АДЕНІЗ-ТРІО (ADENIZ-TRIO)

фармакодинаміка. До складу лікарського засобу Аденіз-Тріо входять три антигіпертензивні засоби з механізмами, що доповнюють один одного, для контролю АТ у пацієнтів з есенціальною АГ: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, валсартан — до класу антагоністів ангіотензину ІІ (АРА ІІ), а гідрохлоротіазид — до класу тіазидних діуретиків. Комбінація цих трьох компонентів характеризується взаємодоповнювальною антигіпертензивною дією.

Амлодипін. Амлодипін, що входить до складу лікарського засобу Аденіз-Тріо, інгібує трансмембранний вхід іонів кальцію у м’язи серця та гладкі м’язи судин. Антигіпертензивна дія амлодипіну здійснюється шляхом прямої релаксивної дії на гладкі м’язи судин, спричиняючи зниження резистентності периферичних судин та АТ.

Амлодипін у терапевтичних дозах у пацієнтів з АГ спричиняє вазодилатацію, що призводить до зниження АТ у положенні пацієнта лежачи та стоячи. Таке зниження АТ не супроводжується вираженими змінами ЧСС або рівня катехоламінів у плазмі крові при тривалому застосуванні.

Концентрація в плазмі крові співвідноситься з ефектом як у молодих пацієнтів, так і в пацієнтів літнього віку.

У пацієнтів з АГ і нормальною функцією нирок амлодипін у терапевтичних дозах призводить до зниження резистентності ниркових судин і підвищення швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) та ефективного ниркового плазмотоку без зміни фільтраційної фракції або протеїнурії.

Валсартан. Валсартан є активним при пероральному застосуванні, потужним і специфічним АРА ІІ. Валсартан діє селективно на підтип АТ₁-рецепторів, що відповідають за відомі ефекти ангіотензину ІІ.

Прийом валсартану пацієнтами з АГ сприяє зниженню АТ без впливу на швидкість пульсу.

У більшості пацієнтів після перорального застосування одноразової дози початок гіпотензивного ефекту настає протягом 2 год, а максимальне зниження АТ досягається протягом 4–6 год. Антигіпертензивний ефект триває протягом 24 год після застосування препарату. При повторному застосуванні максимальне зниження АТ (при всіх режимах дозування) досягається зазвичай протягом 2–4 тиж.

Гідрохлоротіазид. Місцем дії тіазидних діуретиків є переважно дистальні звивисті канальці нирок. Підтверджено, що у кірковому шарі нирок існують високоспоріднені рецептори, які є основним центром зв’язування для тіазидних діуретиків та інгібіції транспортування NaCl у дистальні звивисті канальці. Механізм дії тіазидів полягає в інгібіції переносників Na⁺Cl^—, можливо, шляхом конкуренції за центри Cl^—, що, в свою чергу, діє на механізми реабсорбції електролітів: безпосередньо посилює екскрецію натрію і хлору до приблизно еквівалентного ступеня і опосередковано, завдяки сечогінному ефекту, знижує об’єм плазми крові з подальшим підвищенням активності реніну у плазмі крові, секреції альдостерону та виведенням калію із сечею, а також зниженням рівня калію у сироватці крові.

Немеланомний рак шкіри. Результати двох фармакоепідеміологічних досліджень, що базувалися на даних Данського національного реєстру онкологічних захворювань, продемонстрували кумулятивний дозозалежний зв’язок між гідрохлоротіазидом та виникненням базальноклітинної карциноми (БКК) і плоскоклітинної карциноми (ПКК).

Одне дослідження включало пацієнтів з БКК і ПКК, яких порівнювали з пацієнтами із контрольної популяції. Застосування високих доз гідрохлоротіазиду (≥50 000 мг кумулятивно) було повʼязано зі скоригованим коефіцієнтом ризику 1,29 (95% довірчий інтервал (CI) 1,23–1,35) для БКК і 3,98 (95% CI 3,68–4,31) для ПКК. Чіткий кумулятивний дозозалежний зв’язок спостерігався як для БКК, так і для ПКК.

Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губи (ПКК) і застосуванням гідрохлоротіазиду: випадки раку губи (ПКК) порівнювали з пацієнтами контрольної популяції, використовуючи стратегію випадкової вибіркової сукупності. Кумулятивний дозозалежний зв’язок був продемонстрований зі скоригованим коефіцієнтом ризику 2,1 (95% CI 1,7–2,6), що збільшувався до коефіцієнта ризику 3,9 (3,0–4,9) для високих доз (~25 000 мг) і коефіцієнта ризику 7,7 (5,7–10,5) для найвищої кумулятивної дози (~100 000 мг) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Фармакокінетика

Лінійність. Амлодипін, валсартан і гідрохлоротіазид демонструють лінійну фармакокінетику.

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид. Після перорального застосування комбінації амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду їх C_max у плазмі крові досягалися протягом 6–8; 3 і 2 год відповідно. Швидкість та об’єм абсорбції амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду при застосуванні їх комбінації аналогічні показникам, що спостерігалися при їх застосуванні як окремих препаратів.

