Мідазолам Калцекс розчин для ін'єкцій 5 мг/мл ампула 3 мл контурна чарункова упаковка №5

діюча речовина: midazolam;

1 мл розчину містить мідазоламу 5 мг;

допоміжні речовини: кислота хлористоводнева, натрію хлорид, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Снодійні та седативні препарати, похідні бензодіазепіну. Код АТХ N05С D08.

Фармакодинаміка.

Мідазолам є похідним групи імідазобензодіазепінів. Вільна основа являє собою ліпофільну речовину і має низьку розчинність у воді.

Основний азот у положенні 2 імідазобензодіазепінового кільця дозволяє мідазоламу утворювати водорозчинні солі з кислотами, утворюючи стабільний і добре переносимий розчин для ін‘єкцій або інфузій.

Фармакологічна дія мідазоламу характеризується короткою тривалістю через швидке метаболічне перетворення протягом короткого періоду часу. Мідазолам володіє потужним заспокійливим і снодійним ефектом. Крім того, він володіє анксіолітичним, протисудомним і міорелаксуючим ефектом. Після внутрішньом‘язового або внутрішньовенного введення виникає короткочасна антероградна амнезія (пацієнт не пам’ятає про події, що відбувалися у період максимальної дії активної речовини).

Фармакокінетика.

Всмоктування після внутрішньом’язової ін’єкції

Мідазолам швидко і повністю всмоктується із м’язової тканини. Максимальна концентрація у плазмі (С_max) досягається протягом 30 хвилин. Абсолютна біодоступність після внутрішньом’язового введення становить понад 90%.

Всмоктування після ректального введення

Мідазолам швидко всмоктується після ректального введення. С_max досягається протягом приблизно 30 хвилин. Абсолютна біодоступність становить приблизно 50%.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення мідазоламу на кривій «концентрація–час» у плазмі крові (AUC) утворюються одна або дві окремі фази розподілу. Обсяг стаціонарного розподілу становить 0,7–1,2 л/кг. 96–98% мідазоламу зв’язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном. Мідазолам повільно і в невеликих кількостях потрапляє у спинномозкову рідину. Встановлено, що мідазолам повільно проникає через плацентарний бар’єр і потрапляє у кровотік плоду людини. Мідазолам був виявлений у грудному молоці людини у невеликих кількостях.

Біотрансформація

Мідазолам майже повністю усувається шляхом біотрансформації. Було підраховано, що частка дози, що метаболізується через печінку, становить 30–60%. Мідазолам гідроксилюється ізоферментом 3A4 цитохрому P450. Основним метаболітом у плазмі і в сечі є альфа-гідроксимідазолам. Концентрація альфа-гідроксимідазоламу в плазмі становить 12% від початкової сполуки. Альфа-гідроксимідазолам є фармакологічно активним, але вносить мінімальний (близько 10%) внесок в ефекти введеного внутрішньовенно мідазоламу.

Елімінація

У здорових добровольців період напіввиведення мідазоламу становить від 1,5 до 2,5 годин.

Кліренс із плазми становить від 300 до 500 мл/хв. Мідазолам в основному виводиться нирками (60–80% введеної дози) у вигляді альфа-гідроксимідазоламу, кон’югованого із глюкуронідом. Менше 1% дози виводиться у вигляді незміненої активної речовини в сечу. Період напіввиведення альфа-гідроксимідазоламу становить менше 1 години. Кінетика елімінації мідазоламу, введеного у вигляді внутрішньовенної інфузії, не відрізняється від такої при болюсній ін’єкції.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У дорослих віком від 60 років період напіввиведення може бути збільшений до чотирьох разів.

Педіатрична популяція

У той час як швидкість всмоктування мідазоламу, введеного ректально, однакова у дітей і у дорослих, біодоступність у дітей знижена (5–18%). Порівняно з дорослими, період напіввиведення після внутрішньовенного і ректального введення коротший (1–1,5 години) у дітей віком від 3 до 10 років. Ця різниця відповідає підвищеному метаболічному кліренсу у дітей.

