Фулвестрант Евер Фарма розчин для ін'єкцій 250 мг/5 мл шприц 5 мл №2

діюча речовина: фулвестрант;

1 попередньо наповнений шприц (5 мл) містить фулвестранту 250 мг;

1 мл розчину містить фулвестранту 50 мг;

допоміжні речовини: етанол 96%; спирт бензиловий; бензилбензоат; олія рицинова, нерафінована.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від слабко жовтого до жовтого кольору.

Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Антиестрогенні засоби. Код АТХ L02B A03.

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Фулвестрант є конкурентним антагоністом естрогенових рецепторів (ЕР), спорідненість до яких порівняна з естрадіолом. Фулвестрант блокує трофічну дію естрогенів, не проявляючи часткової агоністичної (естрогеноподібної) активності. Механізм дії пов’язаний з негативною регуляцією рівня білків ЕР. Клінічні дослідження за участю жінок у постменопаузальному періоді з первинним раком молочної залози продемонстрували, що фулвестрант порівняно з плацебо значно зменшує рівень білків ЕР в ЕР-позитивних пухлинах. Спостерігалося також значне зменшення експресії прогестеронових рецепторів, що узгоджується з відсутністю характерних для агоністів естрогенів ефектів. Також було показано, що фулвестрант у дозі 500 мг більше, ніж фулвестрант у дозі 250 мг, пригнічує ЕР і маркер проліферації Ki67 у пухлинах молочної залози при неоад’ювантному лікуванні жінок у постменопаузальному періоді.

Клінічна ефективність та безпека застосування лікарського засобу при поширеному раку молочної залози

Монотерапія

Дослідження фази 3 було проведене за участю 736 жінок у постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози, у яких спостерігався рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної ендокринної терапії або прогресування після ендокринної терапії щодо поширеного захворювання. У дослідження були включені 423 пацієнтки з рецидивом або прогресуванням захворювання під час антиестрогенної терапії (підгрупа АЕ) та 313 пацієнток з рецидивом або прогресуванням захворювання під час терапії інгібіторами ароматази (підгрупа АІ). У цьому дослідженні порівнювали ефективність і безпеку застосування фулвестранту 500 мг (n = 362) та фулвестранту 250 мг (n = 374). Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання (ВБП); ключові вторинні кінцеві точки ефективності включали частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ), частоту клінічної ефективності (ЧКЕ) і загальну виживаність (ЗВ). Результати дослідження CONFIRM щодо ефективності узагальнено в таблиці 1.

Таблиця 1

Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні CONFIRM

^а Фулвестрант показаний пацієнткам, хвороба яких рецидивувала або прогресувала на тлі антиестрогенної терапії. Результати в підгрупі AI не є переконливими.

^b Значення ЗВ представлене для остаточного аналізу виживаності при 75% обробці.

^с Номінальне р-значення без будь-яких коригувань, зроблених для множинності порівняння між первинними аналізами загальної виживаності при 50% обробці та оновленими аналізами виживаності при 75% обробці.

^d ЧОВ була проаналізована у пацієнток, які були придатними для оцінювання на вихідному рівні (тобто вони мали прояви захворювання, які можна було оцінити на вихідному рівні: 240 пацієнток у групі застосування фулвестранту в дозі 500 мг і 261 пацієнтка в групі застосування фулвестранту в дозі 250 мг).

^e Пацієнтки з найкращою об’єктивною відповіддю у вигляді повної відповіді, часткової відповіді або стабілізації захворювання впродовж ≥24 тижнів.

ВБП: виживаність без прогресування захворювання; ЧОВ: частота об’єктивної відповіді; ОВ: об’єктивна відповідь; ЧКЕ: частота клінічної ефективності; КЕ: клінічна ефективність; ЗВ: загальна виживаність; К-М: Каплан — Мейєр; ДІ: довірчий інтервал; AI: інгібітор ароматази; АЕ: антиестроген.

Було проведено рандомізоване подвійне сліпе з подвійним маскуванням багатоцентрове дослідження фази 3 з вивчення ефективності фулвестранту 500 мг порівняно з анастрозолом 1 мг у жінок у постменопаузальному періоді з естроген- та/або прогестерон-рецептор-позитивним місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували гормональної терапії. Загалом 462 пацієнтки були послідовно рандомізовані 1:1 у групу фулвестранту 500 мг або анастрозолу 1 мг.

Рандомізація була стратифікована за ознаками захворювання (місцевопоширений або метастатичний рак), попередньо проведеною хіміотерапією з приводу поширеного захворювання та вимірюваними проявами захворювання.

Головною кінцевою точкою ефективності була ВБП за оцінкою дослідника відповідно до критеріїв RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, «Критерії оцінки об’єктивної відповіді при солідних пухлинах»). Ключові вторинні точки ефективності включали загальну виживаність (ЗВ) та частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ).

Медіана віку пацієнток, залучених до цього дослідження, становила 63 роки (у діапазоні від 36 до 90 років). У більшості пацієнток (87,0%) спостерігалася метастатична форма захворювання на вихідному рівні; 55% пацієнток мали метастази у внутрішні органи на вихідному рівні. Загалом 17,1% пацієнток раніше отримували хіміотерапію у зв’язку з поширеним захворюванням; 84,2% пацієнток мали вимірювані прояви захворювання.

