Азакт Спал ліофілізат для розчину для ін'єкцій 100 мг флакон, №1 Лікарський препарат

діюча речовина: азацитидин;

1 флакон містить азацитидину 100 мг;

допоміжна речовина: маніт (E 421).

Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок від білого до майже білого кольору.

Антинеопластичні агенти. Аналоги піримідину.

Код АТХ L01B C07.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Вважається, що протипухлинна дія азацитидину обумовлена численними механізмами, зокрема цитотоксичністю щодо аномальних гематопоетичних клітин у кістковому мозку і гіпометилюванням ДНК. Цитотоксичний ефект може бути наслідком багатьох механізмів, наприклад пригнічення синтезу ДНК, РНК і протеїну, інкорпорації у РНК і ДНК та активації шляхів пошкодження ДНК. Непроліферативні клітини відносно не чутливі до азацитидину. Інкорпорація в ДНК має наслідком інактивацію метилтрансфераз ДНК, що призводить до гіпометилювання ДНК. Гіпометилювання ДНК та аберантно метильованих генів, що задіяні в шляхах регулювання та диференціації нормального клітинного циклу і смерті нормального клітинного циклу, може мати своїм наслідком повторну експресію гена і відновлення функцій пригнічення пухлинно-супресивних функцій ракових клітин. Клінічну значимість гіпометилювання ДНК порівняно з цитотоксичністю або іншими властивостями азацитидину встановлено не було.

Клінічна ефективність та безпека

Доросле населення (мієлодиспластичний синдром (МДС), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХММЛ) та гострий мієлобластний лейкоз (ГМЛ)[20–30% ураження бластів кісткового мозку])

Ефективність та безпеку азацитидину вивчали у міжнародному багатоцентровому, контрольованому, відкритому, рандомізованому, порівняльному дослідженні 3 фази у паралельних групах (AZA PH GL 2003 CL 001) дорослих пацієнтів із 2-середнього та високого ризику МДС згідно з Міжнародною системою прогностичного підрахунку балів (IPSS), рефрактерною анемією з надлишком бластів (РАНБ), рефрактерною анемією з надлишком бластів у трансформації (РАНБт) та модифікованим хронічним мієломоноцитарним лейкозом (мХММЛ) за даними Французько-американо-британської групи вчених (FAB) класифікації гострих лейкозів. Пацієнти з РАНБт (21–30% бластів) тепер вважаються пацієнтами з ГМЛ згідно з чинною системою класифікації ВООЗ. Азацитидин плюс найкращу симптоматичну терапію (BSC) (n = 179) порівнювали зі звичайними схемами лікування (CCR). CCR складався лише з BSC (n = 105), низьких доз цитарабіну плюс BSC (n = 49) або стандартної індукційної хіміотерапії плюс BSC (n = 25). Пацієнти були попередньо відібрані лікарем до 1 із 3 CCR перед рандомізацією. Пацієнти отримували цей заздалегідь обраний режим, якщо їх не рандомізували до азацитидину. За вимогою до включення пацієнти повинні були мати статус за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG) 0–2. Пацієнти із вторинним МДС були виключені з дослідження. Основною кінцевою точкою дослідження була загальна виживаність. Азацитидин вводили шляхом підшкірної дози 75 мг/м² щодня протягом 7 днів, потім 21-денний відпочинок (28-денний цикл лікування) для медіани 9 циклів (діапазон = 1–39) та середнє значення 10,2 циклу. Серед вибірки «пацієнтів із призначеним лікуванням» (ІТТ) середній вік становив 69 років (від 38 до 88 років).

У ITT-аналізі 358 пацієнтів (179 азацитидину та 179 CCR) лікування азацитидином асоціювалось із медіаною виживаності 24,46 місяця проти 15,02 місяця для тих, хто отримував CCR, різниця 9,4 місяця зі стратифікованим log-ранговим р-значенням від 0,0001. Відношення ризиків (HR) для лікувального ефекту становило 0,58 (95% ДІ: 0,43, 0,77). Дворічна виживаність становила 50,8% у пацієнтів, які застосовували азацитидин, проти 26,2% у пацієнтів, які отримували CCR (р < 0,0001).

Ключові терміни: AZA = азацитидин; CCR = звичайні схеми лікування; ДІ = довірчий інтервал; HR = відношення ризиків.

Існують дані, що переваги у виживанні з азацитидином були незмінними, незалежно від варіанту лікування звичайними схемами лікування (CCR) (тільки найкраща симптоматична терапія (BSC), низькі дози цитарабіну + BSC або стандартна індукційна хіміотерапія + BSC).

Наяві дані аналізу вікових підгруп свідчать про збільшення медіани загальної виживаності для всіх груп пацієнтів (< 65 років, ≥ 65 років та ≥ 75 років), які приймали азацитидин.

Коли аналізувались цитогенетичні підгрупи IPSS, подібні висновки щодо медіани загальної виживаності спостерігались у всіх групах (хороша, проміжна, погана цитогенетика, включаючи моносомію 7).

Лікування азацитидином також було пов’язане зі зменшенням цитопеній та пов’язаних з ними симптомів. Лікування азацитидином призвело до зменшення потреби в переливанні еритроцитів і тромбоцитів. Відомо, що 45,0% пацієнтів які приймали азацитидин, які залежали від трансфузії еритроцитів, стали незалежними від трансфузії еритроцитів протягом періоду лікування, порівняно з 11,4% пацієнтів у комбінованих групах CCR (статистично значуща (р < 0,0001) різниця в 33,6% (95% ДІ: 22,4, 44,6). У пацієнтів, які були залежними від трансфузії еритроцитів на початковому рівні та стали незалежними, середня тривалість незалежності від трансфузії еритроцитів становила 13 місяців у групі азацитидину.

