досягаються протягом першого місяця лікування (середнє значення [коефіцієнт варіації (КВ)]: AUC 475 [33,4%] нг.добу/мл, C_max 25,1 [35,3%] нг/мл, C_min 16,3 [25,9%] нг/мл відповідно). У рівноважному стані концентрації фулвестранту у плазмі крові зберігаються у межах відносно вузького діапазону із приблизно триразовою різницею між максимальною та мінімальною концентраціями. Після внутрішньом’язового введення в діапазоні дозування від 50 до 500 мг експозиція є приблизно пропорційною до дози.

Розподіл

Фулвестрант екстенсивно і швидко розподіляється. Значний уявний об’єм розподілу в рівноважному стані (Vd_ss), що становить приблизно від 3 до 5 л/кг, свідчить про переважно екстраваскулярний розподіл. Фулвестрант значною мірою (99%) зв’язується з білками плазми крові. Головними компонентами зв’язування є фракції ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Досліджень взаємодії на предмет конкурентного зв’язування білків не проводили. Роль глобуліну, що зв’язується зі статевими гормонами (ГЗСГ), не встановлена.

Біотрансформація

Метаболізм фулвестранту повністю не вивчений, але включає комбінацію чисельних можливих метаболічних шляхів біотрансформації, що є аналогічними до метаболічних шляхів біотрансформації ендогенних стероїдів. Ідентифіковані метаболіти (включаючи метаболіти 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- і 17-глюкуронід) в антиестрогенних моделях є або менш активними, або демонструють подібну до фулвестранту активність. Дані досліджень з використанням препаратів печінки людини та рекомбінантних людських ферментів показують, що CYP3A4 є єдиним ізоферментом Р450, що бере участь в окисленні фулвестранту; однак вважається, що in vivo переважають не пов’язані з Р450 шляхи. In vitro дані свідчать, що фулвестрант не пригнічує ізоферменти CYP450.

Виведення

Фулвестрант виводиться переважно у метаболізованій формі. Основний шлях виведення - з калом, при цьому менше 1% виводиться із сечею. Фулвестрант має високий кліренс, 11 ± 1,7 мл/хв/кг, що свідчить про високий печінковий коефіцієнт екстракції. Кінцевий період напіввиведення (t_1/2) після внутрішньом’язового введення визначається швидкістю всмоктування та оцінений як 50 діб.

Особливі групи пацієнтів

Не виявлено жодних відмінностей у фармакокінетичному профілі фулвестранту залежно від віку (діапазон від 33 до 89 років), маси тіла (від 40 до 127 кг) або расової приналежності.

Порушення функції нирок

Легке і помірне порушення функції нирок не позначилося на фармакокінетиці фулвестранту до будь-якого клінічно значущого ступеня.

Порушення функції печінки

Фармакокінетика фулвестранту оцінювалась у клінічному дослідженні із застосуванням одноразової дози препарату, проведеному з участю жінок з порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня (клас A та B за Чайлдом-П’ю). Нетривало застосовували високі дози шляхом внутрішньом’язового введення лікарського засобу. Порівняно зі здоровими особами у жінок з порушенням функції печінки спостерігалося збільшення AUC майже у 2,5 раза. Очікується, що збільшення експозиції до такої величини у пацієнтів, яким вводиться фулвестрант, буде добре переноситись.

Пацієнток з тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за Чайлдом — П’ю) не оцінювали.

Педіатрична популяція

Фармакокінетику фулвестранту оцінювали серед 30 дівчаток із прогресуючим передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта-Мак-К’юна-Штернберга (див. розділ «Фармакодинаміка» ). Педіатричні пацієнтки (віком від 1 до 8 років) отримували фулвестрант у дозі 4 мг/кг внутрішньом’язово щомісяця. Середнє геометричне значення (стандартне відхилення) мінімальної концентрації у рівноважному стані (C_min, ss) і AUC_ss становило 4,2 (0,9) нг/мл і 3680 (1020) нг*годину/мл відповідно. Хоча отримано обмежені дані, рівноважні мінімальні концентрації фулвестранту у дітей відповідають концентраціям у дорослих.

Лікарський засіб ФУЛВЕСТРАНТ-ВІСТА показаний:

• як монотерапія для лікування місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози з естроген-позитивними рецепторами у жінок у постменопаузі:

• які раніше не отримували гормональну терапію, або
• у разі рецидиву хвороби під час чи після ад’ювантної антиестрогенної терапії або прогресування хвороби під час антиестрогенної терапії;

• у комбінації з палбоциклібом для лікування гормон-рецептор-позитивного (НR-позитивного), негативного за рецептором епідермального фактора росту людини 2 (HER2) місцево поширеного або метастатичного раку молочної залози в жінок, які отримували попередню ендокринну терапію (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У жінок у пременопаузі або перименопаузі комбіноване лікування палбоциклібом слід проводити в комбінації з агоністом лютеїнізуючого гормон-рилізингового гормону (ЛГРГ).

