Фулвестрант Евер Фарма розчин для ін'єкцій 250 мг/5 мл шприц 5 мл №2
діюча речовина: фулвестрант;
1 попередньо наповнений шприц (5 мл) містить фулвестранту 250 мг;
1 мл розчину містить фулвестранту 50 мг;
допоміжні речовини: етанол 96%; спирт бензиловий; бензилбензоат; олія рицинова, нерафінована.
Розчин для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від слабко жовтого до жовтого кольору.
Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Антиестрогенні засоби. Код АТХ L02B A03.
Фармакодинаміка.
Механізм дії та фармакодинамічні ефекти
Фулвестрант є конкурентним антагоністом естрогенових рецепторів (ЕР), спорідненість до яких порівняна з естрадіолом. Фулвестрант блокує трофічну дію естрогенів, не проявляючи часткової агоністичної (естрогеноподібної) активності. Механізм дії пов’язаний з негативною регуляцією рівнів білків ЕР. Клінічні дослідження за участю жінок у постменопаузальному періоді з первинним раком молочної залози продемонстрували, що фулвестрант порівняно з плацебо значно зменшує рівень білків ЕР в ЕР-позитивних пухлинах. Спостерігалося також значне зменшення експресії прогестеронових рецепторів, що узгоджується з відсутністю характерних для агоністів естрогенів ефектів. Також було показано, що фулвестрант у дозі 500 мг більшою мірою, ніж фулвестрант у дозі 250 мг, пригнічує ЕР і маркер проліферації Ki67 у пухлинах молочної залози при неоад’ювантному лікуванні жінок у постменопаузальному періоді.
Клінічна ефективність та безпека застосування препарату при поширеному раку молочної залози
Два клінічні дослідження фази 3 були проведені за участю загалом 851 жінки у постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози, які мали рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної ендокринної терапії або прогресування після ендокринної терапії з приводу поширеного захворювання. 77% популяції дослідження хворіли на естроген-рецептор-позитивний рак молочної залози. Ці дослідження порівнювали безпеку та ефективність щомісячного введення фулвестранту в дозі 250 мг зі щоденним введенням 1 мг анастрозолу (інгібітора ароматази). У цілому фулвестрант у щомісячній дозі 250 мг був принаймні настільки ж ефективним, як анастрозол, щодо виживаності без прогресування захворювання, об’єктивної відповіді і часу до смерті. Між двома групами лікування не було статистично значущої різниці у жодній із цих кінцевих точок. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання. Об’єднаний аналіз обох досліджень показав, що прогресування спостерігалось у 83% пацієнток, які отримували фулвестрант, порівняно з 85% пацієнток, які отримували анастрозол. Об’єднаний аналіз обох досліджень виявив, що відношення ризиків для фулвестранту в дозі 250 мг та анастрозолу щодо параметра виживаності без прогресування захворювання становило 0,95 (95% ДІ: 0,82–1,10). Рівень об’єктивної відповіді для фулвестранту в дозі 250 мг становив 19,2% порівняно зі 16,5% для анастрозолу. Медіана часу до смерті становила 27,4 місяця для пацієнток, які отримували фулвестрант, і 27,6 місяця для пацієнток, які отримували анастрозол. Відношення ризиків фулвестранту в дозі 250 мг та анастрозолу щодо часу до смерті становило 1,01 (95% ДІ: 0,86–1,19).
Дослідження фази 3 було проведене за участю 736 жінок у постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози, які мали рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної ендокринної терапії або прогресування після ендокринної терапії з приводу поширеного захворювання. У дослідження були включені 423 пацієнтки з рецидивом або прогресуванням захворювання під час антиестрогенної терапії (підгрупа АЕ) та 313 пацієнток з рецидивом або прогресуванням захворювання під час терапії інгібіторами ароматази (підгрупа АІ). У цьому дослідженні порівнялись ефективність і безпека застосування фулвестранту 500 мг (n=362) та фулвестранту 250 мг (n=374). Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання (ВБП); ключові вторинні кінцеві точки ефективності включали частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ), частоту клінічної ефективності (ЧКЕ) і загальну виживаність (ЗВ). Результати ефективності для дослідження CONFIRM узагальнено нижче в таблиці 1.