Реакцію оцінювали дослідник або Незалежний комітет з розгляду (IRC). Загальна відповідь (повна ремісія [CR] + часткова ремісія [PR]), визначена дослідником, становила 29% у групі азацитидину та 12% у комбінованій групі CCR (p = 0,0001). Загальна реакція (CR + PR), визначена IRC в AZA PH GL 2003 CL 001, становила 7% (12/179) у групі азацитидину порівняно з 1% (2/179) у комбінованій групі CCR (p = 0,0113). Відмінності між IRC та оцінками реакції дослідниками були наслідком критеріїв Міжнародної робочої групи (IWG), що вимагають поліпшення показників периферичної крові та підтримання цих поліпшень протягом мінімум 56 днів. Перевага виживаності була також продемонстрована у пацієнтів, які не досягли повної/часткової реакції після лікування азацитидином. Гематологічне поліпшення (велике або незначне), визначене IRC, було досягнуто у 49% пацієнтів, які застосовували азацитидин, порівняно з 29% пацієнтів, які отримували комбінований CCR (p < 0,0001).

Повідомлялося, що у пацієнтів з однією або кількома цитогенетичними аномаліями на початковому рівні відсоток пацієнтів з основною цитогенетичною відповіддю був подібним у групах азацитидину та комбінованих CCR. Незначна цитогенетична відповідь була статистично значущо (р = 0,0015) вищою у групі азацитидину (34%) порівняно з комбінованою групою CCR (10%).

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років) із ГМЛ з ураженням > 30% бластів кісткового мозку

Результати, наведені нижче, представляють вибірки «пацієнтів з призначеним лікуванням», вивчену в AZA-AML-001 (див. розділ «Показання»).

За даними ВООЗ, ефективність та безпеку застосування азацитидину вивчали у міжнародному багатоцентровому, контрольованому, відкритому, паралельному груповому дослідженні фази 3 у пацієнтів віком від 65 років із нещодавно діагностованим, вперше виявленим або вторинним ГМЛ з ураженнями кісткового мозку > 30% класифікації, які не підпадають під ТГСК. Вайдаза плюс BSC (n = 241) порівнювали з CCR. CCR складався лише з BSC (n = 45), низьких доз цитарабіну плюс BSC (n = 158) або стандартної інтенсивної хіміотерапії цитарабіном та антрацикліном плюс BSC (n = 44). Пацієнти були попередньо відібрані лікарем до 1 з 3 CCR перед рандомізацією. Пацієнти отримували заздалегідь обраний режим, якщо їх не рандомізували до азацитидину. Як частина критеріїв включення, пацієнти повинні були мати рівень ефективності ECOG 0–2 та цитогенетичні аномалії середнього або низького ризику. Основною кінцевою точкою дослідження була загальна виживаність.

Азацитидин вводили у дозі підшкірно 75 мг/м²/добу протягом 7 днів, потім 21-денний відпочинок (28-денний цикл лікування), медіана 6 циклів (діапазон: від 1 до 28), пацієнтам, які отримували лише BSC для медіани 3 циклів (діапазон: від 1 до 20), пацієнтам з низькими дозами цитарабіну для медіани від 4 циклів (діапазон від 1 до 25) та пацієнтам із стандартною інтенсивною хіміотерапією для медіани від 2 циклів (діапазон: від 1 до 3, індукційний цикл плюс 1 або 2 цикли консолідації).

Окремі вихідні параметри були порівнянними між групами Вайдаза та CCR. Середній вік пацієнтів становив 75 років (діапазон: від 64 до 91 року), 75,2% були європеоїдної раси та 59,0% — чоловічої статі. На початку 60,7% були класифіковані ГМЛ, інше не зазначено, 32,4% ГМЛ зі змінами, пов'язаними з мієлодисплазією, 4,1%, пов'язані з терапією мієлоїдних новоутворень, і 2,9% ГМЛ з повторюваними генетичними відхиленнями відповідно до класифікації ВООЗ.

В ITT-аналізі 488 пацієнтів (241 пацієнт застосовував азацитидин та 247 — CCR) лікування азацитидином асоціювалося з медіаною виживаності 10,4 місяця проти 6,5 місяця для тих, хто отримував CCR, різниця 3,8 місяця зі стратифікованим log-ранговим p-значення 0,1009 (двобічний). Відношення ризиків для лікувального ефекту становило 0,85 (95% ДІ = 0,69, 1,03). Рівень виживаності протягом року становив 46,5% у пацієнтів, які застосовували азацитидин, проти 34,3% у пацієнтів, які отримували CCR.

Модель пропорційних ризиків Кокса, скоригована на заздалегідь визначені базові прогностичні фактори, визначала показник відношення ризиків для азацитидину проти CCR 0,80 (95% ДІ = 0,66, 0,99; p = 0,0355).

За даними ВООЗ, виживаність пацієнтів, які отримували азацитидин, була довшою порівняно з варіантами лікування CCR лише BSC, цитарабін із низькими дозами + BSC і подібною порівняно зі стандартною інтенсивною хіміотерапією + BSC.

У всіх заздалегідь визначених підгрупах (вік [< 75 років і ≥ 75 років], стать, раса, загальний стан онкологічного хворого за шкалою ECOG [0 або 1 і 2], базовий цитогенетичний ризик [середній і поганий], географічний регіон, класифікація ВООЗ ПВЛ [включаючи ГМЛ із змінами, пов’язаними з мієлодисплазією], вихідний рівень лейкоцитів [≤ 5 x10⁹/L та > 5x10⁹/L], початкові бласти кісткового мозку [≤ 50% та > 50%] та попередній анамнез МДС), також спостерігалася тенденція до переваг загальної виживаності на користь азацитидину. У кількох заздалегідь визначених підгрупах відношення ризиків загальної виживаності досягла статистичної значущості, включаючи пацієнтів зі слабким цитогенетичним ризиком, пацієнтів з ГМЛ зі змінами, пов’язаними з мієлодисплазією, пацієнтів < 75 років, пацієнтів жіночої статі та пацієнтів європеоїдної раси.