Амлодипін

Абсорбція. Після перорального застосування у терапевтичних дозах окремо амлодипіну C_max в плазмі крові досягається через 6–12 год. Абсолютна біодоступність становить 64—80%. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об’єм розподілу становить близько 21 л/кг. Близько 97,5% препарату, що знаходиться у циркулюючій крові, зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація. Амлодипін активно (близько 90%) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Амлодипін виводиться з плазми крові двома етапами, кінцевий T_½ становить близько 30–50 год. Рівні рівноважного стану в плазмі крові досягаються після постійного застосування протягом 7–8 днів. 10% вихідного амлодипіну і 60% метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.

Валсартан

Абсорбція. Після перорального застосування окремо валсартану його C_max досягається через 2–4 год. Середня абсолютна біодоступність становить 23%. Прийом їжі зменшує площу під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) валсартану приблизно на 40%, а C_max — приблизно на 50%, хоча приблизно через 8 год після застосування концентрація валсартану є подібною у групах прийому препарату натще і після прийому їжі. Однак таке зменшення AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Об’єм розподілу валсартану у рівноважному стані після в/в введення становить близько 17 л, це вказує на те, що він не розподіляється екстенсивно у тканинах. Валсартан активно зв’язується з білками сироватки крові (94–97%), головним чином з альбумінами.

Біотрансформація. Валсартан не трансформується значною мірою, оскільки лише близько 20% дози виводиться у вигляді метаболітів. Гідроксиметаболіт було ідентифіковано в плазмі крові у низькій концентрації (менше 10% від AUC валсартану). Цей метаболіт фармакологічно неактивний.

Виведення. Валсартан виводиться переважно з калом (близько 83% дози) і сечею (близько 13% дози), головним чином у вигляді незміненого препарату. Після в/в введення плазмовий кліренс валсартану становить близько 2 л/год, а нирковий кліренс — 0,62 л/год (близько 30% від загального кліренсу). T_½ валсартану — 6 год.

Гідрохлоротіазид

Абсорбція. Абсорбція гідрохлоротіазиду після перорального застосування відбувається швидко (T_max — близько 2 год). Підвищення середнього AUC є лінійним і пропорційним дозі при застосуванні у терапевтичному діапазоні доз. Не виявлено змін кінетики гідрохлоротіазиду при повторному застосуванні, а кумуляція була мінімальною при прийомі 1 р/добу. При одночасному прийомі з їжею відмічалося як підвищення, так і зниження системної доступності гідрохлоротіазиду порівняно з прийомом натще. Вираженість цих ефектів незначна і має невелику клінічну значущість. Абсолютна біодоступність гідрохлоротіазиду становить 60–80% після перорального застосування.

Розподіл. Видимий об’єм розподілу становить 4–8 л/кг. Гідрохлоротіазид у циркулюючій крові зв’язується з білками плазми крові (40–70%), головним чином з альбумінами. Гідрохлоротіазид також накопичується в еритроцитах у кількості, що в 1,8 раза перевищує таку у плазмі крові.

Біотрансформація. Гідрохлоротіазид виводиться у незміненому вигляді.

Виведення. Більше 95% абсорбованої дози виводиться у незміненому вигляді із сечею. Нирковий кліренс складається з пасивної фільтрації й активної секреції у ниркових канальцях. T_½ — 6–15 год.

Окремі групи пацієнтів

Діти (віком до 18 років). Немає даних щодо фармакокінетики у дітей.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років). Час до досягнення C_max амлодипіну подібний у молодих та літніх пацієнтів. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, спричиняючи підвищення AUC та T_½. Середній системний показник AUC валсартану вищий на 70% у пацієнтів літнього віку, ніж у молодших пацієнтів, тому дозу у таких пацієнтів підвищують з обережністю.

Системна експозиція валсартану дещо вища у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами, але це не має клінічної значущості.

Обмежені дані вказують на те, що системний кліренс гідрохлоротіазиду знижений як у здорових добровольців літнього віку, так і в пацієнтів літнього віку з АГ порівняно з молодшими здоровими добровольцями.

Оскільки три компоненти препарату однаково добре переносяться молодими пацієнтами та пацієнтами літнього віку, пацієнтам літнього віку рекомендовано звичайний режим дозування.

Порушення функції нирок. Порушення функції нирок суттєво не впливає на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося, для препарату, нирковий кліренс якого становить лише 30% від загального плазмового кліренсу, не виявлено взаємозв’язку між функцією нирок і системною експозицією валсартану. Тому пацієнти з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня можуть застосовувати препарат у звичайній початковій дозі.

За наявності ниркової недостатності середні пікові рівні гідрохлоротіазиду в плазмі крові та значення AUC збільшуються, а швидкість його виведення із сечею знижується. У пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції нирок відмічається 3-кратне збільшення AUC гідрохлоротіазиду. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок виявлено 8-кратне збільшення AUC. Лікарський засіб Аденіз-Тріо протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок, анурією або діалізом.

Порушення функції печінки. Існують дуже обмежені клінічні дані щодо застосування амлодипіну у пацієнтів із порушеннями функції печінки. У пацієнтів із порушеннями функції печінки кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення показника AUC приблизно на 40–60%. У середньому в пацієнтів із хронічними захворюваннями легкого та помірного ступеня AUC валсартану у 2 рази вища, ніж у дорослих добровольців (згруповано за віком, статтю і масою тіла).

Лікарський засіб Аденіз-Тріо протипоказаний пацієнтам із печінковою недостатністю через наявність у складі валсартану.

лікування есенціальної АГ у дорослих пацієнтів з АТ, адекватно контрольованим комбінацією амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду, які застосовують три окремих препарати або два препарати, один з яких є комбінованим.