Новонароджені

У новонароджених період напіввиведення становить у середньому 6–12 годин, ймовірно, через незрілість печінки і зменшення кліренсу (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з надмірною масою тіла

Середній період напіввиведення у пацієнтів з надмірною масою тіла вище, ніж у пацієнтів з нормальною масою тіла (5,9 проти 2,3 години). Це пов’язано зі збільшенням обсягу розподілу приблизно на 50% з поправкою на загальну масу тіла. Кліренс істотно не відрізняється у пацієнтів з нормальною і надмірною масою тіла.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Період напіввиведення у пацієнтів із цирозом може подовжуватися, а кліренс зменшуватися порівняно з таким у здорових добровольців (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Період напіввиведення у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю аналогічний такому у здорових добровольців.

Критично хворі пацієнти.

Період напіввиведення мідазоламу подовжується до шести разів у пацієнтів, що перебувають у критичному стані.

Пацієнти із серцевою недостатністю.

Період напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю довше, ніж у здорових добровольців (див. розділ «Особливості застосування»).

Мідазолам — снодійне короткої дії з наступними показаннями щодо застосування:

• Дорослі:

• седація зі збереженням свідомості перед або під час діагностичних або терапевтичних процедур із застосуванням місцевої анестезії або без неї;
• анестезія (премедикація перед введенням наркозу, індукція наркозу, у якості седативного компонента у підтримці анестезії);
• седація у відділенні інтенсивної терапії.
• Діти:
• седація зі збереженням свідомості перед або під час діагностичних або терапевтичних процедур із застосуванням місцевої анестезії або без неї;
• анестезія (премедикація перед введенням наркозу);
• седація у відділенні інтенсивної терапії.

Підвищена чутливість до мідазоламу, бензодіазепінів або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

Седація зі збереженням свідомості у пацієнтів з тяжкою або гострою дихальною недостатністю.

Фармакокінетичні взаємодії

Мідазолам метаболізується за допомогою CYP3A4. Інгібітори та індуктори CYP3A потенційно можуть збільшувати та зменшувати концентрацію препарату в плазмі і, отже, дію мідазоламу, яка потребує відповідної корекції дози.

Фармакокінетичні взаємодії з інгібіторами або індукторами CYP3A4 більш виражені при пероральному застосуванні порівняно із внутрішньовенним введенням мідазоламу зокрема, оскільки CYP3A4 також існує у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту. Це пов’язано з тим, що після перорального застосування будуть змінені і системний кліренс, і доступність, в той час як після парентерального введення буде змінений тільки системний кліренс. Після одноразового внутрішньовенного введення мідазоламу зміна максимального клінічного ефекту через пригнічення CYP3A4 буде незначною, в той час як тривалість ефекту може бути збільшена. Однак після тривалого застосування мідазоламу як величина, так і тривалість ефекту будуть збільшені при інгібуванні CYP3A4.

Немає доступних досліджень про вплив модуляції CYP3A4 на фармакокінетику мідазоламу після ректального і внутрішньом’язового введення. Очікується, що ці взаємодії будуть менш виражені після ректального, ніж після перорального застосування, оскільки шлунково-кишковий тракт не буде залучений, тоді як після внутрішньом’язового введення ефекти модуляції CYP3A4 не повинні істотно відрізнятися від тих, які спостерігаються при внутрішньовенному введенні.

Тому рекомендується ретельно стежити за клінічним ефектом і показниками життєво важливих функцій під час застосування мідазоламу, враховуючи, що клінічний ефект мідазоламу може бути більш сильним і тривати довше після одночасного введення інгібітора CYP3A4, навіть якщо його вводять тільки один раз. Зокрема, введення високих доз або тривалих інфузій мідазоламу пацієнтам, які отримують сильні інгібітори CYP3A4 (наприклад, під час інтенсивної терапії), може викликати тривалий снодійний ефект, відстрочений вихід з анестезії і пригнічення дихання, що вимагає коригування дози.

При індукції CYP3A4 слід враховувати, що індукційному процесу потрібно кілька днів для досягнення максимального ефекту, а також кілька днів для його зникнення. На відміну від лікування індуктором протягом декількох днів, короткочасне лікування призводить до менш виражених взаємодій з мідазоламом. Однак для сильних індукторів не можна виключати значну індукцію навіть після короткочасного лікування. Мідазолам, як відомо, не змінює фармакокінетику інших лікарських засобів.