Гематологічні та цитогенетичні реакції оцінювали дослідник та IRC із подібними результатами. Загальний коефіцієнт відповіді (повна ремісія [CR] + повна ремісія з неповним відновленням рівня крові [CRi]), визначений IRC, становив 27,8% у групі азацитидину та 25,1% у комбінованій групі CCR (p = 0,5384). У пацієнтів, які досягли CR або CRi, медіана тривалості ремісії становила 10,4 місяця (95% ДІ = 7,2, 15,2) для пацієнтів групи азацитидину та 12,3 місяця (95% ДІ = 9,0, 17,0) для пацієнтів групи CCR. Перевага виживаності була також продемонстрована у пацієнтів, які не досягли повної реакції на азацитидин порівняно з CCR.

Лікування азацитидином покращило показники периферичної крові та призвело до зменшення потреби у переливанні еритроцитів та тромбоцитів.

Пацієнт вважався залежним від переливання еритроцитів або тромбоцитів на початковому етапі, якщо йому було проведено одне або кілька переливань еритроцитів або тромбоцитів протягом 56 днів (8 тижнів) відповідно до рандомізації.

Пацієнта вважали незалежним від переливання еритроцитів або тромбоцитів протягом періоду лікування, якщо у нього не було переливання еритроцитів або тромбоцитів протягом будь-яких 56 днів поспіль протягом звітного періоду відповідно.

38,5% (95% ДІ = 31,1, 46,2) пацієнтів групи азацитидину, які на початковому етапі залежали від переливання еритроцитів, стали незалежними від переливання еритроцитів протягом періоду лікування, порівняно з 27,6% (95% ДІ = 20,9, 35,1) пацієнтів у комбінованих групах CCR. У пацієнтів, які залежали від переливання еритроцитів на початковому етапі та досягли незалежності від переливання крові при лікуванні, середня тривалість незалежності від переливання еритроцитів становила 13,9 місяця у групі азацитидину і не була досягнута у групі CCR.

З пацієнтів у групі азацитидину, які на початковому етапі залежали від переливання тромбоцитів, 40,6% (95% ДІ = 30,9, 50,8) цих пацієнтів стали незалежними від переливання тромбоцитів протягом періоду лікування, порівняно з 29,3% (95% ДІ = 19,7, 40.4) пацієнтів у комбінованих групах CCR. У пацієнтів, які залежали від переливання тромбоцитів на початковому етапі та досягли незалежності від переливання крові при лікуванні, середня тривалість незалежності від переливання тромбоцитів становила 10,8 місяця у групі азацитидину та 19,2 місяця у групі CCR.

Якість життя, пов’язаного зі здоров’ям (HRQoL), оцінювали за допомогою Опитувальника якості життя онкологічних хворих від Європейської організації з досліджень та лікування онкологічних захворювань (EORTC QLQ-C30). Дані якості життя, пов’язаного зі здоров’ям, можуть бути проаналізовані для підмножини всієї сукупності досліджень. Хоча аналіз має обмеження, наявні дані свідчать про те, що пацієнти не відчувають суттєвого погіршення якості життя під час лікування азацитидином.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після підшкірного введення одноразової дози 75 мг/м² азацитидин швидко абсорбувався із максимальною концентрацією в плазмі крові 750 ± 403 нг/мл, що досягалася за 0,5 години після введення дози (перше місце взяття проби). Абсолютна біодоступність азацитидину після підшкірного введення порівняно з внутрішньовенним (одноразова доза становить 75 мг/м²) складала приблизно 89% на основі площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC). AUC і максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) при підшкірному введенні азацитидину були приблизно пропорційними в дозовому діапазоні від 25 мг/м² до 100 мг/м².

Розподіл

Після внутрішньовенного введення середній об’єм розподілу становив 76 ± 26 л, а системний кліренс — 147 ± 47 л/год.

Біотрансформація

За даними in vitro, метаболізм не опосередкований ізоферментами цитохрому P450 (CYP), уридин-5-дифосфат глюкуронозилтрансферазою (УДФ-глюкуронозилтрансферазою, UGT), сульфотрансферазою (SULT) і глутатіонтранферазою (GST).

Азацитидин підлягає спонтанному гідролізу і деамінуванню, опосередкованим цитидин-деаміназою. У печінкових фракціях S9 людини формування метаболітів не залежало від відновленого нікотинамідаденіндинуклеотидфосфату (НАДФН). Це дає змогу зробити висновок про те, що метаболізм не був опосередкований ізоферментами цитохрому P450. Дослідження азацитидину із культивованими гепатоцитами людини in vitro вказує, що при концентраціях від 1,0 μM до 100 μM (тобто приблизно у 30 разів вище, ніж клінічно досягнуті концентрації) він не індукує CYP 1A2, 2C19 або 3A4 чи 3A5. У дослідженнях пригнічення ізоферментів P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 і 3A4) до 100 μM не виникало інгібування. Отже, індукування або інгібування ферменту CYP при клінічно досягнутих концентраціях плазми крові є малоймовірним.

Виведення

Азацитидин швидко виводиться з плазми крові, середній період напіввиведення (t_1/2) після підшкірного застосування становить 41 ± 8 хв). Кумуляції після підшкірного введення 75 мг/м² 1 раз на добу упродовж 7 днів не відбувається. Головним шляхом виведення азацитидину та/або його метаболітів є виділення зі сечею. Після внутрішньовенного та підшкірного застосування ¹⁴C-азацитидину у сечі виявлялося 85% та 50% застосованої радіоактивності відповідно, тоді як у калі виявлялось < 1%.

Особливі популяції

Вплив печінкової недостатності, статі, віку або раси пацієнта на фармакокінетику азацитидину офіційно не досліджували.

Ниркова недостатність

Ниркова недостатність не має значного впливу на фармакокінетичну експозицію азацитидину після одноразового та багаторазового підшкірного застосування. Після підшкірного застосування одноразової дози 75 мг/м² середні показники експозиції (AUC і C_max) у пацієнтів із незначною, помірною та тяжкою нирковою недостатністю були підвищені на 11–21%, 15–27% і 41–66% відповідно порівняно зі суб’єктами з нормальною функцією нирок. Однак експозиція була в межах того ж загального діапазону, що і у суб’єктів із нормальною функцією нирок. Азацитидин можна застосовувати пацієнтам із нирковою недостатністю без початкового коригування дози за умови, що за цими пацієнтами ведеться спостереження щодо токсичності, оскільки азацитидин та його метаболіти виводяться головним чином нирками.