Серед більшості попередньо визначених підгруп спостерігалися однорідні результати. У підгрупі пацієнток із метастазами не у внутрішні органи (n = 208), які отримували фулвестрант, показник ВР (відношення ризиків) становив 0,592 (95% ДІ: 0,419–0,837) порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. У підгрупі пацієнток з метастазами у внутрішні органи (n = 254), які отримували фулвестрант 500 мг, показник ВР становив 0,993 (95% ДІ: 0,740–1,331) порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. Результати ефективності дослідження FALCON наведені в таблиці 2 та на рисунку 1.

Таблиця 2

Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні FALCON (оцінювання дослідником, вибірка «усі рандомізовані пацієнтки відповідно до призначеного лікування»)

*(31% обробка) — неостаточний аналіз ЗВ.

**Для пацієнток із вимірюваними проявами хвороби.

Рисунок 1.

Крива ВБП за методом Каплана — Мейєра (оцінювання дослідником, вибірка «усі рандомізовані пацієнтки відповідно до призначеного лікування») — дослідження FALCON

Два клінічні дослідження фази 3 були проведені за участю загалом 851 жінки у постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози, у яких спостерігався рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної ендокринної терапії або прогресування після ендокринної терапії з приводу поширеного захворювання. 77% досліджуваної популяції хворіли на естроген-рецептор-позитивний рак молочної залози. У цих дослідженнях порівнювали безпеку та ефективність щомісячного введення фулвестранту в дозі 250 мг зі щоденним введенням 1 мг анастрозолу (інгібітора ароматази). У цілому фулвестрант у щомісячній дозі 250 мг був принаймні настільки ж ефективним, як анастрозол, щодо виживаності без прогресування захворювання, об’єктивної відповіді і часу до летального наслідку. Між двома групами лікування не було статистично значущої різниці у жодній із цих кінцевих точок. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання. Об’єднаний аналіз обох досліджень показав, що прогресування спостерігалось у 83% пацієнток, які отримували фулвестрант, порівняно з 85% пацієнток, які отримували анастрозол. Об’єднаний аналіз обох досліджень виявив, що відношення ризиків для фулвестранту в дозі 250 мг та анастрозолу щодо параметра виживаності без прогресування захворювання становило 0,95 (95% ДІ: 0,82–1,10). Частота об’єктивної відповіді для фулвестранту в дозі 250 мг становила 19,2% порівняно зі 16,5% для анастрозолу. Медіана часу до летального наслідку становила 27,4 місяця в групі пацієнток, які отримували фулвестрант, і 27,6 місяця в групі пацієнток, які отримували анастрозол. Відношення ризиків фулвестранту в дозі 250 мг та анастрозолу щодо часу до летального наслідку становило 1,01 (95% ДІ: 0,86–1,19).

Комбінована терапія з палбоциклібом

Міжнародне рандомізоване подвійне сліпе з паралельними групами багатоцентрове дослідження фази 3 з вивчення застосування фулвестранту 500 мг з палбоциклібом 125 мг порівняно з фулвестрантом 500 мг з плацебо проводилося за участю жінок з гормон-рецептор (HR)-позитивним, негативним за рецептором епідермального фактора росту людини 2 (HER2) місцевопоширеним раком молочної залози, що не піддається резекції чи променевій терапії з лікувальною метою, або з метастатичним раком молочної залози, незалежно від статусу менопаузи, у яких хвороба прогресувала після попередньої (нео)ад’ювантної ендокринної терапії або на стадії метастазів.

Загалом 521 жінка в пре-/пери- та постменопаузальному періоді, у яких захворювання прогресувало на тлі ад’ювантної ендокринної терапії або протягом 12 місяців після її завершення, на тлі або протягом 1 місяця після попередньої ендокринної терапії щодо поширеного захворювання, були рандомізовані у співвідношенні 2:1 в групи застосування фулвестранту з палбоциклібом або фулвестранту з плацебо та стратифіковані за задокументованою чутливістю до попередньої гормональної терапії, статусом менопаузи на момент включення в дослідження (пре-/пери- або постменопаузальний період), а також за наявністю вісцеральних метастазів. Жінки в пре-/перименопаузальному періоді отримували агоніст рилізинг-гормону лютеїнізуючого гормону (ЛГРГ) гозерелін. Пацієнтки з поширеним/метастатичним симптоматичним захворюванням, метастазуванням у внутрішні органи, які мали ризик життєво небезпечних ускладнень у короткостроковій перспективі (включаючи пацієнток із масивними неконтрольованими випотами [плевральними, перикардіальними, перитонеальними], легеневим лімфангітом та ураженням понад 50% печінки), не підлягали включенню в дослідження.

Пацієнтки продовжували отримувати призначене лікування до об’єктивного прогресування захворювання, погіршення симптомів, неприйнятної токсичності, летального наслідку або відкликання інформованої згоди, залежно від того, що відбувалося раніше. Перехресний перехід між групами лікування не дозволявся.