Препарати, які інгібують CYP3A

Протигрибкові засоби групи азолів

• Кетоконазол збільшує концентрацію внутрішньовенно введеного мідазоламу в плазмі у 5 разів, в той час як кінцевий період напіввиведення збільшувався приблизно у 3 рази. Якщо парентеральний мідазолам вводиться спільно із сильним інгібітором CYP3A, кетоконазолом, це слід робити у відділенні інтенсивної терапії або в аналогічних умовах, щоб забезпечити ретельний клінічний моніторинг і відповідне лікування в разі пригнічення дихання і/або тривалого седативного ефекту. Слід розглянути можливість поетапного введення дози або коригування дози, особливо якщо вводиться більше однієї внутрішньовенної дози мідазоламу. Така рекомендація може застосовуватися і до інших протигрибкових препаратів групи азолів (див. далі), оскільки повідомлялося про підвищену седативну дію внутрішньовенно введеного мідазоламу, хоча і меншою мірою.
• Вориконазол підвищує концентрацію внутрішньовенно введеного мідазоламу в плазмі у 3 рази, в той час як період напіввиведення також збільшувався приблизно у 3 рази.
• Флуконазол та ітраконазол збільшують концентрацію внутрішньовенно введеного мідазоламу в плазмі у 2–3 рази, що пов’язано зі збільшенням кінцевого періоду напіввиведення у 2,4 раза для ітраконазолу і в 1,5 раза для флуконазолу.
• Позаконазол збільшує концентрацію внутрішньовенно введеного мідазоламу плазмі крові приблизно у 2 рази.

Слід враховувати, що після перорального застосування мідазоламу його вплив буде значно вище, ніж вплив вищезгаданих препаратів, особливо з кетоконазолом, ітраконазолом та вориконазолом.

Мідазолам в ампулах не показаний для перорального застосування.

Макролідні антибіотики

• Еритроміцин збільшує концентрацію внутрішньовенно введеного мідазоламу в плазмі крові приблизно в 1,6–2 рази, що пов’язано зі збільшенням кінцевого періоду напіввиведення мідазоламу в 1,5–1,8 раза.
• Кларитроміцин збільшує концентрацію мідазоламу в плазмі до 2,5 раза, а кінцевий період напіввиведення був збільшений в 1,5–2 рази.

Додаткова інформація щодо пероральної форми мідазоламу

• Рокситроміцин: хоча немає даних про вплив рокситроміцину на внутрішньовенно введений мідазолам, слабкий вплив на кінцевий період напіввиведення пероральної таблетки мідазоламу (збільшення приблизно на 30%) вказує на те, що можливий незначний вплив рокситроміцину на внутрішньовенно введений мідазолам.

Інгібітори протеази ВІЛ

• Саквінавір та інші інгібітори протеази ВІЛ: спільне застосування з інгібіторами протеази може викликати значне збільшення концентрації мідазоламу. Спільне застосування посиленого ритонавіром лопінавіру збільшує концентрацію внутрішньовенно введеного мідазоламу в плазмі в 5,4 раза, що пов’язано з аналогічним збільшенням кінцевого періоду напіввиведення. Якщо парентеральний мідазолам вводять разом з інгібіторами протеази ВІЛ, параметри лікування повинні відповідати опису в вищенаведеному підрозділі для протигрибкових засобів групи азолів, кетоконазолу.

Додаткова інформація щодо пероральної форми мідазоламу

На підставі даних про інші інгібітори CYP3A4 очікується, що концентрація мідазоламу в плазмі буде значно вище при пероральному прийомі мідазоламу. Тому інгібітори протеази не слід вводити одночасно з пероральним мідазоламом.

Блокатори кальцієвих каналів

• Дилтіазем: введення одноразової дози дилтіазему збільшує концентрацію внутрішньовенно введеного мідазоламу в плазмі приблизно на 25%, а кінцевий період напіввиведення на 43%.

Додаткова інформація щодо пероральної форми мідазоламу

• Верапаміл/дилтіазем збільшує концентрацію перорального мідазоламу в плазмі у 3 і 4 рази відповідно. Кінцевий період напіввиведення мідазоламу подовжується на 41% і 49% відповідно.

Інші лікарські засоби/фітопрепарати.

• Аторвастатин збільшує концентрацію внутрішньовенно введеного мідазоламу в плазмі в 1,4 раза порівняно з контрольною групою.

Додаткова інформація щодо пероральної форми мідазоламу

• Нефазодон збільшує концентрацію перорального мідазоламу в плазмі у 4,6 раза, а кінцевий період напіввиведення в 1,6 раза.
• Апрепітант збільшує концентрацію мідазоламу в плазмі залежно від дози (у 3,3 раза при дозі 80 мг на добу), а кінцевий період напіввиведення у 2 рази.