Фармакогеноміка

Вплив відомих поліморфізмів цитидиндеамінази на метаболізм не досліджувався.

Доклінічні дані з безпеки

Азацитидин викликає як генні мутації, так і хромосомні аберації в клітинних системах бактерій та ссавців in vitro. Повідомлялося про оцінку потенційної канцерогенності азацитидину на мишах та щурах. При внутрішньочеревному введенні 3 рази на тиждень протягом 52 тижнів азацитидин індукував пухлини кровотворної системи у самок мишей. Підвищена частота пухлин у лімфоретикулярній системі, легенях, молочній залозі та шкірі спостерігалася у мишей, які отримували азацитидин, який вводили внутрішньочеревно протягом 50 тижнів. Дослідження онкогенності на щурах виявило підвищену частоту розвитку пухлин яєчок.

Ранні дослідження ембріотоксичності на мишах виявили 44% частоту внутрішньоутробної загибелі ембріона (посилена резорбція) після одноразової внутрішньочеревної ін’єкції азацитидину під час органогенезу. Порушення розвитку мозку були виявлені у мишей, яким вводили азацитидин під час або перед закриттям твердого піднебіння. У щурів азацитидин не викликав побічних реакцій при введенні передімплантаційно, проте він був явно ембріотоксичним, коли його вводили під час органогенезу. Аномалії розвитку плода під час органогенезу у щурів включали: аномалії ЦНС (екзенцефалія/енцефалоцеле), аномалії кінцівок (мікромелія, клишоногість, синдактилія, олігодактилія) та інші (мікрофтальмія, мікрогнатія, гастрошизис, набряк та аномалії ребер).

Введення азацитидину мишам-самцям перед спарюванням зі самками мишей, яким не вводили азацитидин, призвело до зниження фертильності та втрати потомства під час подальшого ембріонального та постнатального розвитку. Лікування самців щурів призвело до зменшення ваги яєчок та придатків яєчок, зменшення чисельності сперматозоїдів, зменшення частоти вагітності, збільшення аномальних ембріонів та збільшення втрати ембріонів у спарованих самок (див. розділ «Особливості застосування»).

Азацитидин показаний для лікування дорослих пацієнтів, яким неможливо провести трансплантацію гематопоетичних стовбурових клітин, із захворюваннями:

• мієлодиспластичний синдром (МДС) проміжного-2 та високого ризику, згідно з міжнародною прогностичною шкалою (IPSS);
• хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХММЛ) із 10–29% бластів кісткового мозку без мієлопроліферативного захворювання;
• гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) із 20–30% бластів і мультилінійною дисплазією, згідно з класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ);
• ГМЛ із > 30% бластів кісткового мозку згідно з класифікацією ВООЗ.

Підвищена чутливість до діючої або допоміжної речовини лікарського засобу. Поширені злоякісні пухлини печінки. Період годування груддю.

Особливі заходи безпеки.

Препарат є цитотоксичним, тому, як і з іншими потенційно токсичними сполуками, слід вживати заходів безпеки під час його розбавлення та застосування. Слід застосовувати процедури належного поводження та утилізації протипухлинних лікарських засобів.

Якщо розбавлений азацитидин контактує зі шкірою, необхідно негайно ретельно промити шкіру водою з милом. Якщо препарат потрапив на слизові оболонки, негайно ретельно промити їх водою.

Розбавлення препарату: детально див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Препарат слід розбавляти водою для ін’єкцій. Розчин препарату не застосовувати, якщо він містить великі частки або агломерати. Не фільтрувати розчин після розбавлення, тому що це може призвести до втрати активної речовини. Слід взяти до уваги, що в деяких адаптерах та системах наявні фільтри. Тому такі системи не повинні використовуватися для введення лікарського засобу після його розбавлення.

Вміст дозувального шприца повинен бути повторно суспендований безпосередньо перед застосуванням.

Зберігання розведеного препарату: детально див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Розрахунок індивідуальної дози:

Загальна доза згідно з показником площі поверхні тіла (ППТ) розраховується за такою формулою:

Загальна доза (мг) = доза (мг/м²) × ППТ (м²)

Приклад розрахунку індивідуальної дози азацитидину, що базується на середньому значенні ППТ 1,8 м².

Таблиця 1

Введення лікарського засобу

Відновлений засіб азацитидин слід вводити підшкірно (ввести голку під кутом 45–90°) за допомогою голки 25-го калібру в плече, стегно або живіт.

Дозу, що перевищує 4 мл, потрібно вводити в різні місця за 2 прийоми.

Місця введення слід міняти. Нове місце ін’єкції повинно бути як мінімум на відстані 2,5 см від попереднього. Місцем ін’єкції ніколи не можуть бути ділянки з подразненою шкірою, синцями, почервонінням та загрубінням.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

За даними in vitro, метаболізм не опосередковується ізоферментами цитохрому P450 (CYP), УДФ-глюкуронозилтрансферазою (UGT), сульфотрансферазою (SULT) і глутатіонтрансферазою (GST), тому взаємодія, пов’язана з цими метаболічними ферментами, in vivo вважається малоймовірною.

Клінічно значущі інгібіторні або індуктивні ефекти азацитидину для ферментів цитохрому P450 є малоймовірними.

Офіційних досліджень взаємодії азацитидину з іншими лікарськими засобами не проводилось.

Гематологічна токсичність

Лікування азацитидином пов’язують з анемією, нейтропенією і тромбоцитопенією, особливо під час перших 2 циклів. За необхідності слід проводити повний аналіз крові для моніторингу відповіді на лікування і токсичності препарату, але як мінімум — перед кожним циклом лікування. Після першого циклу застосування азацитидину в рекомендованій дозі для наступних циклів дозу препарату слід зменшити або відстрочити введення з огляду на показник кількості в надирі (максимальне зниження кількості клітин, обумовлене проведенням хіміотерапії) та на гематологічну відповідь. Пацієнтам потрібно негайно повідомляти про підвищення температури. Пацієнтам і лікарям також необхідно вести спостереження щодо виникнення симптомів кровотеч.