спосіб застосування. Лікарський засіб Аденіз-Тріо можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою, в один і той же час доби, бажано вранці.

Дозування. Рекомендована доза лікарського засобу Аденіз-Тріо — 1 таблетка на добу, бажано вранці.

Перед переходом на застосування лікарського засобу Аденіз-Тріо стан пацієнта повинен бути контрольованим незмінними дозами монопрепаратів, які приймають одночасно. Доза лікарського засобу Аденіз-Тріо повинна залежати від доз окремих компонентів комбінації, що застосовуються на момент зміни препарату.

Максимальна рекомендована доза лікарського засобу Аденіз-Тріо — 320 мг/10 мг/25 мг.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок. Оскільки до складу препарату входить гідрохлоротіазид, лікарський засіб Аденіз-Тріо протипоказаний пацієнтам з анурією та тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30  мл/хв/1,73 м²).

Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів із порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня.

Порушення функції печінки. Оскільки до складу препарату входить валсартан, лікарський засіб Аденіз-Тріо протипоказаний пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки. Пацієнтам із порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендована доза валсартану становить 80 мг, тому лікарський засіб Аденіз-Тріо не показаний для цієї групи пацієнтів. Пацієнтам із порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня рекомендації щодо дозування амлодипіну не встановлені.

При застосуванні у пацієнтів із печінковою недостатністю лікарського засобу Аденіз-Тріо слід застосовувати найнижчу дозу одного з компонентів препарату — амлодипіну.

Серцева недостатність та захворювання коронарних артерій. Досвід застосування лікарського засобу Аденіз-Тріо, особливо у максимальних дозах, у пацієнтів із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій обмежений. Рекомендовано з обережністю застосовувати препарат у пацієнтів із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій, особливо максимальну дозу лікарського засобу Аденіз-Тріо — 320 мг/10 мг/25 мг.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років). Рекомендовано з обережністю, зокрема часто контролюючи АТ, призначати препарат пацієнтам літнього віку, особливо у максимальних дозах (320 мг/10 мг/25 мг), оскільки дані щодо застосування препарату у цій групі пацієнтів обмежені.

При застосуванні у пацієнтів літнього віку лікарського засобу Аденіз-Тріо слід застосовувати найнижчу дозу одного з компонентів лікарського засобу — амлодипіну.

Діти. Лікарський засіб Аденіз-Тріо не застосовують у дітей віком до 18 років у зв’язку з відсутністю даних щодо безпеки та ефективності його застосування.

— гіперчутливість до діючих речовин, інших сульфонамідів, похідних дигідропіридину або будь-якої допоміжної речовини препарату;

— вагітність або планування вагітності (див. Застосування у період вагітності або годування груддю);

— печінкова недостатність, біліарний цироз або холестаз;

— тяжкі порушення функції нирок (ШКФ <30 мл/хв/1,73 м²), анурія, а також перебування на діалізі;

— одночасне застосування АРА ІІ включаючи валсартан, або інгібіторів АПФ з аліскіреном у разі цукрового діабету або при порушенні функції нирок (ШКФ<60 мл/хв/1,73 м²);

— рефрактерна гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, симптоматична гіперурикемія;

— тяжка гіпотензія;

— шок (включаючи кардіогенний шок);

— обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія та стеноз аорти тяжкого ступеня);

— гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

під час застосування лікарського засобу Аденіз-Тріо (амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид) та амлодипіну, валсартану та гідрохлоротіазиду у монотерапії можуть спостерігатися нижчезазначені побічні ефекти, які за частотою розподілені таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (неможливо визначити згідно з наявною інформацією).

безпека та ефективність застосування амлодипіну при гіпертонічному кризі не досліджувалися.

Пацієнти з дефіцитом натрію та/або дегідратацією. Надмірна гіпотензія, включаючи ортостатичну гіпотензію, відмічалася у 1,7% пацієнтів, які отримували максимальну дозу комбінації амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид (10 мг/320 мг/25 мг), порівняно з 1,8% пацієнтів, які отримували валсартан/гідрохлоротіазид (320 мг/25 мг), 0,4% пацієнтів, які отримували амлодипін/валсартан (10 мг/320 мг), та 0,2% пацієнтів, які отримували гідрохлоротіазид/амлодипін (25 мг/10 мг), у контрольованому дослідженні за участю пацієнтів з помірною або тяжкою неускладненою гіпертензією.

У пацієнтів із дефіцитом натрію та/або дегідратацією, які отримують діуретики у високих дозах, може виникати симптоматична артеріальна гіпотензія. Рекомендовано коригувати такий стан перед застосуванням лікарського засобу Аденіз-Тріо або уважно спостерігати за станом пацієнта на початку лікування.

Якщо при застосуванні лікарського засобу Аденіз-Тріо виникає виражена артеріальна гіпотензія, пацієнту слід надати горизонтальне положення та припідняти нижні кінцівки і, якщо необхідно, в/в інфузійно ввести фізіологічний р-н. Лікування можна продовжувати після стабілізації АТ.

Зміни рівня електролітів сироватки крові

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид. У контрольованому дослідженні комбінації амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид протидіючий ефект валсартану 320 мг та гідрохлоротіазиду 25 мг на рівень калію в сироватці крові приблизно врівноважує один одного у багатьох хворих. В інших пацієнтів один з ефектів може бути домінуючим.