Таблиця 1.
Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні CONFIRM
а Фулвестрант показаний пацієнткам, чия хвороба рецидивувала або прогресувала на тлі антиестрогенної терапії. Результати в підгрупі AI не є переконливими.
b Значення ЗВ представлене для остаточного аналізу виживаності при 75% обробці.
с Номінальне р-значення без будь-яких коригувань, зроблених для множинності порівняння між первинними аналізами загальної виживаності при 50% обробці та оновленими аналізами виживаності при 75% обробці.
d ЧОВ була проаналізована у пацієнток, які були придатними для оцінювання на вихідному рівні (тобто вони мали прояви захворювання, які можна було оцінити на вихідному рівні: 240 пацієнток у групі застосування фулвестранту в дозі 500 мг і 261 пацієнтка у групі застосування фулвестранту в дозі 250 мг).
e Пацієнтки з кращою об’єктивною відповіддю у вигляді повної відповіді, часткової відповіді або стабілізації захворювання впродовж ≥24 тижнів.
ВБП: виживаність без прогресування захворювання; ЧОВ: частота об’єктивної відповіді; ОВ: об’єктивна відповідь; ЧКЕ: частота клінічної ефективності; КЕ: клінічна ефективність; ЗВ: загальна виживаність; К-М: Каплан — Мейєр; ДІ: довірчий інтервал; AI: інгібітор ароматази; АЕ: антиестроген.
Було проведено рандомізоване подвійне сліпе з подвійним маскуванням мультицентрове дослідження фази 3 з вивчення ефективності фулвестранту 500 мг порівняно з анастрозолом 1 мг у жінок у постменопаузальному періоді з естроген- та/або прогестерон-рецептор-позитивним місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували гормональної терапії. Загалом 462 пацієнтки були послідовно рандомізовані 1:1 у групу фулвестранту 500 мг або анастрозолу 1 мг.
Рандомізація була стратифікована за ознаками захворювання (місцевопоширений рак або метастатичний), попередньо проведеною хіміотерапією у випадку поширеного захворювання та вимірюваними проявами захворювання.
Головною кінцевою точкою ефективності була ВБП за оцінкою дослідника відповідно до RESIST1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, «Критерії оцінки об’єктивної відповіді при солідних пухлинах»). Ключовими вторинними точками ефективності були ЗВ та ЧОВ.
Медіана віку пацієнток, залучених до цього дослідження, становила 63 роки (у діапазоні від 36 до 90 років). У більшості пацієнток (87,0%) спостерігалася метастатична форма захворювання на вихідному рівні. 55% пацієнток мали метастази у внутрішні органи на вихідному рівні. Загалом 17,1% пацієнток раніше отримували хіміотерапію у зв’язку з поширеним захворюванням; 84,2% пацієнток мали вимірювані прояви захворювання.
Серед більшості попередньо визначених підгруп спостерігалися однорідні результати. У підгрупі пацієнток із метастазами не у внутрішні органи (n=208), які отримували фулвестрант, показник ВР (відношення ризиків) становив 0,592 (95% ДІ: 0,419, 0,837) порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. У підгрупі пацієнток з метастазами у внутрішні органи (n=254), які отримували фулвестрант 500 мг, показник ВР становив 0,993 (95% ДІ: 0,740, 1,331) порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. Результати ефективності дослідження FALCON наведені в таблиці 2 та на малюнку 1.
Таблиця 2.
Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні FALCON (оцінювання дослідником, вибірка «усі рандомізовані пацієнтки відповідно до призначеного лікування»)
*(31% обробка) — аналіз ЗВ, що не є остаточним.
**Для пацієнток із вимірюваними проявами хвороби.
Малюнок 1.
Крива ВБП за методом Каплана — Мейєра (оцінювання дослідником, вибірка «усі рандомізовані пацієнтки відповідно до призначеного лікування») — дослідження FALCON
Фармакокінетика фулвестранту оцінювалась у клінічному дослідженні, проведеному за участю 30 дівчат з наростаючим передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта — Мак-К’юна — Штернберга. Діти мали вік від 1 до 8 років і отримували внутрішньом’язово фулвестрант у дозі 4 мг/кг щомісяця. Геометрична середня (стандартне відхилення) мінімальна концентрація у рівноважному стані (Cmin, ss) і AUCss становили 4,2 (0,9) нг/мл і 3680 (1020) нг*год/мл відповідно. Хоча отримані дані обмежені, рівноважні мінімальні концентрації фулвестранту у дітей, імовірно, узгоджуються з такими у дорослих.