Печінкова недостатність

Не проводилось досліджень за участю пацієнтів із печінковою недостатністю. Повідомлялось, що під час лікування у пацієнтів з високим пухлинним навантаженням через метастатичне захворювання розвивалася прогресивна печінкова кома з летальним наслідком, особливо у пацієнтів із базальним рівнем альбуміну сироватки < 30 г/л. Азацитидин протипоказаний пацієнтам із поширеними злоякісними пухлинами печінки.

Ниркова недостатність

У пацієнтів, яких лікували внутрішньовенним азацитидином у комбінації з іншими засобами хіміотерапії, спостерігалися ниркові аномалії: від підвищеного рівня креатиніну сироватки до ниркової недостатності та смерті. У 5 пацієнтів із хронічним мієлогенним лейкозом (ХМЛ), яких лікували азацитидином і етопозидом, розвинувся нирковий канальцевий ацидоз, що визначався як зниження бікарбонату сироватки до < 20 ммоль/л у зв’язку з лужною реакцією сечі та гіпокаліємією (калій сироватки < 3 ммоль/л). Якщо виникає непояснене зниження рівня бікарбонату сироватки (< 20 ммоль/л) або підвищення креатиніну сироватки або азоту сечовини крові (АСК), слід зменшити дозу або відстрочити застосування.

Пацієнтам потрібно негайно повідомляти медпрацівнику про олігурію та анурію. Хоча не відзначено клінічно релевантних відмінностей за частотою небажаних реакцій між суб’єктами з нормальною функцією нирок і пацієнтами з нирковою недостатністю, слід уважно спостерігати за пацієнтами з нирковою недостатністю щодо ознак токсичності, оскільки азацитидин та його метаболіти виводяться переважно нирками.

Лабораторні аналізи

Перед початком терапії, а також перед початком кожного циклу лікування потрібно визначати функцію печінки, креатинін сироватки і бікарбонат сироватки. Перед початком терапії слід провести повний аналіз крові, а за необхідності — моніторинг відповіді і токсичності, але як мінімум — перед кожним циклом лікування.

Серцеві та легеневі захворювання

Пацієнтів із серйозною застійною серцевою недостатністю, клінічно нестабільним серцевим захворюванням або захворюванням легень в анамнезі виключили з базового реєстраційного дослідження (AZA PH GL 2003 CL 001 та AZA-AML-001), а отже, безпеку та ефективність препарату для таких пацієнтів не встановлено. У клінічному дослідженні спостерігалося значне підвищення частоти серцевих розладів у пацієнтів із серцево-судинним або легеневим захворюванням в анамнезі при застосуванні азацитидину. Тому рекомендовано виявляти обережність, призначаючи лікарський засіб цим пацієнтам. Може бути необхідною оцінка серцево-легеневої функції.

Некротичний фасциїт

У пацієнтів, яких лікували азацитидином, спостерігали некротичний фасциїт, у т. ч. летальний. Слід припинити застосування азацитидину пацієнтам, у яких діагностовано некротичний фасциїт, і негайно розпочати належне лікування.

Синдром лізису пухлини

За пацієнтами з ризиком розвитку синдрому лізису пухлини та пацієнтами з великим пухлинним навантаженням перед лікуванням слід ретельно спостерігати та вживати відповідних запобіжних заходів.

Синдром диференціації

При застосуванні азацитидину може розвинутися синдром диференціації (також відомого як синдром ретиноєвої кислоти).

Диференціювальний синдром може бути летальним, а симптоми та клінічні дані включають респіраторний дистрес, легеневі інфільтрати, гарячку, висипання, набряк легенів, периферичний набряк, швидке збільшення маси тіла, плевральний випіт, перикардіальний випіт, гіпотонію та ниркову дисфункцію (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Лікування високими дозами внутрішньовенних кортикостероїдів та контроль гемодинаміки слід розглядати при перших проявах симптомів або ознак, що свідчать про диференціювальний синдром. Потрібно розглянути питання про тимчасове припинення прийому азацитидину до усунення симптомів, і у разі відновлення рекомендується застосовувати з обережністю.

Педіатрична популяція

На сьогодні немає даних щодо безпеки та ефективності застосування азацитидину дітям віком 0–17 років.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція для чоловіків і жінок

Жінки репродуктивного віку та чоловіки повинні користуватись ефективною контрацепцією під час лікування азацитидином та впродовж 3 місяців після його закінчення.

Вагітність

Немає даних про застосування азацитидину вагітним жінкам. Потенційний ризик для людини невідомий. З огляду на результати досліджень у тварин та механізм дії азацитидину цей лікарський засіб не можна застосовувати під час вагітності, особливо під час першого триместру, за винятком нагальної потреби. В кожному індивідуальному випадку слід зважувати переваги лікування порівняно з можливим ризиком для плода.

Період годування груддю

Невідомо, чи виділяється азацитидин або його метаболіти у грудне молоко. Через потенційні серйозні побічні реакції у грудної дитини, годування груддю під час лікування протипоказане.

Фертильність

Немає даних про вплив азацитидину на фертильність у людини. У самців тварин були зафіксовані побічні реакції з боку фертильності при застосуванні азацитидину. Чоловікам слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та упродовж 3 місяців після його закінчення. Перед початком лікування пацієнтів-чоловіків консультують відносно консервації сперми.

Азацитидин може незначно або помірно впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. При застосуванні азацитидину повідомлялось про випадки втоми та запаморочення. Тому рекомендується проявляти обережність при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Лікування азацитидином повинно проходити під наглядом лікаря, який має досвід застосування хіміотерапевтичних засобів. Пацієнтам необхідна премедикація протиблювальними засобами для попередження нудоти і блювання.

Дозування

Рекомендована початкова доза для першого циклу лікування для всіх пацієнтів незалежно від базальних лабораторних гематологічних показників — 75 мг/м² площі поверхні тіла у вигляді підшкірної ін’єкції щодня упродовж 7 днів, після цього — перерва 21 день (28-денний цикл лікування).