Необхідно періодично з відповідними інтервалами перевіряти рівень електролітів у сироватці крові, щоб визначити можливий електролітний дисбаланс.

Періодичне визначення рівня електролітів і калію у сироватці крові слід проводити через відповідні проміжки часу для попередження можливого електролітного дисбалансу, особливо у пацієнтів з такими факторами ризику, як порушення функції нирок, лікування іншими препаратами та електролітний дисбаланс в анамнезі.

Валсартан. Одночасне застосування з калійвмісними добавками, калійзберігаючими діуретиками, замінниками солі, що містять калій, або з іншими препаратами, що можуть підвищувати рівень калію (наприклад з гепарином), не рекомендоване. При необхідності слід контролювати рівень калію.

Гідрохлоротіазид. Повідомлялося про розвиток гіпокаліємії при лікуванні тіазидними діуретиками, у тому числі гідрохлоротіазидом.

Лікування препаратом Аденіз-Тріо слід починати тільки після корекції гіпокаліємії та будь-якої існуючої гіпомагніємії. Тіазидні діуретики можуть призвести до появи гіпокаліємії або загострювати наявну гіпокаліємію, тому їх слід застосовувати з обережністю у пацієнтів зі станами, що включають втрату калію, наприклад солевтратна нефропатія та преренальне (кардіогенне) порушення функції нирок. Якщо гіпокаліємія розвивається під час терапії гідрохлоротіазидом, застосування лікарського засобу Аденіз-Тріо слід припинити до стабільної корекції калієвого балансу.

Лікування тіазидними діуретиками, включаючи гідрохлоротіазид, пов’язане з розвитком гіпонатріємії і гіпохлоремічного алкалозу або із загостренням існуючої гіпонатріємії. Спостерігається гіпонатріємія, що супроводжується неврологічними симптомами (нудота, прогресуюча дезорієнтація, апатія). Лікування гідрохлоротіазидом слід починати лише після корекції існуючої гіпонатріємії. У разі тяжкої або швидкої гіпонатріємії під час лікування Аденіз-Тріо застосування препарату слід припинити до нормалізації натріємії. Тіазиди, у тому числі гідрохлоротіазид, посилюють виведення магнію із сечею, що може призвести до гіпомагніємії. При застосуванні тіазидних діуретиків знижується екскреція кальцію, що може призвести до гіперкальціємії.

У всіх пацієнтів, які отримують тіазидні діуретики, необхідно проводити періодичний моніторинг рівня електролітів, особливо калію, натрію та магнію.

Немеланомний рак шкіри. Підвищення ризику виникнення немеланомного раку шкіри з підвищенням кумулятивної дози гідрохлоротіазиду було виявлено у двох фармакоепідеміологічних дослідженнях. Фотосенсибілізувальна дія гідрохлоротіазиду може бути механізмом розвитку цієї патології.

Пацієнтів, які приймають гідрохлоротіазид окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами, слід поінформувати про ризик розвитку немеланомного раку шкіри, особливо при тривалому застосуванні, про необхідність регулярно оглядати шкіру та негайно повідомляти лікаря про нові ураження або про будь-які підозрілі новоутворення на шкірі, зміни уражень шкіри або родимок.

Для зниження ризику розвитку раку шкіри пацієнтів слід поінформувати про можливі профілактичні заходи, такі як обмеження впливу сонячного світла і УФ-опромінення, а у разі їх впливу — про необхідність адекватного захисту шкірних покривів. Необхідно в найкоротші терміни обстежити підозрілі ураження шкірних покривів, включаючи гістологічне дослідження біопсійного матеріалу.

Пацієнтам, які раніше перенесли немеланомний рак шкіри, також може знадобитися перегляд застосування гідрохлоротіазиду.

Порушення функції нирок. Тіазидні діуретики можуть прискорити азотемію у пацієнтів із хронічним захворюванням нирок.

Немає необхідності у корекції дози лікарського засобу Аденіз-Тріо у пацієнтів із порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня (ШКФ ≥30 мл/хв/1,73 м²).

Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю, анурією та пацієнтам, які знаходяться на діалізі.

Рекомендовано періодично контролювати рівень калію, креатиніну та сечової кислоти в сироватці крові у пацієнтів з порушеннями функції нирок при застосуванні лікарського засобу Аденіз-Тріо.

Стеноз ниркової артерії. Лікарський засіб Аденіз-Тріо потрібно застосовувати з обережністю для лікування гіпертензії у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом єдиної нирки, оскільки рівень сечовини та креатиніну в сироватці крові може підвищуватися.

Трансплантація нирки. На сьогодні немає інформації щодо безпеки застосування лікарського засобу Аденіз-Тріо у пацієнтів, яким нещодавно проведено трансплантацію нирки.

Порушення функції печінки. Валсартан головним чином виводиться у незміненому вигляді з жовчю. T_½ амлодипіну подовжується та AUC вище у пацієнтів із порушеннями функції печінки; рекомендації щодо дозувань не встановлені. Для пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендована доза валсартану становить 80 мг. З цієї причини лікарський засіб Аденіз-Тріо не показаний для такої групи пацієнтів.