Безпека та ефективність застосування фулвестранту дітям та підліткам від народження до 18 років не встановлені.
Препарат Фулвестрант ЕВЕР Фарма показаний для лікування естроген-рецептор-позитивного місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози у жінок у постменопаузальному періоді:
- які раніше не отримували ендокринної терапії або
- у разі рецидиву захворювання під час чи після ад’ювантної антиестрогенної терапії або прогресування захворювання під час антиестрогенної терапії.
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Період вагітності та годування груддю.
Тяжке порушення функції печінки.
Дослідження клінічної взаємодії з мідазоламом (субстратом CYP3A4) продемонструвало, що фулвестрант не пригнічує CYP3A4. Дослідження клінічної взаємодії з рифампіцином (індуктором CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором CYP3A4) не продемонстрували клінічно значущих змін у кліренсі фулвестранту. Таким чином для пацієнток, яким одночасно призначені фулвестрант та інгібітори або індуктори CYP3А4, корекція дози не потрібна.
Препарат Фулвестрант ЕВЕР Фарма слід з обережністю застосовувати пацієнткам із порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості.
Препарат Фулвестрант ЕВЕР Фарма слід з обережністю застосовувати пацієнткам із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв).
Враховуючи внутрішньом’язовий шлях введення, препарат Фулвестрант ЕВЕР Фарма слід з обережністю застосовувати при лікуванні пацієнток із геморагічним діатезом, тромбоцитопенією або пацієнток, які приймають антикоагулянти.
Тромбоемболічні реакції часто спостерігаються у жінок, хворих на поширений рак молочної залози, і були зареєстровані у клінічних дослідженнях фулвестранту. Це слід враховувати при призначенні препарату Фулвестрант ЕВЕР Фарма пацієнткам, які належать до групи ризику.
При введенні фулвестранту повідомляли про реакції, пов’язані з місцем ін’єкції, включаючи ішіас, невралгію, нейропатичний біль та периферичну нейропатію. Через близькість розташування сідничного нерва слід дотримуватися обережності при введенні препарату Фулвестрант ЕВЕР Фарма у верхній зовнішній квадрант сідничної ділянки.
Препарат Фулвестрант ЕВЕР Фарма містить етанолу (спирту) 10% об., тобто до 500 мг етанолу на один шприц. Це є шкідливим для осіб, які страждають на алкоголізм. Слід брати це до уваги при лікуванні пацієнток із груп підвищеного ризику, таких як пацієнтки із захворюваннями печінки або епілепсією.
Препарат Фулвестрант ЕВЕР Фарма містить спирту бензилового 500 мг в одному шприці, що еквівалентно 100 мг/мл. Спирт бензиловий може спричинити алергічні реакції. Великі об’єми слід застосовувати з обережністю і тільки у разі необхідності, особливо жінкам із порушенням функції печінки або нирок, враховуючи ризик накопичення і розвитку токсичності (метаболічного ацидозу).
Цей лікарський засіб містить бензилбензоату 750 мг в одному шприці, що еквівалентно 150 мг/мл.
Дані довгострокових спостережень щодо впливу фулвестранту на кістки відсутні. Через механізм дії фулвестранту існує потенційний ризик розвитку остеопорозу.
Ефективність і безпека застосування фулвестранту не вивчалися у пацієнток із критичними вісцеральними захворюваннями.
Вплив на визначення рівня естрадіолу за допомогою антитіл
Через структурну подібність фулвестранту та естрадіолу фулвестрант може впливати на результати визначень рівня естрадіолу, що проводяться на основі реакції з антитілами, і спричиняти отримання хибно підвищених рівнів естрадіолу.
Діти
Препарат Фулвестрант ЕВЕР Фарма не рекомендується для застосування дітям та підліткам, оскільки його безпеку та ефективність для цієї вікової групи не встановлено. Препарат містить спирт бензиловий. Ризик розвитку токсичності підвищується у дітей раннього віку внаслідок накопичення.