Рекомендовано проводити не менше 6 циклів лікування. Терапію можна продовжувати доти, доки вона приносить користь пацієнту або до прогресування захворювання.

Слід спостерігати за пацієнтами щодо гематологічної відповіді/токсичності і ниркової токсичності; можливо, буде необхідне відстрочення початку нового циклу або зниження дози, як описано нижче.

Лабораторні аналізи

Перед початком терапії, а також перед початком кожного циклу лікування слід визначити функцію печінки, креатинін сироватки і бікарбонат сироватки. Перед початком терапії потрібно провести повний аналіз крові, а за необхідності — моніторинг відповіді й токсичності, але як мінімум — перед кожним циклом лікування.

Коригування дози через гематологічну токсичність

Гематологічну токсичність визначають як найнижчий рівень кількості клітин, досягнутий у даному циклі (надир), якщо кількість тромбоцитів ≤ 50,0 × 10⁹/л та/або абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≤ 1 × 10⁹/л.

Покращення стану визначають як збільшення клітинної лінії (ліній), де спостерігалась гематологічна токсичність, принаймні на половину різниці між базальним показником і надиром (наприклад, показник при покращенні ≥ кількість у надирі + (0,5 × [базальний показник — кількість у надирі]).

Пацієнти, у яких базальні показники не знижені (тобто лейкоцити (white blood cells (WBC) або білі клітини крові (БКК)) ≥ 3,0 × 10⁹/л і АКН ≥ 1,5 × 10⁹/л і тромбоцити ≥ 75,0 × 10⁹/л) перед першим лікуванням

Якщо після застосування азацитидину спостерігається гематологічна токсичність, наступний цикл лікування слід починати лише після того, як кількість тромбоцитів і АКН повернуться до норми. Якщо впродовж 14 днів досягається покращення, коригувати дозу не потрібно. Якщо покращення не досягається упродовж 14 днів, дозу слід знизити згідно з таблицею 2. Після модифікацій дози тривалість циклу повинна становити 28 днів.

Таблиця 2

*Покращення = показник при покращенні ≥ кількість у надирі + (0,5 × [базальний показник — кількість у надирі]).

Пацієнти зі зниженими базальними показниками крові (тобто БКК < 3,0 × 10⁹/л або АКН < 1,5 × 10⁹/л, або тромбоцити < 75,0 × 10⁹/л) перед першим лікуванням

Якщо зменшення БКК, АКН або тромбоцитів після застосування азацитидину порівняно з показником до лікування складає ≤ 50% або більше 50%, але із покращенням диференціації будь-якої клітинної лінії, не слід затримувати наступний цикл і коригувати дозу.

Якщо зменшення БКК, АКН або тромбоцитів становить більше ніж 50% порівняно з показником до лікування і немає покращення диференціації клітинної лінії, слід відстрочити початок наступного циклу лікування азацитидином доти, доки кількість тромбоцитів і АКН не повернеться до норми. Якщо упродовж 14 днів досягається покращення, коригувати дозу не потрібно. Однак якщо покращення не досягається упродовж 14 днів, необхідно визначити насиченість клітинами кісткового мозку. Якщо насиченість клітинами кісткового мозку > 50%, коригувати дозу не потрібно. Якщо насиченість клітинами кісткового мозку ≤ 50%, лікування слід затримати, а дозу зменшити згідно з таблицею 3.

Таблиця 3

*Покращення = показник при покращенні ≥ кількість у надирі + (0,5 × [базальний показник — кількість у надирі]).

Після модифікацій дози тривалість циклу повинна становити 28 днів.

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку не рекомендується специфічне коригування дози. У пацієнтів літнього віку більш імовірним є зниження функції нирок, тому може бути необхідним моніторинг функції нирок.

Ниркова недостатність

Азацитидин можна застосовувати пацієнтам із нирковою недостатністю без коригування початкової дози. Якщо виникає непояснене зниження рівня бікарбонату сироватки до менш ніж 20 ммоль/л, дозу слід знизити на 50% у наступному циклі. Якщо виникає непояснене підвищення креатиніну сироватки або азоту сечовини крові (АСК) у 2 або більше рази вище базальних показників і більше верхньої межі норми, слід відстрочити початок наступного циклу доти, доки показники не повернуться до нормальних або базальних, а дозу слід знизити на 50% у наступному циклі лікування.

Печінкова недостатність

Не проводилось офіційних досліджень за участю пацієнтів із печінковою недостатністю. За пацієнтами з тяжкою печінковою недостатністю слід уважно спостерігати щодо небажаних явищ. До початку лікування жодних специфічних модифікацій початкової дози пацієнтам із печінковою недостатністю не рекомендовано; подальші модифікації дози повинні ґрунтуватися на гематологічних лабораторних показниках. Азацитидин протипоказаний пацієнтам із поширеними злоякісними пухлинами печінки.

Приготування суспензії азацитидину

Азацитидин є цитотоксичним препаратом. Як з іншими потенційно токсичними сполуками, необхідна обережність під час маніпуляцій з препаратом та приготування суспензій.

При потраплянні розчину азацитидину на шкіру слід негайно і старанно промити уражену ділянку водою з милом. При потраплянні на слизові оболонки промити їх великою кількістю води.

Флакон, що містить азацитидин, призначений для одноразового використання і не містить консервантів. Невикористані залишки препарату з флакона слід належним чином утилізувати.

Підшкірне застосування препарату

Азацитидин розводять в асептичних умовах за допомогою 4 мл стерильної води для ін’єкцій. Розчинник повільно вводять у флакон. Енергійно струшують або обертають флакон для отримання однорідної суспензії. Суспензія буде каламутною. В отриманій суспензії міститься 25 мг/мл азацитидину. Не фільтрувати суспензію після розведення, тому що під час фільтрації можна видалити діючу речовину.

Негайне підшкірне застосування препарату

Дози більше 4 мл слід розділити на рівні частини у 2 шприцах. Лікарський засіб можна тримати при кімнатній температурі упродовж 1 години, але його слід застосувати упродовж 1 години після розведення.