Ангіоневротичний набряк. Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що можуть призвести до обструкції дихальних шляхів, та/або набряк обличчя, губ, глотки та/або язика зафіксовано у пацієнтів, які застосовували валсартан. Деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ. Застосування лікарського засобу Аденіз-Тріо слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке; повторне застосування не рекомендоване.

Серцева недостатність та захворювання коронарних артерій/стан після перенесеного інфаркту міокарда. Внаслідок пригнічення РААС у пацієнтів із підвищеною чутливістю можуть очікуватися порушення функції нирок. У пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю, у яких функція нирок може залежати від активності РААС, лікування інгібіторами АПФ та АРА ІІ призводить до олігурії та/або прогресуючої азотемії (рідко) з гострою нирковою недостатністю та/або летальним наслідком. Про подібні результати повідомлялося щодо валсартану. Оцінка хворих із серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда повинна завжди включати оцінку функції нирок.

У довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні амлодипіну (PRAISE-2) у пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III і IV за класифікацією NYHA при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою, незважаючи на незначну різницю у появі чи погіршенні серцевої недостатності порівняно з такою при застосуванні плацебо.

У пацієнтів із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та призводити до летального наслідку.

Рекомендовано з обережністю призначати препарат пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій, особливо у максимальній дозі лікарського засобу Аденіз-Тріо — 320 мг/10 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату у цій групі пацієнтів обмежені.

Стеноз аортального та мітрального клапанів. Як і при застосуванні інших вазодилататорів, з особливою обережністю призначають препарат пацієнтам зі стенозом аортального та мітрального клапанів невисокого ступеня.

Вагітність. Лікування АРА ІІ не слід починати у період вагітності. Якщо продовження терапії АРА ІІ є необхідним, пацієнтам, які планують вагітність, необхідно перейти на лікування альтернативними антигіпертензивними засобами, що мають встановлений профіль безпеки для застосування у вагітних. У разі настання вагітності лікування АРА ІІ потрібно негайно припинити і, якщо необхідно, почати альтернативну терапію.

Первинний гіперальдостеронізм. Пацієнтів із первинним гіперальдостеронізмом не слід лікувати АРА ІІ — валсартаном, оскільки у них не активована ренін-ангіотензинова система. Тому лікарський засіб Аденіз-Тріо не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Системний червоний вовчак. Повідомлялося, що тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, загострюють або активують перебіг системного червоного вовчака.

Інші порушення метаболізму. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть змінювати толерантність до глюкози і підвищувати рівень ХС, ТГ та сечової кислоти у сироватці крові. Може виникнути необхідність у корекції дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних засобів у пацієнтів із цукровим діабетом.

Оскільки лікарський засіб Аденіз-Тріо містить гідрохлоротіазид, він протипоказаний при системній гіперурикемії. Гідрохлоротіазид може підвищувати рівень сечової кислоти в сироватці крові внаслідок зниження кліренсу сечової кислоти та може спричиняти загострення гіперурикемії, а також раптову подагру у чутливих пацієнтів.

Тіазиди можуть послаблювати екскрецію кальцію із сечею і спричиняти періодичне та незначне підвищення рівня кальцію в сироватці крові за відсутності відомих порушень метаболізму кальцію.

Лікарський засіб Аденіз-Тріо протипоказаний пацієнтам з гіперкальціємією. Його можна застосовувати у таких пацієнтів лише після корекції наявної гіперкальціємії. При розвитку гіперкальціємії під час лікування слід припинити застосування лікарського засобу Аденіз-Тріо.

Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Слід припинити застосування тіазидів перед проведенням тестів щодо функції паращитовидної залози.

Фоточутливість. Про випадки реакцій фоточутливості повідомлялося при застосуванні тіазидних діуретиків. Якщо реакції фоточутливості виникають протягом прийому лікарського засобу Аденіз-Тріо, рекомендовано припинити лікування. Якщо відновлення застосування діуретика вважається необхідним, рекомендовано захищати відкриті ділянки тіла від сонячних променів або штучного ультрафіолетового опромінення.

Міопія та закритокутова глаукома. Гідрохлоротіазид, сульфонамід були асоційовані з ідіосинкратичною реакцією, що призводила до хоріоїдального випоту з дефектом зорового поля, транзиторною міопією та гострою закритокутовою глаукомою. Симптоми включали гострий початок зниження гостроти зору або біль в очах та зазвичай з’являлися в перші години або перший тиждень після початку лікування. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призводити до незворотної втрати зору.

Насамперед необхідно якомога швидше припинити застосування лікарського засобу. У разі якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, слід розглянути необхідність негайного медикаментозного або хірургічного лікування. Факторами ризику розвитку закритокутової глаукоми можуть бути алергічні реакції на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.

Загальні. З обережністю призначають лікарський засіб пацієнтам, у яких відмічено гіперчутливість до інших АРА ІІ. Виникнення реакцій гіперчутливості до гідрохлоротіазиду більш ймовірне у пацієнтів з алергією та БА.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років). Рекомендовано з обережністю, зокрема часто контролюючи АТ, призначати Аденіз-Тріо пацієнтам літнього віку, особливо його максимальні дози (320 мг/10 мг/25 мг), оскільки дані щодо застосування лікарського засобу у пацієнтів цієї групи обмежені.

Подвійна блокада РААС. Подвійна блокада РААС за рахунок комбінованого застосування інгібіторів АПФ, АРА ІІ або аліскірену пов’язана з більш високою частотою виникнення небажаних побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність).