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Тяжка печінкова недостатність (див. розділит «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Дослідження клінічної взаємодії з мідазоламом (субстратом CYP3A4) продемонструвало, що фулвестрант не пригнічує CYP3A4. Дослідження клінічної взаємодії з рифампіцином (індуктором CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором CYP3A4) не показали клінічно значущих змін у кліренсі фулвестранту. Таким чином для пацієнтів, яким одночасно призначені фулвестрант та інгібітори або індуктори CYP3А4, корекція дози не потрібна.

Лікраський засіб ФУЛВЕСТРАНТ-ВІСТА слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).

Лікарський засіб ФУЛВЕСТРАНТ-ВІСТА з обережністю застосовувати пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв).

Враховуючи внутрішньом’язовий шлях введення, лікарський засіб ФУЛВЕСТРАНТ-ВІСТА слід з обережністю застосовувати при лікуванні пацієнтів із геморагічним діатезом, тромбоцитопенією або тих, які приймають антикоагулянти.

Тромбоемболічні реакції зазвичай спостерігаються у жінок, які мають прогресуючий рак молочної залози і які були зареєстровані у ході клінічних досліджень фулвестранту (див. розділ «Побічні реакції»). Це слід враховувати при призначенні лікарського засобу пацієнтам, які належать до групи ризику.

При введенні фулвестранту повідомляли про реакції, пов’язані з місцем ін’єкції, включаючи ішіас, невралгію, нейропатичний біль та периферичну нейропатію. Враховуючи близькість розташування сідничного нерва, слід дотримуватися обережності при введенні лікарського засобу ФУЛВЕСТРАНТ-ВІСТА у верхній зовнішній квадрант сідничної ділянки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»). Не існує даних довгострокових досліджень щодо впливу фулвестранту на кістки. Враховуючи механізм дії фулвестранту, існує потенційний ризик розвитку остеопорозу. Безпеку та ефективність застосування фулвестранту (як монотерапії або в комбінації з палбоциклібом) пацієнтам із критичним вісцеральним захворюванням не досліджували. При комбінації лікарського засобу ФУЛВЕСТРАНТ-ВІСТА із палбоциклібом див. також коротку характеристику лікарського засобу палбоцикліб.

Вплив на дослідження естрадіолу за допомогою антитіл

Враховуючи структурну подібність фулвестранту та естрадіолу, фулвестрант може впливати на результати досліджень рівня естрадіолу, що проводяться на основі реакції з антитілами, і спричиняти отримання хибно підвищених рівнів естрадіолу.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить 10 об.% етанолу (алкоголю), тобто до 1 г/дозу, що еквівалентно 20 мл пива, 8 мл вина у дозі. Шкідливий для пацієнтів, хворих на алкоголізм. Слід бути обережним при застосуванні вагітним та жінкам, які годують груддю, дітям, пацієнтам із захворюваннями печінки і хворим на епілепсію.

Цей лікарський засіб містить олію рицинову, що може спричинити тяжкі алергічні реакції. Лікарський засіб ФУЛВЕСТРАНТ-ВІСТА містить 1 г спирту бензилового у кожній дозі, що еквівалентно 100 мг/мл. Бензиловий спирт може спричинити алергічні реакції.

Великі об’єми слід застосовувати з обережністю та лише у випадку крайньої необхідності, особливо у вагітних жінок та жінок, які годують груддю, а також у пацієнтів із порушеннями функції печінки або нирок у зв’язку з ризиком акумуляції та токсичності (метаболічний ацидоз).

Діти

Лікарський засіб ФУЛВЕСТРАНТ-ВІСТА не рекомендується для застосування дітям та підліткам, оскільки його безпека та ефективність для цієї вікової групи не встановлені (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Жінки з репродуктивним потенціалом

Пацієнткам репродуктивного віку потрібно використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування лікарським засобом ФУЛВЕСТРАНТ-ВІСТА та протягом 2 років після останньої дози.

Вагітність

Лікарський засіб ФУЛВЕСТРАНТ-ВІСТА протипоказаний у період вагітності (див. розділ «Протипоказання»). Було показано, що фулвестрант проходить через плацентарний бар’єр після одноразового внутрішньом’язового введення у тварин. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, включаючи зростання частоти аномалій і летального наслідку плода. Якщо пацієнтка завагітніла у період лікування лікарським засобом ФУЛВЕСТРАНТ-ВІСТА, її слід поінформувати про потенційну небезпеку для плода та потенційний ризик переривання вагітності.