Відстрочене підшкірне застосування

Розведений засіб можна тримати у флаконі або набрати у шприц. Дози більше 4 мл слід розділити на рівні частини у 2 шприцах. Засіб слід негайно помістити в холодильник. При розведенні препарату водою для ін’єкцій, що не зберігалась у холодильнику, розведений відновлений засіб можна тримати у холодильнику (2–8 ºC) до 8 годин. Коли препарат відновлюють водою для ін’єкцій, що зберігалась у холодильнику (2–8 ºC), відновлений засіб можна тримати в холодильнику (2–8 ºC) до 22 годин. Суспензію, що зберігалась у холодильнику, можна залишити поза холодильником до 30 хвилин для досягнення кімнатної температури перед застосуванням.

Загальні інструкції для підшкірного застосування

Для отримання однорідної суспензії вміст шприца слід знову суспендувати перед самим застосуванням. Щоб повторно суспендувати, слід енергійно обертати шприц між долонями до отримання однорідної каламутної суспензії. Азацитидин у вигляді суспензії вводять підшкірно. Дози більше 4 мл слід розділити на рівні частини у 2 шприцах та вводити у 2 окремі ділянки. Слід міняти ділянки для кожної ін’єкції (стегно, живіт або верхня частина руки). Нові ін’єкції потрібно робити на відстані принаймні 2,5 см від попередньої ділянки і ніколи — на ділянках, де шкіра подразнена, є синці, почервоніння або затвердіння. Після розчинення суспензію не фільтрують.

Стабільність суспензії

Азацитидин, розчинений водою для ін’єкцій, що не зберігалась у холодильнику, для підшкірного введення може зберігатися до 1 години при 25 °C або до 8 годин при 2–8 °C; при розчиненні водою для ін’єкцій, що зберігалась у холодильнику (2–8 ºC), може зберігатися до 22 годин при 2–8 °C.

Внутрішньовенне застосування

Розбавити необхідну кількість флаконів препарату для отримання бажаної дози. Розвести вміст кожного флакона 10 мл стерильної води для ін’єкцій. Слід енергійно струшувати або обертати флакон, поки всі тверді частки не розчиняться. Отриманий розчин містить 10 мг/мл азацитидину і має бути прозорим. Слід візуально оглянути парентеральний засіб перед застосуванням на відсутність часток і знебарвлення, якщо розчин і упаковка дозволяють це зробити.

Набрати у шприц потрібну кількість розчину азацитидину для застосування бажаної дози і ввести в 50–100 мл пакет для інфузій з 0,9% розчином хлориду натрію для ін’єкцій або з розчином Рінгера (лактат).

Несумісність із внутрішньовенними розчинами

Азацитидин несумісний із 5% розчинами декстрози, геспану або розчинами, що містять бікарбонат. Ці розчини можуть потенційно підвищити швидкість деградації азацитидину, тому слід уникати їх застосування.

Внутрішньовенне застосування

Розчин азацитидину вводять внутрішньовенно, всю дозу вводять протягом 10–40 хвилин. Необхідно завершити введення впродовж 1 години після розведення азацитидину.

Стабільність розчину

Препарат, розведений для внутрішньовенного застосування, можна зберігати при 25 °C, але введення пацієнту необхідно завершити впродовж 1 години після розведення.

Розведений розчин/суспензію можна зберігати:

1 годину при температурі 25 °С або 8 годин при температурі 2–8 °С, або до 22 годин при температурі 2–8 °С у разі відновлення розчину охолодженою (2–8 °С) водою для ін’єкцій.

Не застосовують дітям (віком до 18 років), оскільки безпека та ефективність лікарського засобу для цієї категорії пацієнтів не встановлені.

Під час досліджень повідомлялося про один випадок передозування азацитидину. У пацієнта виникла діарея, нудота і блювання після отримання одноразової внутрішньовенної дози приблизно 290 мг/м², що майже в 4 рази вище за рекомендовану початкову дозу.

У разі передозування за пацієнтом спостерігають, роблять необхідні аналізи крові і за необхідності надають підтримувальне лікування. Специфічного антидоту при передозуванні немає.

Дорослі зі МДС, ХММЛ та ГМЛ (20–30% бластів кісткового мозку)

Побічні реакції, які були імовірно або вірогідно пов’язані зі застосуванням азацитидину, виникали у 97% пацієнтів.

Найбільш поширені серйозні побічні реакції в основному дослідженні (AZA PH GL 2003 CL 001) включали фебрильну нейтропенію (8,0%) та анемію (2,3%), про які також повідомлялося в допоміжних дослідженнях (CALGB 9221 та CALGB 8921). Інші серйозні побічні реакції з описаних 3-х досліджень включали такі інфекції, як нейтропенічний сепсис (0,8%) та пневмонія (2,5%) (деякі — з летальним наслідком), тромбоцитопенія (3,5%), реакції гіперчутливості (0,25%) та геморагічні явища (наприклад, крововилив у мозок [0,5%], шлунково-кишкові кровотечі [0,8%] та внутрішньочерепні кровотечі [0,5%]).

Найчастіше повідомлялося про такі небажані реакції під час лікування, як гематологічні реакції (71,4%), включаючи тромбоцитопенію, нейтропенію і лейкопенію (зазвичай 3–4 ступеня), шлунково-кишкові явища (60,6%), серед яких нудота, блювання (зазвичай 1–2 ступеня) або реакції в місці ін’єкції (77,1%, зазвичай 1–2 ступеня).

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років) з ГМЛ з ураженням > 30% бластів кісткового мозку

Найбільш розповсюджені серйозні побічні реакції (≥ 10%), визначені за допомогою AZA-AML-001 у групі лікування азацитидином, включали фебрильну нейтропенію (25,0%), пневмонію (20,3%) та пірексію (10,6%). Інші серйозні побічні реакції, про які рідше повідомлялося у групі лікування азацитидином, включали сепсис (5,1%), анемію (4,2%), нейтропенічний сепсис (3,0%), інфекцію сечовивідних шляхів (3,0%), тромбоцитопенію (2,5%), нейтропенію (2,1%), запалення підшкірної жирової тканини (2,1%), запаморочення (2,1%) та задишку (2,1%).