Тому не рекомендується використовувати подвійну блокаду РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену.

Якщо терапія за допомогою подвійної блокади вважається абсолютно необхідною, вона повинна проходити лише під ретельним наглядом лікаря з постійним моніторингом АТ, функції нирок та рівня електролітів. Інгібітори АПФ та АРА ІІ не слід застосовувати одночасно у пацієнтів з діабетичною нефропатією.

Застосування у період вагітності або годування грудьми

Вагітність

Амлодипін. Дослідження щодо безпеки застосування амлодипіну під час вагітності не проводилися. У дослідженнях на тваринах репродуктивна токсичність виявлена при застосуванні високих доз амлодипіну. Застосування у період вагітності рекомендовано, тільки якщо відсутній більш безпечний альтернативний лікарський засіб та якщо захворювання спричиняє вищий ризик для вагітної та плода.

Валсартан. Препарат протипоказано застосовувати у вагітних або жінок, які планують завагітніти. Якщо під час лікування валсартаном підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і, якщо необхідно, — замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних.

Гідрохлоротіазид. Досвід застосування гідрохлоротіазиду у період вагітності, особливо у І триместр, обмежений. Даних, отриманих під час досліджень на тваринах, недостатньо.

Гідрохлоротіазид проникає через плаценту. Фармакологічний механізм дії гідрохлоротіазиду дає можливість стверджувати, що застосування цього препарату у ІІ та ІІІ триместр вагітності може порушувати фетоплацентарну перфузію і спричиняти виникнення фетальних та неонатальних реакцій, таких як жовтяниця, порушення електролітного балансу і тромбоцитопенія, а також може асоціюватися з іншими побічними реакціями, що відмічаються у дорослих.

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид. Немає досвіду застосування лікарського засобу Аденіз-Тріо у вагітних. Наявні дані щодо компонентів препарату дають можливість стверджувати, що застосування лікарського засобу Аденіз-Тріо у період вагітності протипоказано.

Період годування грудьми. Амлодипін виводиться у грудне молоко. Частка материнської дози, отриманої немовлям, оцінювалася з міжквартильним діапазоном 3–7%, максимально 15%. Вплив амлодипіну на немовля невідомий. Інформація щодо застосування валсартану під час годування грудьми відсутня. Гідрохлоротіазид виявляється у грудному молоці у невеликій кількості. Тіазиди у високих дозах, що викликають сильний діурез, можуть перешкоджати виробленню грудного молока.

Застосування лікарського засобу Аденіз-Тріо протипоказано у період годування грудьми.

Фертильність. Клінічних досліджень, пов’язаних із застосуванням комбінації амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид, щодо фертильності немає.

Валсартан. Валсартан не чинив жодного шкідливого впливу на репродуктивну функцію самців або самок щурів при пероральних дозах до 200 мг/кг/добу. Ця доза у 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини, розраховану в міліграмах на квадратний метр (розрахунки передбачають пероральну дозу 320 мг/добу для пацієнта з масою тіла 60 кг).

Амлодипін. У деяких пацієнтів, які отримували блокатори кальцієвих каналів, були зареєстровані зворотні біохімічні зміни головок сперматозоїдів. Клінічні дані є недостатніми щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність. В одному дослідженні на щурах було виявлено несприятливий вплив на чоловічу фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. У пацієнтів, які застосовують лікарський засіб Аденіз-Тріо, можуть виникати запаморочення або відчуття слабкості після прийому препарату, тому вони повинні враховувати це під час керування транспортними засобами та роботи з потенційно небезпечними механізмами.

Амлодипін може слабко або помірно впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Якщо пацієнти під час застосування амлодипіну відчувають запаморочення, головний біль, втому або нудоту, їх реакція може порушуватися.

дослідження взаємодії комбінації валсартан/амлодипін/гідрохлоротіазид з іншими лікарськими засобами не проводилися. Нижче представлена лише інформація про взаємодію з іншими лікарськими засобами, що відома для кожної окремої діючої речовини.

Однак важливо враховувати, що лікарський засіб Аденіз-Тріо може посилювати гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних препаратів.

Одночасне застосування не рекомендоване

Валсартан та гідрохлоротіазид

Літій. Про зворотне підвищення концентрації літію в сироватці крові і токсичність повідомлялося протягом одночасного застосування літію з інгібіторами АПФ, АРА ІІ, у тому числі з валсартаном або тіазидами, такими як гідрохлоротіазид.

Оскільки нирковий кліренс літію знижується тіазидами, ризик токсичності літію, імовірно, може підвищуватися із застосуванням лікарського засобу Аденіз-Тріо. У зв’язку з цим рекомендовано проводити ретельний моніторинг рівня літію в сироватці крові під час одночасного застосування препаратів.

Валсартан

Калійзберігаючі діуретики, добавки калію, замінники солі, які містять калій, та інші засоби, що можуть підвищувати рівень калію. Якщо необхідне застосування лікарського засобу, що впливає на рівень калію, у комбінації з валсартаном, рекомендовано часто перевіряти рівень калію у плазмі крові.

Амлодипін

Грейпфрут або грейпфрутовий сік. Застосування амлодипіну з грейпфрутом або грейпфрутовим соком не рекомендоване, оскільки у деяких пацієнтів може призводити до підвищення ефекту зниження АТ.