Жінки репродуктивного віку
Пацієнткам репродуктивного віку слід рекомендувати використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування.
Вагітність
Препарат Фулвестрант ЕВЕР Фарма протипоказаний у період вагітності. Було продемонстровано, що фулвестрант проходить через плацентарний бар’єр після одноразового внутрішньом’язового введення препарату щурам і кролям. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність, включаючи збільшення частоти аномалій і смерті плода. Якщо пацієнтка завагітніла у період лікування препаратом Фулвестрант ЕВЕР Фарма, їй слід повідомити про потенційну небезпеку для плода та потенційний ризик переривання вагітності.
Годування груддю
Під час лікування препаратом Фулвестрант ЕВЕР Фарма годування груддю слід припинити. Фулвестрант екскретується в молоко у лактуючих щурів. Інформація про екскрецію фулвестранту в грудне молоко людини відсутня. Враховуючи можливість виникнення у немовлят, яких годують груддю, серйозних небажаних реакцій, спричинених фулвестрантом, застосування цього лікарського засобу в період годування груддю протипоказане.
Фертильність
Вплив фулвестранту на фертильність у людини не вивчався.
Препарат Фулвестрант ЕВЕР Фарма не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Однак, оскільки при лікуванні фулвестрантом повідомлялося про дуже часті випадки астенії, пацієнткам, у яких спостерігається така побічна реакція, слід дотримуватися обережності під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами.
Дозування
Дорослі жінки (включаючи жінок літнього віку)
Рекомендована доза становить 500 мг з інтервалами один місяць, через 2 тижні після першої ін’єкції вводиться додаткова доза 500 мг.
Окремі категорії пацієнтів
Порушення функції нирок
Для пацієнток із порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну ≥30 мл/хв) коригування дози не рекомендується. Ефективність та безпеку лікарського засобу не оцінювали у пацієнток із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв), тому таким пацієнткам препарат слід застосовувати з обережністю.
Порушення функції печінки
Для пацієнток із порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості коригування дози не рекомендується. Однак таким пацієнткам препарат Фулвестрант ЕВЕР Фарма слід застосовувати з обережністю з огляду на можливе зростання експозиції фулвестранту. Дані щодо пацієнток з тяжкими порушеннями функції печінки відсутні.
Спосіб застосування
Препарат Фулвестрант ЕВЕР Фарма слід вводити у вигляді двох послідовних, повільних (1–2 хвилини на ін’єкцію), внутрішньом’язових ін’єкцій по 5 мл, по одній у кожну сідницю (сідничну ділянку). Через близькість розташування сідничного нерва слід дотримуватися обережності при введенні препарату у верхній зовнішній квадрант сідничної ділянки.
Інструкція із введення
Препарат слід вводити відповідно до місцевих правил проведення внутрішньом’язових ін’єкцій великого об’єму.
ПРИМІТКА. Через близькість розташування сідничного нерва слід дотримуватися обережності при введенні препарату Фулвестрант ЕВЕР Фарма у верхній зовнішній квадрант сідничної ділянки.
Застереження: не стерилізувати в автоклаві безпечну голку (вкриту ковпачком підшкірну голку BD SafetyGlideTM) перед використанням. Упродовж усього часу використання та утилізації руки повинні знаходитися позаду голки.
Для одного або для кожного з двох шприців:
Утилізація
Попередньо наповнені шприци призначені тільки для одноразового використання.
Цей препарат може становити небезпеку для водного середовища. Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи повинні бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.
Отримані окремі повідомлення про випадки передозування фулвестранту у людей. У разі передозування рекомендується проводити симптоматичне підтримувальне лікування.
У дослідженнях на тваринах високі дози фулвестранту не спричиняли інших ефектів крім тих, що прямим або непрямим чином пов’язані з антиестрогенною дією.
При застосуванні фулвестранту як монотерапії найчастіше повідомлялося про реакції в місці ін’єкції, астенію, нудоту і підвищення рівнів печінкових ферментів (АЛТ, АСТ, ЛФ).