Період годування груддю

Під час застосування лікарського засобу ФУЛВЕСТРАНТ-ВІСТА годування груддю слід припинити. Фулвестрант екскретується у молоко лактуючих тварин. На даний час невідомо, чи проникає фулвестрант у грудне молоко людини. Враховуючи можливість виникнення спричинених фулвестрантом серйозних небажаних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні, годування груддю протипоказане у період застосування цього лікарського засобу (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

Вплив фулвестранту на фертильність у людини не досліджували.

Лікарський засіб ФУЛВЕСТРАНТ-ВІСТА не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Однак, оскільки при лікуванні фулвестрантом повідомляли про дуже часті випадки астенії, пацієнтам, у яких під час керування транспортними засобами або роботі з механізмами мала місце ця побічна реакція, слід дотримуватися обережності.

Дозування

Дорослі жінки (включаючи осіб літнього віку)

Рекомендована доза становить 500 мг з інтервалом 1 місяць, через 2 тижні після першої ін’єкції вводиться додаткова доза 500 мг.

При застосуванні лікарського засобу ФУЛВЕСТРАНТ-ВІСТА у комбінації з палбоциклібом також див. коротку характеристику лікарського засобу палбоцикліб.

Жінкам у пре/перименопаузальному періоді перед початком та під час комбінованої терапії лікарським засобом ФУЛВЕСТРАНТ-ВІСТА та палбоциклібом слід застосовувати агоністи лютеїнізуючого гормон-рилізингового гормону (ЛГРГ) відповідно до локальних стандартів клінічної практики.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Для пацієнтів із порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну ≥30 мл/хв) коригування дози не потрібно. Ефективність та безпеку лікарського засобу не оцінювали у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв), тому таким пацієнтам лікарський засіб слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

Для пацієнтів із порушенням функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості коригування дози не потрібно. Однак таким пацієнтам лікарський засіб ФУЛВЕСТРАНТ-ВІСТА слід застосовувати з обережністю з огляду на можливе зростання експозиції фулвестранту. Дані щодо пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки відсутні (див. розділи «Фармакокінетика» і «Особливості застосування»).

Лікарський засіб ФУЛВЕСТРАНТ-ВІСТА слід вводити у вигляді двох послідовних повільних (1-2 хвилини на ін’єкцію) внутрішньом’язових ін’єкцій по 5 мл, по одній у кожну сідницю (сідничну ділянку).

Інструкція з введення

Лікарський засіб слід вводити відповідно до місцевих правил проведення внутрішньом’язових ін’єкцій великого об’єму.

ПРИМІТКА. Враховуючи близькість розташування сідничного нерва, слід дотримуватися обережності при введенні лікарського засобу ФУЛВЕСТРАНТ-ВІСТА у верхній зовнішній квадрант сідничної ділянки (див. розділ «Особливості застосування»).

Застереження: не стерилізувати в автоклаві безпечну голку (вкриту ковпачком підшкірну голку «BD SafetyglideTM Safety Hypodermic Needle») перед використанням.

Упродовж усього часу використання та видалення руки повинні знаходитися позаду голки.

Для кожного з двох шприців:

Утилізація

Попередньо заповнені шприци призначені тільки для одноразового використання.

Цей лікарський засіб може становити небезпеку для водного середовища.

Будь-які невикористані вироби медичного призначення або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Безпека та ефективність фулвестранту для дітей у віковій категорії від народження до 18 років не встановлені. Доступна на даний час інформація наведена в розділі «Фармакологічні властивості», однак рекомендацій щодо дозування зробити не можна.

Є окремі повідомлення про випадки передозування фулвестранту у людей. У разі передозування рекомендується проводити симптоматичне підтримувальне лікування. У дослідженнях на тваринах високі дози фулвестранту не спричиняли інших ефектів, крім тих, що прямим або непрямим чином пов’язані з антиестрогенною дією.

Резюме профілю безпеки

Монотерапія

У цьому розділі наведена інформація, що ґрунтується на всіх побічних реакціях, інформація про які отримана з клінічних досліджень, після реєстраційних досліджень або спонтанних повідомлень. В об’єднаній вибірці даних монотерапії фулвестрантом побічними реакціями, про які повідомляли найчастіше, були реакції у місці ін’єкції, астенія, нудота та збільшення рівнів печінкових ферментів (АЛТ (аланінамінотрансфераза), АСТ

(аспартамамінотрансфераза), ЛФ (лужна фосфотаза)).