Препарати, які індукують CYP3A

• Рифампіцин знижував концентрацію внутрішньовенно введеного мідазоламу в плазмі крові на 60% після прийому рифампіцину в дозі 600 мг/добу протягом 7 днів. Кінцевий період напіввиведення був укорочений приблизно на 50–60%.

Додаткова інформація щодо пероральної форми мідазоламу

• Рифампіцин знижував концентрацію перорально введеного мідазоламу на 96% у здорових добровольців і його психомоторні ефекти майже повністю втрачалися.
• Карбамазепін/фенітоїн: при застосуванні повторних доз карбамазепіну або фенітоїну знижувалася концентрація перорально введеного мідазоламу в плазмі до 90%, а кінцевий період напіввиведення був скорочений на 60%.
• Ефавіренц: 5-кратне збільшення співвідношення альфа-гідроксимідазоламу, виробленого за допомогою CYP3A4, і мідазоламу підтверджує його індукуючу дію на CYP3A4.

Фітопрепарати і продукти харчування

Звіробій зменшує концентрацію мідазоламу в плазмі приблизно на 20–40%, що пов’язано зі скороченням кінцевого періоду напіввиведення приблизно на 15–17%. Залежно від конкретного екстракту звіробою ефект індукції CYP3A4 може варіювати.

Фармакодинамічні взаємодії

Спільне застосування мідазоламу з іншими седативними/снодійними засобами і засобами, що пригнічують ЦНС (включаючи алкоголь), може призвести до посилення седації та пригнічення дихання. До них належать похідні опіатів (при їх прийомі як анальгетиків, протикашльових засобів або засобів замісної терапії), антипсихотичні засоби, інші бензодіазепіни, які застосовуються як анксіолітики або снодійні засоби, фенобарбітал, пропофол, кетамін, етомідат, антидепресанти із седативною дією, H₁–антигістамінні засоби і антигіпертензивні засоби центральної дії.

Алкоголь може значно посилювати седативну дію мідазоламу. При застосуванні мідазоламу заборонено вживання алкоголю (див. розділ «Особливості застосування»).

Мідазолам знижує мінімальну альвеолярну концентрацію інгаляційних анестетиків.

Мідазолам повинні призначати тільки досвідчені лікарі в умовах, повністю обладнаних для моніторингу та підтримки дихальної та серцево-судинної функції, або особи, спеціально навчені розпізнаванню і лікуванню побічних реакцій, включаючи реанімацію. У рідкісних випадках повідомлялося про серйозні кардіореспіраторні побічні реакції, включаючи пригнічення дихання, апное, зупинку дихання і/або зупинку серця. Такі небезпечні для життя ускладнення частіше виникають, при введенні ін’єкції дуже швидко або при введенні високої дози (див. розділ «Побічні реакції»).

Особлива обережність необхідна при седації зі збереженням свідомості у пацієнтів з порушеннями дихальної функції.

Діти віком до 6 місяців особливо схильні до розвитку обструкції дихальних шляхів і гіповентиляції, тому важливо титрувати дозу з невеликими приростами до клінічного ефекту і ретельно контролювати частоту дихання і насичення киснем. Після застосування мідазоламу як премедикації пацієнт повинен перебувати під ретельним наглядом, оскільки індивідуальна чутливість може бути різною і можуть виникнути симптоми передозування.

Особлива обережність потрібна при призначенні мідазоламу пацієнтам із високим ступенем ризику:

• дорослі пацієнти віком від 60 років;
• хронічно хворі, або ослаблені пацієнти, наприклад:

­ пацієнти із хронічною дихальною недостатністю;

­ пацієнти із хронічною нирковою недостатністю, порушеннями функції печінки або серця,

­ педіатричні пацієнти, особливо зі серцево-судинною нестабільністю.

Більш низькі дози слід призначати пацієнтам із високим ступенем ризику (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), за пацієнтами слід постійно спостерігати на предмет ранніх ознак зміни життєво важливих функцій.

Як і при застосуванні будь-якого лікарського засобу, що володіє властивостями, які пригнічують ЦНС і/або міорелаксантними властивостями, при застосуванні мідазоламу пацієнтам із myasthenia gravis потрібно бути особливо обережними.