Пацієнтки були ретельно розподілені за вихідними демографічними та прогностичними характеристиками між групою фулвестрант і палбоцикліб та групою фулвестрант і плацебо. Медіана віку пацієнток, залучених до цього дослідження, становила 57 років (у діапазоні від 29 до 88 років). У кожній групі лікування більшість пацієнток належали до європеоїдної раси, мали задокументовану чутливість до попередньої гормональної терапії та були в постменопаузальному періоді. Приблизно 20% пацієнток були в пре-/перименопаузальному періоді. Всі пацієнтки попередньо отримували системну терапію, і більшість пацієнток у кожній групі отримували попередній курс хіміотерапії з приводу первинного діагнозу. Більше половини (62%) пацієнток мали функціональний статус за шкалою ECOG PS 0 балів, 60% мали вісцеральні метастази і 60% отримали більше 1 курсу гормональної терапії у зв’язку з первинним діагнозом.

Первинною кінцевою точкою дослідження була ВБП за оцінкою дослідника, визначена за критеріями RECIST 1.1. Додаткові аналізи ВБП проводили на підставі Незалежної централізованої радіологічної експертизи. Вторинні кінцеві точки включали об’єктивну відповідь (ОВ), клінічну ефективність (КЕ), загальну виживаність (ЗВ), безпеку та час до погіршення (ЧП) за кінцевою точкою болю.

Дослідження досягло своєї первинної кінцевої точки — подовження ВБП за оцінкою дослідника при проміжному аналізі 82% запланованих випадків ВБП; результати перетнули попередньо визначену межу ефективності Хейбіттла — Пето (α = 0,00135), продемонструвавши статистично значуще подовження ВБП і клінічно значущий ефект лікування. Більш повні оновлені дані щодо ефективності наведені в таблиці 3.

Після середнього періоду спостереження 45 місяців був проведений остаточний аналіз ЗВ на основі даних 310 випадків (60% рандомізованих пацієнток). Спостерігалася різниця в медіані ЗВ на 6,9 місяця в групі палбоцикліб і фулвестрант порівняно з групою плацебо і фулвестрант: цей результат не був статистично значущим відповідно до попередньо визначеного рівня значущості 0,0235 (однобічного). У групі плацебо і фулвестрант 15,5% рандомізованих пацієнток отримували палбоцикліб та інші інгібітори циклінзалежної кінази (CDK) як подальше лікування після прогресування захворювання.

Результати дослідження PALOMA3 щодо ВБП за оцінкою дослідника та остаточні дані щодо ЗВ наведені в таблиці 3. Відповідні криві Каплана — Мейєра представлені на рисунках 2 і 3 відповідно.

Таблиця 3

Результати щодо ефективності — дослідження PALOMA3 (оцінювання дослідником, вибірка «усі рандомізовані пацієнтки відповідно до призначеного лікування»)

КЕ = клінічна ефективність; ДI = довірчий інтервал; N = кількість пацієнтів; ОВ = об’єктивна відповідь.

Вторинні кінцеві точки ефективності на підставі підтверджених і непідтверджених відповідей за критеріями RECIST 1.1.

* Не має статистичної значущості.

^† Однобічне p-значення, отримане на основі логарифмічного рангового критерію, зі стратифікацією за наявністю вісцеральних метастазів та чутливістю до попередньої ендокринної терапії на момент рандомізації.

Рисунок 2

Крива виживаності без прогресування захворювання за методом Каплана — Мейєра (оцінювання дослідником, вибірка «усі рандомізовані пацієнтки відповідно до призначеного лікування») — дослідження PALOMA3 (закінчення збору даних 25 жовтня 2018 р.)

ФУЛ = фулвестрант; ПАЛ = палбоцикліб; ПЦБ = плацебо

Рисунок 3

Крива загальної виживаності за методом Каплана — Мейєра (вибірка «усі рандомізовані пацієнтки відповідно до призначеного лікування») — дослідження PALOMA3 (закінчення збору даних 13 квітня 2018 р.)

ФУЛ = фулвестрант; ПАЛ = палбоцикліб; ПЦБ = плацебо.

Зниження ризику прогресування захворювання або летального наслідку в групі застосування фулвестранту і палбоциклібу спостерігалося в усіх окремих підгрупах пацієнтів, визначених за факторами стратифікації та вихідними характеристиками. Цей ефект був очевидним у жінок у пре-/перименопаузальному періоді (ВР 0,46 [95% ДІ: 0,28–0,75]) та постменопаузальному періоді (ВР 0,52 [95% ДІ: 0,40–0,66]), а також у пацієнток з вісцеральною локалізацією метастазів (ВР 0,50 [95% ДІ: 0,38–0,65]) та невісцеральною локалізацією метастазів (ВР 0,48 [95% ДІ: 0,33–0,71]). Користь також спостерігалася незалежно від кількості ліній попередньої терапії при метастатичному ураженні: 0 (ВР 0,59 [95% ДІ: 0,37–0,93]), 1 (ВР 0,46 [95% ДІ: 0,32–0,64]), 2 (ВР 0,48 [95% ДІ: 0,30–0,76]) або ≥3 ліній (ВР 0,59 [95% ДІ: 0,28–1,22]).