Наведені в таблиці 5 категорії частоти побічних реакцій були розраховані на підставі даних групи лікування фулвестрантом у дозі 500 мг з об’єднаного аналізу безпеки досліджень, де порівнювалися фулвестрант у дозі 500 мг та фулвестрант у дозі 250 мг (CONFIRM (дослідження D6997C00002), FINDER 1 (дослідження D6997C00004), FINDER 2 (дослідження D6997C00006) та NEWEST (дослідження D6997C00003)), або ж з окремого дослідження FALCON (дослідження D699BC00001), у якому порівнювалися фулвестрант у дозі 500 мг та анастрозол в дозі 1 мг. Якщо частота побічних реакцій в об’єднаному аналізі безпеки та у дослідженні FALCON відрізнялася, то брали найвищу частоту. Частота в таблиці 5 була визначена на підставі даних щодо усіх повідомлених побічних реакцій, незалежно від оцінки дослідником причинного зв’язку.

Медіана тривалості лікування фулвестрантом 500 мг в об’єднаній вибірці даних (зокрема в наведених вище дослідженнях та дослідженні FALCON) становила 6,5 місяця. Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

Перелічені нижче побічні реакції класифіковані відповідно до частоти виникнення та класу системи органів (КСО). Розподіл на групи за частотою проводили за такими загальноприйнятими правилами: дуже часто (>1/10), часто (від >1/100 до <1/10), рідко (від >1/1 000 до <1/100). У межах кожної групи за частотою побічні реакції зазначені у порядку зменшення ступеня тяжкості.

Таблиця 5

Побічні реакції за класами системи органів і частотою виникнення на лікарський засіб, про які повідомляли у пацієнтів під час лікування фулвестрантом у монотерапії

^a Включено побічні реакції на лікарський засіб, для яких зв’язок із фулвестрантом не можна оцінити точно внаслідок основного захворювання.

^b Термін «реакції у місці ін’єкції» не включає в себе терміни «геморагії у місці ін’єкції» і «гематома у місці ін’єкції», «ішіас», «невралгія», «периферична нейропатія».

^c Реакція не спостерігалася у ході великих клінічних досліджень (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).

Частота була розрахована з використанням верхньої межі 95% довірчого інтервалу для оцінки точки. Вона розраховувалася як 3/560 (де 560 — це кількість пацієнтів у великих клінічних дослідженнях), що відповідає частоті категорії «нечасто».

^d Включає артралгію та менш часто — м’язово-кістковий біль, міалгію та біль у кінцівках.

^e Мають місце деякі відмінності між частотою побічних реакцій у відповідних категоріях щодо органів та систем органів у ході дослідження з безпеки та дослідження FALCON.

^f Небажані реакції не спостерігали у ході дослідження FALCON.

Опис окремих побічних реакцій

Наведений опис базується на аналізі безпеки групи із 228 пацієнток, які отримали щонайменше 1 дозу фулвестранту, та групи із 232 пацієнток, які отримали щонайменше

1 дозу анастрозолу у ході дослідження Фази 3 FALCON.

Біль у суглобах та кістково-м’язовий біль

Згідно з даними дослідження FALCON, кількість пацієнтів, які повідомляли про біль у суглобах та кістково-м’язовий біль, становила 65 (31,2%) та 48 (24,1%) при прийомі фулвестранту та анастрозолу відповідно. Із 65 пацієнток, які отримували фулвестрант, 40% (26/65) пацієнток відзначали суглобовий та кістково-м’язовий біль впродовж першого місяця лікування, 66% (43/65) пацієнток — впродовж перших 3 місяців лікування. Жодна із пацієнток не повідомляла про випадки ступеня ≥3 за CTCAE або про випадки, що потребували зниження дози лікарського засобу, тимчасового припинення прийому або відміни лікування у зв’язку з цими побічними реакціями.

Комбінована терапія з палбоциклібом

Загальний профіль безпеки фулвестранту, при застосуванні в комбінації з палбоциклібом, ґрунтується на даних 517 пацієнток із HR-позитивним HER2-негативним місцево поширеним або метастатичним раком молочної залози в рандомізованому дослідженні PALOMA3 (див. розділ «Фармакодинаміка»). Найбільш поширеними (≥20%) побічними реакціями будь-якого ступеня, про які повідомляли у пацієнток, які отримували фулвестрант у комбінації з палбоциклібом, були нейтропенія, лейкопенія, інфекції, втома, нудота, анемія, стоматит, діарея, тромбоцитопенія та блювання. Найбільш поширеними (≥2%) побічними реакціями ≥ІІІ ступеня були нейтропенія, лейкопенія, анемія, інфекції, підвищення рівня АСТ, тромбоцитопенія та втома.