Одночасне застосування потребує обережності

Амлодипін

Інгібітори CYP 3A4 (такі як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір). Дослідження за участю пацієнтів літнього віку продемонстрували, що дилтіазем інгібує метаболізм амлодипіну, можливо, за участю CYP 3A4 (концентрація у плазмі крові зростає приблизно на 50% та ефект амлодипіну посилюється). Не можна виключити вірогідності того, що більш потужні інгібітори CYP 3A4 (такі як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір) здатні підвищувати концентрацію амлодипіну в плазмі крові більш виражено, ніж дилтіазем.

Одночасне застосування амлодипіну із сильними або помірними інгібіторами CYP 3A4 (інгібітори протеази, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значного збільшення експозиції амлодипіну. Клінічні прояви цих фармакокінетичних змін можуть бути більш вираженими у пацієнтів літнього віку. Таким чином, можуть бути потрібні клінічний моніторинг та корекція дози.

Індуктори CYP 3A4 (протисудомні препарати, (такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон), рифампіцин, звіробій звичайний. Немає даних про вплив індукторів CYP 3A4 на амлодипін. Одночасне застосування індукторів CYP 3A4 (наприклад рифампіцину, звіробою) може призводити до зниження концентрації амлодипіну у плазмі крові. Показано проводити клінічний моніторинг із можливою корекцією дози амлодипіну протягом лікування індуктором і після його відміни.

Амлодипін слід застосовувати з обережністю разом з індукторами CYP 3A4.

Симвастатин. Застосування багаторазових доз 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77% порівняно із застосуванням одного симвастатину. Рекомендовано знижувати добову дозу симвастатину до 20 мг для пацієнтів, які застосовують амлодипін.

Дантролен (інфузії). У тварин спостерігалися летальні випадки внаслідок вентрикулярних фібриляцій та кардіоваскулярних колапсів у зв’язку з гіперкаліємією після застосування верапамілу та дантролену в/в. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, у пацієнтів, чутливим до злоякісної гіпертермії, та при лікуванні злоякісних гіпертермій.

Валсартан та гідрохлоротіазид

НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту (>3 г/добу) і неселективні НПЗП. НПЗП можуть послаблювати антигіпертензивний ефект як АРА ІІ, так і гідрохлоротіазиду при одночасному застосуванні. Крім того, одночасне застосування лікарського засобу Аденіз-Тріо з НПЗП може призводити до порушення функції нирок та підвищення рівня калію в сироватці крові. Тому рекомендовано проводити моніторинг функції нирок на початку лікування, а також відповідну гідратацію пацієнта.

Інгібітори переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір). Одночасне застосування інгібіторів переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір) може збільшувати системну експозицію валсартану.

Гідрохлоротіазид

Алкоголь, барбітурати або наркотичні препарати. Одночасне введення тіазидних діуретиків з речовинами, які також мають ефект зниження АТ (наприклад з такими, що знижують симпатичну активність ЦНС або пряму вазодилатацію), може посилити ортостатичну гіпотензію.

Амантадин. Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть підвищувати ризик розвитку побічних реакцій, спричинених амантадином.

Антихолінергічні препарати та інші лікарські засоби, що впливають на моторику шлунка. Біодоступність діуретиків тіазидного типу можуть підвищувати антихолінергічні препарати (наприклад атропін, біпериден), очевидно, внаслідок зниження шлунково-кишкової рухливості та швидкості випорожнення шлунка.

І навпаки, передбачається, що прокінетичні речовини, такі як цизаприд, можуть знижувати біодоступність діуретиків тіазидного типу.

Антидіабетичні препарати (наприклад інсулін і пероральні антидіабетичні засоби). Тіазидні діуретики можуть змінювати толерантність до глюкози, через що може виникнути необхідність у повторній корекції дози інсуліну та пероральних гіпоглікемічних засобів.

Метформін. Метформін слід застосовувати з обережністю, оскільки існує ризик розвитку лактоацидозу, індукованого можливою функціональною нирковою недостатністю, що пов’язана із застосуванням гідрохлоротіазиду.

Блокатори β-адренорецепторів та діазоксид. Одночасне застосування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, з блокаторами β-адренорецепторів може посилювати ризик розвитку гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду.

Карбамазепін. У пацієнтів, які отримують гідрохлоротіазид одночасно з карбамазепіном, може розвинутися гіпонатріємія. Тому пацієнтів слід попередити про можливість гіпонатріємічних реакцій, а також спостерігати за їх станом.

Циклоспорин. Одночасне лікування циклоспорином може посилювати ризик гіперурикемії та ускладнення подагричного типу.

Цитотоксичні препарати (наприклад циклофосфамід, метотрексат). Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть послаблювати ниркову екскрецію цитотоксичних препаратів (наприклад циклофосфаміду, метотрексату) і потенціювати їх мієлосупресивний ефект.

Глікозиди наперстянки. Тіазид-індукована гіпокаліємія або гіпомагніємія можуть виникати як небажані ефекти, що спричиняють розвиток дигіталіс-індукованої серцевої аритмії.

Йодовмісні контрастні засоби. У разі діуретик-індукованої дегідратації існує підвищений ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо при високих дозах препаратів йоду. Перед застосуванням слід провести регідратацію.