Толерантність

Повідомлялося про деяку втрату ефективності при тривалому застосуванні мідазоламу для седації у відділенні інтенсивної терапії.

Залежність

Коли мідазолам застосовують при тривалій седації в інтенсивній терапії, слід враховувати можливий розвиток фізичної залежності. Ризик розвитку залежності збільшується зі збільшенням дози і тривалості лікування; він також вище у пацієнтів зі зловживання алкоголем і/або лікарськими засобами в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Абстинентний синдром

Фізична залежність може розвинутися при тривалому лікуванні мідазоламом у відділеннях інтенсивної терапії. Отже, раптове припинення лікування призводить до абстинентного синдрому. Можуть виникнути такі симптоми: головний біль, м’язовий біль, тривожність, напруга, занепокоєння, розгубленість, дратівливість, рикошетне безсоння, зміна настрою, галюцинації і судоми. Оскільки ризик розвитку симптомів відміни після раптового припинення лікування вище, рекомендується поступове зниження дози.

Амнезія

Мідазолам викликає антероградну амнезію (у деяких ситуаціях цей ефект дуже бажаний, перш за все до і під час хірургічних і діагностичних процедур), тривалість якої безпосередньо пов’язана із введеною дозою. Тривала амнезія може викликати проблеми у амбулаторних хворих, яких збираються виписувати після процедури. Після парентерального введення мідазоламу пацієнти можуть бути виписані з лікарні або відправлені в консультаційну кімнату тільки при наявності супроводжуючої особи.

Парадоксальні реакції

При застосуванні мідазоламу зафіксовано парадоксальні реакції, такі як збудження, мимовільні рухи (включаючи тонічні/клонічні судоми і м’язовий тремор), гіперактивність, ворожість, напади люті, агресивність, пароксизмальне збудження і загроза насильства. Такі реакції можуть виникати при застосованні високих доз і/або при швидкому введенні препарату. Такі реакції більш поширені у дітей і літніх пацієнтів.

Зміна елімінації мідазоламу

Змінене виведення мідазоламу може бути спричинено сполуками, які інгібують або індукують ізофермент CYP3A4, тому дозу мідазоламу, можливо, необхідно відповідним чином скоригувати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Час елімінації мідазоламу також може бути збільшено у пацієнтів із дисфункцією печінки і низьким серцевим викидом, а також у новонароджених (див. розділ «Фармакокінетика»).

Недоношені діти та новонароджені

Через підвищений ризик розвитку апное слід дотримуватися обережності при проведенні седації у недоношених і колишніх недоношених дітей. Слід ретельно стежити за частотою дихання і за насиченням киснем. У новонароджених слід уникати швидкої ін’єкції. Новонароджені мають незрілі органи і/або знижену функцію органів, тому більш чутливі до виражених і/або тривалих ефектів мідазоламу на дихальну функцію. Несприятливі гемодинамічні реакції були зареєстровані у дітей зі серцево-судинною нестабільністю; у таких пацієнтів слід уникати швидкого внутрішньовенного введення.

Педіатричні пацієнти віком до 6 місяців

Для цих пацієнтів мідазолам показаний для седації тільки у відділенні інтенсивної терапії. Діти віком до 6 місяців особливо схильні до розвитку обструкції дихальних шляхів і гіповентиляції. Тому потрібно титрування дози з невеликими приростами до досягнення клінічного ефекту і ретельний контроль частоти дихання і насичення киснем (див. також підрозділ «Недоношені діти та новонароджені» вище).

Супутнє вживання алкоголю/засобів, що пригнічують ЦНС

Слід уникати одночасного застосування мідазоламу з алкоголем і/або засобами, що пригнічують ЦНС. Одночасне застосування може посилити клінічний ефект мідазоламу, викликаючи виражений седативний ефект або клінічно значиме пригнічення дихання (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Зловживання алкоголем або лікарськими засобами в анамнезі

Слід уникати застосування мідазоламу, а також інших бензодіазепінів у пацієнтів зі зловживанням алкоголю або лікарських засобів в анамнезі.

Критерії виписки

Після введення мідазоламу пацієнти можуть бути виписані з лікарні або відправлені в консультаційну кімнату тільки за рекомендацією лікаря і при наявності супроводжуючої особи. Пацієнт не повинен залишатися без нагляду після виписки.

Вагітність.

Недостатньо даних для оцінки безпеки мідазоламу в період вагітності.