Додаткові показники ефективності (ОВ і час до першої відповіді пухлини [ЧПВ]), оцінені в підгрупах пацієнтів з вісцеральними захворюваннями і без таких, наведені в таблиці 4.

Таблиця 4

Результати дослідження PALOMA3 щодо ефективності при вісцеральній та невісцеральній формі захворювання (вибірка «усі рандомізовані пацієнтки відповідно до призначеного лікування»)

* Результати щодо відповіді на підставі підтверджених і непідтверджених відповідей.

N = кількість пацієнтів; ДI = довірчий інтервал; OВ = об’єктивна відповідь; ЧПВ = час до першої відповіді пухлини.

Симптоми, про які повідомляли пацієнтки, оцінювали за допомогою анкети щодо якості життя (QLQ)-C30 Європейської організації з вивчення та лікування раку (EORTC) та її модуля для раку молочної залози (EORTC QLQ-BR23). Загалом 335 пацієнток у групі застосування фулвестранту з палбоциклібом та 166 пацієнток у групі застосування фулвестранту з плацебо заповнили анкети на вихідному етапі та під час принаймні одного візиту після початку дослідження.

Час до погіршення був попередньо визначений як час між вихідним рівнем та першим виникненням збільшення на ≥10 балів від вихідного рівня оцінки симптому болю. Порівняно із застосуванням фулвестранту з плацебо додавання палбоциклібу до фулвестранту призвело до покращення симптомів за рахунок значного відтермінування погіршення болю (медіана — 8,0 місяця порівняно з 2,8 місяця; ВР 0,64 [95% ДІ: 0,49–0,85]; р<0,001).

Вплив на ендометрій у постменопаузальному періоді

Доклінічні дані не свідчать про наявність стимулюючого впливу фулвестранту на ендометрій у постменопаузальному періоді. Двотижневе дослідження за участю здорових жінок-добровольців у постменопаузальному періоді, які отримували етинілестрадіол по 20 мкг на добу, продемонструвало, що, порівняно з попереднім введенням плацебо, попереднє введення фулвестранту в дозі 250 мг призводило до значного зменшення стимулюючого впливу на ендометрій у постменопаузальному періоді за даними ультразвукового вимірювання товщини ендометрія.

Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнток із раком молочної залози, які отримували лікування або фулвестрантом у дозі 500 мг, або фулвестрантом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін товщини ендометрія, що свідчило про відсутність агоністичного впливу. Немає доказів небажаного впливу на ендометрій у досліджуваних пацієнток із раком молочної залози. Дані про морфологію ендометрія відсутні.

У двох короткострокових дослідженнях (1 і 12 тижнів) за участю пацієнток у пременопаузальному періоді з доброякісними гінекологічними захворюваннями між групами лікування фулвестрантом і плацебо не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей у товщині ендометрія за даними ультразвукового дослідження.

Вплив на кістки

Дані довгострокових спостережень щодо впливу фулвестранту на кістки відсутні. Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнток з раком молочної залози, які отримували лікування або фулвестрантом у дозі 500 мг, або фулвестрантом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у рівнях сироваткових маркерів кісткового ремоделювання.

Діти

Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма не показаний для застосування дітям. Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надавати результати досліджень фулвестранту в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку при лікуванні раку молочної залози (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації про застосування дітям).

У відкритому дослідженні фази 2 оцінювали безпеку, ефективність і фармакокінетику фулвестранту у 30 дівчат віком від 1 до 8 років з наростаючим передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта — Мак-К’юна — Штернберга (MAS). Пацієнтки отримували щомісячно внутрішньом’язово фулвестрант у дозі 4 мг/кг. У цьому 12-місячному дослідженні вивчався спектр кінцевих точок щодо ефективності застосування лікарського засобу при MAS і виявлено зниження частоти вагінальних кровотеч і зниження темпу дозрівання кісткового віку. Мінімальна концентрація в рівноважному стані фулвестранту в дітей у цьому дослідженні узгоджувалася з концентрацією препарату в дорослих (див. розділ «Фармакокінетика»). Жодних нових проблем, пов’язаних із безпекою застосування лікарського засобу, не виникло в ході цього невеликого дослідження, однак п’ятирічні дані ще відсутні.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після введення фулвестранту у вигляді внутрішньом’язової ін’єкції пролонгованої дії фулвестрант повільно всмоктується, і максимальна концентрація в плазмі крові (C_max) досягається приблизно через 5 днів. При режимі застосування фулвестранту в дозі 500 мг рівень експозиції рівноважного стану або близького до нього досягається протягом першого місяця лікування (середнє значення (коефіцієнт варіації (КВ)): AUC 475 (33,4%) нг•добу/мл, C_max 25,1 (35,3%) нг/мл, C_min 16,3 (25,9%) нг/мл відповідно). У рівноважному стані концентрація фулвестранту в плазмі крові зберігається у межах відносно вузького діапазону із приблизно 3-кратною різницею між максимальною та мінімальною концентраціями. Після внутрішньом’язового введення в діапазоні дозування від 50 до 500 мг експозиція є приблизно пропорційною до дози.