У нижченаведеній таблиці наведені дані про побічні реакції, що відзначалися в дослідженні PALOMA3.

Середня тривалість лікування фулвестрантом становила 11,2 місяця у групі застосування фулвестранту + палбоциклібу та 4,8 місяця у групі застосування фулвестранту + плацебо. Середня тривалість лікування палбоциклібом у групі застосування фулвестранту + палбоциклібу становила 10,8 місяця.

Таблиця 6

Побічні реакції за даними дослідження PALOMA3 (N=517)

АЛТ = аланінамінотрансфераза; АСТ = аспартатамінотрансфераза; N/n = кількість пацієнтів;

НЗ — не застосовується.

^a Зазначено переважні терміни (ПТ) для явищ згідно з MedDRA 17.1.

^b Усі ПТ, що належать до класу системи органів: інфекції та інвазії.

^c Нейтропенія включає такі ПТ: нейтропенія, знижена кількість нейтрофілів.

^d Лейкопенія включає такі ПТ: лейкопенія, знижена кількість лейкоцитів.

^e Анемія включає такі ПТ: анемія, зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня гематокриту.

^f Тромбоцитопенія включає такі ПТ: тромбоцитопенія, знижена кількість тромбоцитів.

^g Стоматит включає такі ПТ: афтозний стоматит, хейліт, глосит, глосоденія, виразки у ротовій порожнині, запалення слизових оболонок, біль у ротовій порожнині, орофарингеальний дискомфорт, орофарингеальний біль, стоматит.

^h Висипання включають такі ПТ: висип, макулопапульозний висип, висип зі свербежем, еритематозний висип, папульозний висип, дерматит, вугреподібний дерматит, токсичні шкірні висипання.

Опис окремих побічних реакцій

Нейтропенія

У пацієнтів, які отримували фулвестрант у поєднанні з палбоциклібом у дослідженні PALOMA3, повідомляли про нейтропенію будь-якого ступеня у 290 (84,1%) пацієнтів, про нейтропенію ІІІ ступеня повідомляли в 200 ( 58%) пацієнтів, а про нейтропенію ІV ступеня — у 40 (11,6%) пацієнтів. У групі застосування фулвестранту + плацебо (n=172), повідомляли про нейтропенію будь-якого ступеня в 6 (3,5%) пацієнтів, а про нейтропенію ІІІ ступеня — в 1 (0,6%) пацієнта. Про випадки нейтропенії ІV ступеня в групі застосування фулвестранту + плацебо не повідомляли.

У пацієнтів, які отримували фулвестрант у комбінації з палбоциклібом, медіана часу до першого епізоду нейтропенії становила 15 днів (діапазон: 13-512 днів), а медіана тривалості нейтропенії ступеня ≥ІІІ становила 16 днів. У 3 (0,9%) пацієнтів, які отримували фулвестрант у комбінації палбоциклібом, повідомляли про випадки фебрильної нейтропенії.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь / ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам необхідно повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакції через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

3 роки.

Температурні коливання поза діапазоном від 2 до 8 °С повинні бути обмежені. При цьому слід уникати зберігання при температурах вище 30 °C і не перевищувати 28-денного періоду, при якому середня температура зберігання продукту становить нижче 25 °C (але вище 2–8 °С). Після коливань температури препарат повинен бути негайно повернутий у рекомендовані умови зберігання (зберігання і транспортування в холодильнику при температурі від 2 до 8 °С). Температурні коливання чинять кумулятивний ефект на якість лікарського засобу, і 28-денний період не слід відраховувати після дворічного терміну придатності лікарського засобу ФУЛВЕСТРАНТ-ВІСТА. Вплив температур нижче 2 °С не призводить до пошкодження лікарського засобу за умови, що він не зберігається при температурі нижче –20 °C.

Зберігати та транспортувати при температурі від 2 до 8 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати попередньо заповнені шприци в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Несумісність

Оскільки дослідження сумісності відсутні, цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

По 1 попередньо заповненому шприцу з контролем першого відкриття в картонній коробці з безпечною голкою (BD SafetyGlide) або по 2 попередньо заповнені шприци з контролем першого відкриття в картонній коробці з двома безпечними голками (BD SafetyGlide).

За рецептом.

ЛАБОРАТОРІОС ФАРМАЛАН С.А.

Вул. Ла Вальїна б/н — Наватехера, Вільякіламбре, Леон, 24193, Іспанія.