Іонообмінні смоли. Поглинання тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, знижується холестираміном або колестиполом. Це може призвести до субтерапевтичних ефектів тіазидних діуретиків. Проте уражувальна доза гідрохлоротіазиду та смоли така, що гідрохлоротіазид застосовується щонайменше за 4 год до або через 4–6 год після застосування смол, що потенційно мінімізує взаємодію.

Лікарські засоби, що впливають на рівень калію (калійуретичні діуретики, кортикостероїди, послаблювальні засоби, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пеніцилін G, похідні саліцилової кислоти), та антиаритмічні засоби.

Гіпокаліємічний ефект гідрохлоротіазиду можуть посилювати калійуретичні діуретики, кортикостероїди, послаблювальні засоби, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пеніцилін G, похідні саліцилової кислоти та антиаритмічні засоби. Якщо такі препарати призначають з комбінацією амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид, рекомендовано проводити моніторинг рівня калію у плазмі крові.

Лікарські засоби, що впливають на рівень натрію. Гіпонатріємічний ефект діуретиків може посилюватися при одночасному застосуванні таких лікарських засобів, як антидепресанти, нейролептики, протиепілептичні препарати. Слід з обережністю призначати лікарський засіб Аденіз-Тріо при тривалому лікуванні вищенаведеними препаратами.

Лікарські засоби, які можуть спричинити двоспрямовану тахікардію (torsades de pointes). У зв’язку з ризиком розвитку гіпокаліємії гідрохлоротіазид слід застосовувати з обережністю одночасно з лікарськими засобами, які можуть спричинити двоспрямовану тахікардію (torsades de pointes), зокрема, з антиаритмічними засобами класу Ia і класу III та деякими нейролептиками.

Лікарські засоби, що застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон і алопуринол). Може виникнути необхідність у корекції дози урикозуричних лікарських засобів, оскільки гідрохлоротіазид може підвищувати рівень сечової кислоти у сироватці крові. Може виникнути необхідність у підвищенні дози пробенециду або сульфінпіразону.

Одночасне застосування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, може підвищувати частоту виникнення реакцій гіперчутливості до алопуринолу.

Метилдопа. Були окремі повідомлення про розвиток гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду і метилдопи.

Недеполяризуючі релаксанти скелетних м’язів (наприклад тубокурарин). Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, потенціюють дію похідних кураре.

Інші антигіпертензивні лікарські засоби. Тіазидні діуретики потенціюють антигіпертензивну дію інших антигіпертензивних препаратів (наприклад гуанетидин, метилдопа, блокатори β-адренорецепторів, вазодилататори, блокатори кальцієвих каналів, інгібітори АПФ, АРА II та прямі інгібітори реніну).

Пресорні аміни (наприклад норадреналін, адреналін). Ефект пресорних амінів може бути послаблений.

Клінічне значення цього ефекту є невизначеним і недостатнім для виключення їх застосування.

Вітамін D та солі кальцію. Застосування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, з вітаміном D або із солями кальцію може потенціювати підвищення рівня кальцію в сироватці крові.

Одночасне застосування тіазидних діуретиків може призвести до гіперкальціємії (наприклад гіперпаратиреоз, злоякісні новоутворення або вітамін-D-опосередковані стани) у схильних до цього пацієнтів за рахунок збільшення канальцевої реабсорбції кальцію.

Подвійна блокада РААС з АРА ІІ, інгібіторами АПФ або аліскіреном. Клінічні дані продемонстрували, що подвійна блокада РААС за допомогою поєднаного застосування інгібіторів АПФ, АРА II або аліскірену пов’язана з підвищеним ризиком розвитку побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно з монотерапією речовиною, що впливає на РААС.

симптоми. Немає даних щодо передозування лікарського засобу Аденіз-Тріо. Основний симптом передозування — можлива виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призводити до вираженої вазодилатації периферичних судин і, можливо, рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про виражену і потенційну пролонговану системну гіпотензію, включаючи шок із летальним наслідком.

Лікування

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид. Клінічно виражена артеріальна гіпотензія при передозуванні лікарським засобом Аденіз-Тріо потребує активної підтримки серцево-судинної системи, включаючи частий моніторинг функції серця і дихальної системи, утримання нижніх кінцівок у припіднятому положенні, контроль ОЦК та діурезу. Судинозвужувальні препарати можуть бути доречними для відновлення тонусу судин і АТ за умови, що немає протипоказань до їх застосування. В/в введення кальцію глюконату може бути ефективним для реверсії ефектів блокади кальцієвих каналів.

Амлодипін. Якщо після прийому препарату минуло небагато часу, слід розглянути питання про індукцію блювання або промивання шлунка. При застосуванні активованого вугілля відразу або через 2 год після прийому амлодипіну абсорбція останнього виражено знижувалася.

Малоймовірно, що амлодипін виводиться при гемодіалізі.

Валсартан. Малоймовірно, що валсартан виводиться при гемодіалізі.

Гідрохлоротіазид. Передозування гідрохлоротіазиду супроводжується дефіцитом електролітів (гіпокаліємією, гіпохлоремією) і гіповолемією внаслідок надмірного діурезу. Найчастішими симптомами передозування є нудота і сонливість. Гіпокаліємія може призводити до спазмів м’язів та/або загострення аритмії, пов’язаної з одночасним застосуванням глікозидів наперстянки або деяких антиаритмічних лікарських засобів.

Рівень, до якого гідрохлоротіазид виводиться при проведенні гемодіалізу, не встановлений.

при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.