Розподіл

Фулвестрант екстенсивно і швидко розподіляється. Значний уявний об’єм розподілу в рівноважному стані (Vd_ss), що становить приблизно від 3 до 5 л/кг, свідчить про переважно екстраваскулярний розподіл. Фулвестрант значною мірою (99%) зв’язується з білками плазми крові. Головними компонентами зв’язування є фракції ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Досліджень взаємодії щодо конкурентного зв’язування з білками не проводилось. Роль глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), не встановлена.

Метаболізм

Метаболізм фулвестранту повністю не вивчений, але включає поєднання ряду можливих метаболічних шляхів біотрансформації, що є аналогічними до метаболічних шляхів біотрансформації ендогенних стероїдів. Ідентифіковані метаболіти (включаючи метаболіти 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- і 17-глюкуронід) в антиестрогенних моделях є або менш активними, або демонструють подібну до фулвестранту активність. Дослідження з використанням препаратів печінки людини та рекомбінантних ферментів людини показують, що CYP3A4 є єдиним ізоферментом Р450, який бере участь в окисненні фулвестранту, однак вважається, що in vivo переважають не пов’язані з Р450 шляхи. Дані in vitro свідчать, що фулвестрант не пригнічує ізоферменти CYP450.

Виведення

Фулвестрант виводиться переважно у метаболізованій формі. Основний шлях виведення — з калом, при цьому менше 1% виводиться із сечею. Фулвестрант має високий кліренс, 11 ± 1,7 мл/хв/кг, що свідчить про високий печінковий коефіцієнт екстракції. Кінцевий період напіввиведення (t_1/2) після внутрішньом’язового введення визначається швидкістю всмоктування та оцінений як 50 днів.

Окремі категорії пацієнтів

При популяційному фармакокінетичному аналізі не виявлено відмінностей у фармакокінетичному профілі фулвестранту залежно від віку (у діапазоні від 33 до 89 років), маси тіла (від 40 до 127 кг) або расової приналежності.

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок від легкого до помірного ступеня не впливало на фармакокінетику фулвестранту будь-яким клінічно значущим чином.

Порушення функції печінки

Фармакокінетику фулвестранту оцінювали в клінічному дослідженні з використанням одноразової дози, проведеному за участю жінок з легким та помірним порушенням функції печінки (клас A та B за Чайлдом — П’ю). Застосовували високу дозу препарату для внутрішньом’язових ін’єкцій менш тривалої дії. Порівняно зі здоровими особами у жінок із порушеннями функції печінки спостерігалося збільшення AUC майже у 2,5 раза. Очікується, що збільшення експозиції до такої величини у пацієнток, яким вводиться фулвестрант, буде добре переноситись. Особи з тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за Чайлдом — П’ю) не оцінювалися.

Фармакокінетику фулвестранту оцінювали в клінічному дослідженні, проведеному за участю 30 дівчат з наростаючим передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта — Мак-К’юна — Штернберга (див. розділ «Фармакодинаміка»). Пацієнтки були віком від 1 до 8 років і отримували внутрішньом’язово фулвестрант у дозі 4 мг/кг щомісяця. Середнє геометричне значення (стандартне відхилення) мінімальної концентрації в рівноважному стані (C_{min, ss}) і AUC_ss становили 4,2 (0,9) нг/мл і 3680 (1020) нг•год/мл відповідно. Незважаючи на те, що зібрані дані були обмеженими, мінімальні концентрації в рівноважному стані фулвестранту у дітей, імовірно, відповідають таким у дорослих.

Безпека та ефективність застосування фулвестранту дітям від народження до 18 років не встановлені. Наявні на даний час дані описані в розділах «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика», але рекомендацій щодо дозування не може бути надано.

Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма показаний:

• як монотерапія для лікування естроген-рецептор-позитивного місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози у жінок у постменопаузальному періоді:

        - які раніше не отримували ендокринної терапії або

        - у разі рецидиву захворювання під час чи після ад’ювантної антиестрогенної терапії або прогресування захворювання під час антиестрогенної терапії;

• у комбінації з палбоциклібом для лікування HR-позитивного HER2-негативного місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози у жінок, які раніше отримували ендокринну терапію (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Для жінок у пре- або перименопаузальному періоді комбіноване лікування з палбоциклібом слід поєднувати з ЛГРГ.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Період вагітності та годування груддю (див. розділ «Застосування під час вагітності або годування груддю»).

Тяжке порушення функції печінки (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Дослідження клінічної взаємодії з мідазоламом (субстратом CYP3A4) продемонструвало, що фулвестрант не пригнічує CYP3A4. Дослідження клінічної взаємодії з рифампіцином (індуктором CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором CYP3A4) не виявили клінічно значущих змін кліренсу фулвестранту. Таким чином, корекція дози не потрібна для пацієнток, які одночасно отримують фулвестрант та інгібітори або індуктори CYP3А4.

Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма слід з обережністю застосовувати пацієнткам із порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).

Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма слід з обережністю застосовувати пацієнткам із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв).

Враховуючи внутрішньом’язовий шлях введення, лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма слід з обережністю застосовувати при лікуванні пацієнток із геморагічним діатезом, тромбоцитопенією або пацієнток, які приймають антикоагулянти.