Наведені в таблиці 3 категорії частоти побічних реакцій були розраховані на підставі даних групи лікування фулвестрантом 500 мг з об’єднаного аналізу безпеки досліджень, де порівнювалися фулвестрант 500 мг та фулвестрант 250 мг (CONFIRM (дослідження D6997C00002), FINDER 1 (дослідження D6997C00004), FINDER 2 (дослідження D6997C00006) та NEWEST (дослідження D6997C00003)), або ж з окремого дослідження FALCON (дослідження D699BC00001), в якому порівнювалися фулвестрант 500 мг та анастрозол 1 мг. Якщо частота побічних реакцій у об’єднаному аналізі безпеки та у дослідженні FALCON відрізнялася, то брали найвищу частоту. Частота в таблиці 3 була визначена на підставі даних щодо усіх повідомлених побічних реакцій, незалежно від оцінки дослідником причинного зв’язку. Медіана тривалості лікування фулвестрантом 500 мг у об’єднаному масиві даних (включаючи згадані вище дослідження плюс FALCON) становила 6,5 місяця.
Наведені нижче побічні реакції класифікуються за частотою та класом системи органів (КСО). Частотні групи наведені відповідно до наступної класифікації: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100). У межах кожної частотної групи побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.
Таблиця 3.
на лікарський засіб у пацієнток, які отримували фулвестрант як монотерапію
a Включено побічні реакції на лікарський засіб, для яких зв’язок із фулвестрантом не може бути встановлений через основне захворювання.
b Термін реакції у місці ін’єкції не включає в себе наступні терміни: геморагії у місці ін’єкції, гематома у місці ін’єкції, ішіас, невралгія, периферична нейропатія.
c Реакція не спостерігалася у великих клінічних дослідженнях. Частота була розрахована з використанням верхньої межі 95% ДІ для точкової оцінки. Вона розраховувалася як 3/560 (де 560 — це кількість пацієнток у великих клінічних дослідженнях), що відповідає частотній категорії «нечасто».
d Включає артралгію та рідше — кістково-м’язовий біль, міалгію та біль у кінцівках.
e Частотні категорії об’єднаного масиву даних з безпеки та окремих досліджень мають відмінності.
f Побічні реакції на лікарський засіб у окремих дослідженнях не спостерігалися.
Опис окремих побічних реакцій
Наведений далі опис базується на аналізі безпеки групи з 228 пацієнток, які отримали щонайменше 1 дозу фулвестранту, та групи з 232 пацієнток, які отримали щонайменше 1 дозу анастрозолу в дослідженні фази 3 FALCON.
Біль у суглобах та кістково-м’язовий біль
За даними дослідження FALCON, кількість пацієнток, які повідомили про біль у суглобах та кістково-м’язовий біль, становила 65 (31,2%) та 48 (24,1%) при прийомі фулвестранту та анастрозолу відповідно. Із 65 пацієнток, які отримували фулвестрант, 40% (26/65) пацієнток відмічали суглобовий та кістково-м’язовий біль впродовж першого місяця лікування, 66% (43/65) пацієнток — впродовж перших 3 місяців лікування. Жодна з пацієнток не повідомляла про випадки ступеня ≥3 за CTCAE або про випадки, що потребували зниження дози препарату, тимчасового припинення прийому або відміни лікування препаратом у зв’язку з цими побічними реакціями.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дозволяє продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик при застосуванні лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.
2 роки.
Зберігати у недоступному для дітей місці. Не потребує особливих умов зберігання.
Несумісність.
Оскільки дослідження сумісності відсутні, цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.
По 5 мл у попередньо наповненому шприці; по 1 або 2 попередньо наповнених шприци з 1 або 2 безпечними голками у картонній коробці
або пакетна упаковка:
по 5 мл у попередньо наповненому шприці; по 2 попередньо наповнених шприци з 2 безпечними голками у картонній коробці; по 3 картонних коробки, запаковані у прозорій плівці.
За рецептом.
ЕВЕР Фарма Єна ГмбХ.
Отто-Шотт-Штр. 15, Єна, Тюрінгія, 07745, Німеччина.
ЕВЕР Валінджект ГмбХ.
Обербургау, 3, 4866 Унтерах-на-Аттерзеє, Австрія.