Найчастіше (≥ 30%) повідомлялося про такі побічні реакції при лікуванні азацитидином: шлунково-кишкові розлади, включаючи запор (41,9%), нудоту (39,8%) та діарею (36,9%) (зазвичай 1–2 ступеня), загальні порушення та реакції у місці введення, включаючи пірексію (37,7%, зазвичай 1–2 ступеня) та гематологічні явища, включаючи фебрильну нейтропенію (32,2%) та нейтропенію (30,1%) (зазвичай 3–4 ступеня).

У таблиці 4 наведено побічні реакції, пов’язані з лікуванням азацитидином.

Частоту побічних реакцій визначають так: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не можна оцінити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції подано у порядку зменшення серйозності.

Побічні реакції представлені в таблиці нижче відповідно до найвищої частоти, що спостерігається в будь-якому з основних клінічних досліджень

Таблиця 4

* Зрідка повідомлялось про летальні випадки.

Опис окремих побічних реакцій

Гематологічні небажані реакції

Найчастіше (≥ 10%) повідомлялося про гематологічні небажані реакції під час лікування, такі як анемія, тромбоцитопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія і лейкопенія, зазвичай 3–4 ступеня. Ризик виникнення цих реакцій є вищим під час перших 2 циклів, після чого вони виникають з меншою частотою у пацієнтів із відновленням гематологічної функції. Більшість гематологічних побічних реакцій коригували шляхом звичайного моніторингу повного аналізу крові та відстрочення початку наступного циклу, профілактичного застосуванням антибіотиків та/або підтримки фактора росту (наприклад, G-CSF) при нейтропенії та переливання крові при анемії або тромбоцитопенії, якщо це було необхідно.

Інфекції

Мієлосупресія може призводити до нейтропенії та підвищує ризик інфекції. У пацієнтів, які отримували азацитидин, повідомлялось про серйозні інфекції, такі як нейтропенічний сепсис і пневмонія, деякі з летальним наслідком. Інфекції можна коригувати профілактичним застосуванням антибіотиків та/або підтримки фактора росту (наприклад, G-CSF) при нейтропенії.

Кровотеча

У пацієнтів, які отримують азацитидин, може виникати кровотеча. Повідомлялось про серйозні небажані реакції, такі як шлунково-кишкова кровотеча та внутрішньочерепна кровотеча. Слід спостерігати за пацієнтами щодо появи ознак симптомів кровотечі, зокрема за пацієнтами із тромбоцитопенією, яка існувала раніше або пов’язана з лікуванням.

Гіперчутливість

У пацієнтів, які застосовували азацитидин, спостерігалися серйозні реакції гіперчутливості (0,25%). У разі виникнення реакції, схожої на анафілактичну, лікування слід негайно припинити і призначити необхідне симптоматичне лікування.

Побічні реакції з боку шкіри та підшкірної тканини

Більшість побічних реакцій з боку шкіри та підшкірної тканини пов’язується з місцем ін’єкції. Жодна з цих побічних реакцій не призводила до тимчасового або остаточного припинення застосування азацитидину або зниження дози в базовому дослідженні. Більшість небажаних реакцій виникали під час перших 2 циклів, і в наступних циклах їхня кількість зменшувалась. Побічні реакції з боку шкіри, такі як висипання/запалення/свербіж у місці ін’єкції, висипання, еритема і пошкодження шкіри, можуть вимагати коригування за допомогою супутніх лікарських засобів, таких як антигістамінні препарати, кортикостероїди і нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).

Ці шкірні реакції слід відрізняти від інфекцій м’яких тканин, що іноді виникають у місці ін’єкції. Під час післяреєстраційного застосування повідомлялось про інфекції м’яких тканин, зокрема запалення підшкірної клітковини і некротичний фасциїт, що в рідкісних випадках призводили до летального наслідку.

Побічні реакції з боку травної системи

Серед побічних реакцій з боку травної системи, які були пов’язані з лікуванням і про які повідомлялось найчастіше, — запор, діарея, нудота і блювання. Ці побічні реакції лікували симптоматично протиблювальними засобами від нудоти та блювання, протидіарейними засобами при діареї та проносними засобами та/або пом’якшувачами випорожнень при запорах.

Побічні реакції з боку нирок

У пацієнтів, яких лікували азацитидином, спостерігали порушення функції нирок від підвищення рівня креатиніну сироватки і гематурії до ниркового канальцевого ацидозу, ниркової недостатності та летального наслідку.

Побічні реакції з боку печінки

Повідомлялось, що у пацієнтів з високим пухлинним навантаженням через метастазування з печінковою недостатністю в анамнезі виникали прогресивна печінкова кома і смерть під час лікування.

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи

Дані досліджень за участю пацієнтів із серцево-судинними або легеневими захворюваннями в анамнезі показали статистично значуще підвищення частоти серцевих явищ у пацієнтів із уперше діагностованим ГМЛ, яких лікували азацитидином.

Пацієнти літнього віку

Інформація про безпеку застосування азацитидину у пацієнтів ≥ 85 років обмежена (з 14 [5,9%] пацієнтів ≥ 85 років у дослідженні AZA-AML-001).

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Внутрішньовенний розчин несумісний із 5% розчинами декстрози, геспану або розчинами, що містять бікарбонат. Вони можуть потенційно підвищити швидкість деградації азацитидину, тому слід уникати їх сумісного застосування. Не змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім тих, що зазначені у розділі «Спосіб застосування та дози».

По 1 флакону в картонній коробці.

За рецептом.

СП Акур Лабс Пвт. Лтд.

Плот № 12, Біотек Парк Фейз 2, Лалгаді Малакпет, Шамірпет (М), Медхал Діст, Телангана, 500101, Індія.

PP Фармасьютікалз Прайвет Лімітед.

С‐158, Окла Індастріал Еріа, Фейз — І Нью Делі ДЛ 110020, Індія.