Тромбоемболічні реакції часто спостерігаються у жінок, хворих на поширений рак молочної залози, і були зареєстровані у клінічних дослідженнях фулвестранту (див. розділ «Побічні реакції»). Це слід враховувати при призначенні лікарського засобу Фулвестрант ЕВЕР Фарма пацієнткам, які належать до групи ризику.

При введенні фулвестранту повідомлялося про реакції, пов’язані з місцем ін’єкції, включаючи ішіас, невралгію, нейропатичний біль та периферичну нейропатію. Враховуючи близькість розташованого нижче сідничного нерва, слід дотримуватися обережності при введенні лікарського засобу Фулвестрант ЕВЕР Фарма у верхній зовнішній квадрант сідничної ділянки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма містить 500 мг спирту (етанолу) на один шприц (10 об.%), що еквівалентно менш ніж 10 мл пива або 4 мл вина. Невелика кількість спирту в цьому лікарському засобі не матиме помітного впливу. Шкідливий для пацієнтів, хворих на алкоголізм. Слід бути обережними при застосуванні лікарського засобу пацієнтам із захворюваннями печінки та хворим на епілепсію.

Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма містить спирту бензилового 500 мг в одному шприці, що еквівалентно 100 мг/мл. Спирт бензиловий може спричинити алергічні реакції. Великі об’єми слід застосовувати з обережністю і тільки у разі необхідності, особливо жінкам із порушенням функції печінки або нирок, враховуючи ризик накопичення і розвитку токсичності (метаболічного ацидозу).

Цей лікарський засіб містить бензилбензоату 750 мг в одному шприці, що еквівалентно 150 мг/мл.

Цей лікарський засіб містить олію рицинову, що може спричинити тяжкі алергічні реакції.

Дані довгострокових спостережень щодо впливу фулвестранту на кістки відсутні. З огляду на механізм дії фулвестранту існує потенційний ризик розвитку остеопорозу.

Ефективність і безпеку застосування фулвестранту (як монотерапії, так і в комбінації з палбоциклібом) пацієнткам із критичними вісцеральними захворюваннями не досліджували.

У разі комбінованої терапії лікарськими засобами Фулвестрант ЕВЕР Фарма та палбоцикліб слід також ознайомитися з Короткою характеристикою лікарського засобу палбоцикліб.

Вплив на визначення рівня естрадіолу за допомогою антитіл

Через структурну подібність фулвестранту та естрадіолу фулвестрант може впливати на результати визначень рівня естрадіолу, що проводяться на основі реакції з антитілами, і спричиняти отримання хибно підвищеного рівня естрадіолу.

Діти

Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма не рекомендується застосовувати дітям, оскільки його безпеку та ефективність не встановлено для цієї групи пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»). Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма містить спирт бензиловий. Ризик розвитку токсичності підвищується у дітей раннього віку внаслідок накопичення.

Жінки репродуктивного віку

Пацієнткам репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції під час застосування лікарського засобу Фулвестрант ЕВЕР Фарма та протягом 2 років після останнього введення.

Вагітність

Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма протипоказаний у період вагітності (див. розділ «Протипоказання»). Було продемонстровано, що фулвестрант проходить через плаценту після одноразового внутрішньом’язового введення препарату щурам і кролям. У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність, включаючи підвищення частоти аномалій розвитку та загибелі плода. Якщо пацієнтка завагітніла під час застосування лікарського засобу Фулвестрант ЕВЕР Фарма, їй слід повідомити про потенційну небезпеку для плода та потенційний ризик переривання вагітності.

Годування груддю

Під час застосування лікарського засобу Фулвестрант ЕВЕР Фарма годування груддю слід припинити. Фулвестрант екскретується в грудне молоко лактуючих щурів. Інформація про екскрецію фулвестранту в грудне молоко людини відсутня. Враховуючи можливість виникнення у немовлят, яких годують груддю, серйозних побічних реакцій, спричинених фулвестрантом, застосування цього лікарського засобу в період годування груддю протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

Вплив фулвестранту на фертильність людини не досліджували.

Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Однак, оскільки при лікуванні фулвестрантом дуже часто повідомлялося про випадки астенії, пацієнткам, у яких спостерігається така побічна реакція, слід дотримуватися обережності під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами.

Дозування

Дорослі жінки (включаючи пацієнток літнього віку)

Рекомендована доза становить 500 мг з інтервалами в один місяць, через 2 тижні після першої ін’єкції вводиться додаткова доза 500 мг.

У разі застосування лікарського засобу Фулвестрант ЕВЕР Фарма в комбінації з палбоциклібом також слід ознайомитися з Короткою характеристикою лікарського засобу палбоцикліб.

Жінкам у пре-/перименопаузальному періоді перед початком та протягом усього періоду комбінованого застосування лікарських засобів Фулвестрант ЕВЕР Фарма та палбоцикліб слід застосовувати агоністи ЛГРГ відповідно до місцевих стандартів клінічної практики.

Окремі категорії пацієнтів

Порушення функції нирок

Для пацієнток із порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну ≥30 мл/хв) коригування дози не рекомендується. Ефективність та безпеку лікарського засобу не оцінювали у пацієнток із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв), тому таким пацієнткам препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

Для пацієнток із порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості коригування дози не рекомендується. Однак таким пацієнткам лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма слід застосовувати з обережністю з огляду на можливе зростання експозиції фулвестранту. Дані щодо пацієнток з тяжкими порушеннями функції печінки відсутні (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма слід вводити у вигляді двох послідовних повільних (1–2 хвилини на ін’єкцію) внутрішньом’язових ін’єкцій по 5 мл, по одній у кожну сідницю (сідничну ділянку). Враховуючи близькість розташованого нижче сідничного нерва, слід дотримуватися обережності при введенні лікарського засобу Фулвестрант ЕВЕР Фарма у верхній зовнішній квадрант сідничної ділянки.

Інструкція із введення

Лікарський засіб слід вводити відповідно до місцевих правил проведення внутрішньом’язових ін’єкцій великого об’єму.

ПРИМІТКА. Через близькість розташованого нижче сідничного нерва слід дотримуватися обережності при введенні препарату Фулвестрант ЕВЕР Фарма у верхній зовнішній квадрант сідничної ділянки (див. розділ «Особливості застосування»).

Застереження: не стерилізувати в автоклаві безпечну голку (вкриту ковпачком підшкірну голку BD SafetyGlide^TM) перед використанням. Упродовж усього часу використання та утилізації руки повинні знаходитися позаду голки.

Для одного або для кожного з двох шприців:

Утилізація

Попередньо наповнені шприци призначені тільки для одноразового використання.

Цей лікарський засіб може становити небезпеку для водного середовища. Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи повинні бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

Отримані окремі повідомлення про випадки передозування фулвестранту у людей. У разі передозування рекомендується проводити симптоматичне підтримувальне лікування.

Дослідження на тваринах свідчать, що при застосуванні високих доз фулвестранту не спостерігалося будь-яких ефектів, окрім тих, що прямо або опосередковано пов’язані з антиестрогенною активністю.

Короткий опис профілю безпеки

Монотерапія

Інформація в цьому розділі ґрунтується на даних про всі побічні реакції, отриманих у клінічних дослідженнях, постмаркетингових дослідженнях або зі спонтанних повідомлень. В об’єднаному масиві даних щодо застосування фулвестранту як монотерапії найчастіше зареєстрованими побічними реакціями були реакції в місці ін’єкції, астенія, нудота і підвищення рівня печінкових ферментів (АЛТ, АСТ, ЛФ).

Наведені в таблиці 5 категорії частоти побічних реакцій були розраховані на підставі даних групи лікування фулвестрантом 500 мг з об’єднаного аналізу безпеки досліджень, у яких порівнювали фулвестрант 500 мг та фулвестрант 250 мг (CONFIRM (дослідження D6997C00002), FINDER 1 (дослідження D6997C00004), FINDER 2 (дослідження D6997C00006) та NEWEST (дослідження D6997C00003)), або ж з окремого дослідження FALCON (дослідження D699BC00001), в якому порівнювали фулвестрант 500 мг та анастрозол 1 мг. Якщо частота побічних реакцій у об’єднаному аналізі безпеки та у дослідженні FALCON відрізняється, представлено найвищу частоту. Частота в таблиці 5 була визначена на підставі даних про всі зареєстровані побічні реакції, незалежно від оцінки дослідником причинно-наслідкового зв’язку. Медіана тривалості лікування фулвестрантом 500 мг у об’єднаному масиві даних (включаючи зазначені вище дослідження та дослідження FALCON) становила 6,5 місяця.

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

Наведені нижче побічні реакції класифікуються за частотою та класом системи органів (КСО). Групи частоти визначені за такими критеріями: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100). У межах кожної групи частоти побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

Таблиця 5

Побічні реакції на лікарський засіб у пацієнток, які отримували фулвестрант як монотерапію

^a Включено побічні реакції на лікарський засіб, для яких зв’язок із застосуванням фулвестранту неможливо точно оцінити через основне захворювання.

^b Термін «реакції у місці ін’єкції» не включає терміни «геморагії у місці ін’єкції», «гематома у місці ін’єкції», «ішіас», «невралгія», «периферична нейропатія».

^c Явище не спостерігалося у великих клінічних дослідженнях. Частота була розрахована з використанням верхньої межі 95% ДІ для точкової оцінки. Вона розраховувалася як 3/560 (де 560 — це кількість пацієнток у великих клінічних дослідженнях), що відповідає категорії частоти «нечасто».

^d Включає артралгію та рідше — кістково-м’язовий біль, міалгію та біль у кінцівках.

^e Категорія частоти відрізняється між об’єднаним масивом даних з безпеки та дослідженням FALCON.

^f Побічні реакції на лікарський засіб не спостерігалися у дослідженні FALCON.

Опис окремих побічних реакцій

Наведений далі опис ґрунтується на аналізі безпеки в групі з 228 пацієнток, які отримали щонайменше 1 дозу фулвестранту, та в групі з 232 пацієнток, які отримали щонайменше 1 дозу анастрозолу в дослідженні фази 3 FALCON.

Біль у суглобах та кістково-м’язовий біль

За даними дослідження FALCON кількість пацієнток, які повідомили про побічну реакцію у вигляді болю в суглобах та кістково-м’язового болю, становила 65 (31,2%) та 48 (24,1%) у групі фулвестранту та анастрозолу відповідно. З 65 пацієнток у групі фулвестранту 40% (26/65) пацієнток повідомили про біль у суглобах та кістково-м’язовий біль впродовж першого місяця лікування, 66% (43/65) пацієнток — впродовж перших 3 місяців лікування. Жодна з пацієнток не повідомляла про явища ступеня ≥3 за шкалою CTCAE або про випадки, що потребували зниження дози препарату, тимчасового припинення прийому або відміни лікування у зв’язку з цими побічними реакціями.

Комбінована терапія з палбоциклібом

Загальний профіль безпеки фулвестранту при застосуванні у комбінації з палбоциклібом ґрунтується на даних 517 пацієнток з HR-позитивним HER2-негативним поширеним або метастатичним раком молочної залози, які брали участь у рандомізованому дослідженні PALOMA3 (див. розділ «Фармакодинаміка»). Побічними реакціями будь-якого ступеня, найчастіше (≥20%) зареєстрованими у пацієнток, які отримували фулвестрант у комбінації з палбоциклібом, були нейтропенія, лейкопенія, інфекції, втомлюваність, нудота, анемія, стоматит, діарея, тромбоцитопенія та блювання. Найбільш частими (≥2%) побічними реакціями ≥3 ступеня були нейтропенія, лейкопенія, інфекції, анемія, підвищення рівня АСТ, тромбоцитопенія та втомлюваність.

У таблиці 6 наведено побічні реакції, зареєстровані в ході дослідження PALOMA3.

Середня тривалість лікування фулвестрантом становила 11,2 місяця в групі застосування фулвестранту з палбоциклібом і 4,8 місяця в групі застосування фулвестранту і плацебо. Середня тривалість застосування палбоциклібу в групі застосування фулвестранту з палбоциклібом становила 10,8 місяця.

Таблиця 6

Побічні реакції за даними дослідження PALOMA3 (N = 517)

АЛТ = аланінамінотрансфераза; АСТ = аспартатамінотрансфераза; N/n = кількість пацієнтів; NA = не застосовується

^a Терміни переважного використання (ПТ) наведено відповідно до MedDRA 17.1.

^b Інфекції включають всі ПТ, які є частиною класу систем органів «Інфекції та інвазії».

^c Нейтропенія включає такі ПТ: нейтропенія, зменшення кількості нейтрофілів.

^d Лейкопенія включає такі ПТ: лейкопенія, зменшення кількості лейкоцитів.

^e Анемія включає такі ПТ: анемія, зниження рівня гемоглобіну, зниження гематокриту.

^f Тромбоцитопенія включає такі ПТ: тромбоцитопенія, зменшення кількості тромбоцитів.

^g Стоматит включає такі ПТ: афтозний стоматит, хейліт, глосит, глосодинія, виразки в ротовій порожнині, запалення слизової оболонки, біль у ротовій порожнині, орофарингеальний дискомфорт, орофарингеальний біль, стоматит.

^h Висип включає такі ПТ: висип, макулопапульозний висип, висип зі свербежем, еритематозний висип, папульозний висип, дерматит, вугреподібний дерматит, токсичні шкірні висипання.

Опис окремих побічних реакцій

Нейтропенія

Серед пацієнток, які отримували фулвестрант у комбінації з палбоциклібом у дослідженні PALOMA3, нейтропенія будь-якого ступеня зареєстрована у 290 (84,1%) пацієнток, причому нейтропенія 3-го ступеня зареєстрована у 200 (58,0%) пацієнток, а нейтропенія 4-го ступеня — у 40 (11,6%) пацієнток. У групі застосування фулвестранту і плацебо (n=172) нейтропенія будь-якого ступеня була зареєстрована у 6 (3,5%) пацієнток. Повідомлень про нейтропенію 3-го і 4-го ступеня в групі застосування фулвестранту і плацебо не надходило.

У пацієнток, які отримували фулвестрант у комбінації з палбоциклібом, медіана часу до першого епізоду нейтропенії будь-якого ступеня становила 15 днів (у діапазоні від 13 до 512 днів), а медіана тривалості нейтропенії ≥3 ступеня — 16 днів. Фебрильна нейтропенія спостерігалася у 3 (0,9%) пацієнток, які отримували фулвестрант у комбінації з палбоциклібом.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

2 роки.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Не потребує особливих умов зберігання.

Несумісність.

Оскільки дослідження сумісності відсутні, цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

По 5 мл у попередньо наповненому шприці; по 1 або 2 попередньо наповнених шприци з 1 або 2 безпечними голками у картонній коробці

або пакетна упаковка:

по 5 мл у попередньо наповненому шприці; по 2 попередньо наповнених шприци з 2 безпечними голками у картонній коробці; по 3 картонних коробки, запаковані у прозорій плівці.

За рецептом.

ЕВЕР Фарма Єна ГмбХ.

Отто-Шотт-Штр. 15, Єна, Тюрінгія, 07745, Німеччина.

ЕВЕР Валінджект ГмбХ.

Обербургау, 3, 4866 Унтерах-на-Аттерзеє, Австрія.