Дослідження на тваринах не вказують на тератогенний ефект, але при застосуванні інших бензодіазепінів спостерігається фетотоксичність. Немає даних про застосування препарату протягом перших двох триместрів вагітності.

Повідомлялося, що застосування високих доз мідазоламу в останньому триместрі вагітності, під час пологів або при застосуванні як індукційного агента анестезії при кесаревому розтині викликає несприятливі побічні ефекти для матері або плода (інгаляційний ризик для матері, порушення серцевого ритму у плода, гіпотонію, порушення смоктання, гіпотермію і пригнічення дихання у новонароджених).

Крім того, у дітей, народжених від матерів, які отримували бензодіазепіни регулярно під час останньої стадії вагітності, може розвинутися фізична залежність з можливим ризиком розвитку симптомів абстиненції в постнатальному періоді.

Отже, мідазолам не слід призначати під час вагітності, якщо це не є нагальною потребою. Бажано уникати застосування його при кесаревому розтині.

Ризик для новонароджених слід брати до уваги в разі застосування мідазоламу для будь-якої операції, найближчої до терміну пологів.

Годування груддю.

Мідазолам у невеликих кількостях виділяється у грудне молоко. Годуючим матерям не рекомендується годувати дитину груддю протягом 24 годин після введення мідазоламу.

Седація, амнезія, порушення уваги і порушення м’язової функції можуть негативно вплинути на здатність керувати транспортним засобом і обслуговувати механізми. Перед введенням мідазоламу слід попередити пацієнта, щоб він утримався від керування транспортним засобом і обслуговування механізмів до повного припинення ефекту препарату. Лікар повинен вирішити, коли ці дії можуть бути відновлені. Рекомендується забезпечити супровід пацієнта при поверненні додому після виписки.

Застосовують внутрішньом’язово, внутрішньовенно або ректально.

Інструкції з розведення лікарського засобу перед застосуванням див. нижче «Вказівки щодо застосування».

Стандартне дозування

Мідазолам — сильний седативний засіб, який вимагає повільного введення та індивідуального підбору дози. Титрування дози настійно рекомендується для досягнення безпечного рівня седації відповідно до клінічних потреб, фізичного стану, віку і супутньої терапії. Для пацієнтів віком від 60 років, ослаблених пацієнтів або хронічно хворих і дітей препарат слід призначати з обережністю, а фактори ризику для кожного пацієнта повинні оцінюватися індивідуально. Стандартні дозування наведені в таблиці нижче. Додаткова інформація наведена в тексті після таблиці.

Дозування при седації зі збереженням свідомості

Для седації, необхідної для діагностичних і хірургічних процедур, мідазолам вводять внутрішньовенно. Відповідну дозу підбирають індивідуально. Препарат не можна вводити швидко або у вигляді болюсної ін’єкції, а тільки шляхом титрування дози. Виникнення седативного ефекту може варіювати індивідуально, залежно від фізичного стану пацієнта та режиму дозування, що використовується (наприклад, швидкість введення, величина дози). При необхідності можуть бути введені додаткові дози відповідно до індивідуальних потреб. Дія настає приблизно через 2 хвилини після ін’єкції. Максимальний ефект досягається приблизно через 5–10 хвилин.

Дорослі

Мідазолам слід вводити внутрішньовенно повільно зі швидкістю приблизно 1 мг/30 секунд. Дорослим віком до 60 років вводять від 2 до 2,5 мг препарату за 5–10 хвилин до початку процедури як початкову дозу. Початкова доза може супроводжуватися наступними додатковими дозами по 1 мг по необхідності. Середня сумарна доза становить від 3,5 до 7,5 мг. Введення сумарної дози, що перевищує 5 мг, зазвичай не потрібно.

Початкова доза для пацієнтів віком від 60 років, ослаблених пацієнтів або пацієнтів із хронічними захворюваннями становить 0,5–1 мг, вводиться за 5–10 хвилин до початку процедури. При необхідності можна вводити наступні додаткові дози по 0,5–1 мг мідазоламу. Для цих пацієнтів може знадобитися більше часу для досягнення максимального ефекту, тому додаткові дози мідазоламу слід титрувати дуже повільно і обережно. Введення сумарної дози, що перевищує 3,5 мг, зазвичай не потрібно.

Педіатрична популяція

Внутрішньовенне введення: дози мідазоламу повільно титрують до досягнення бажаного клінічного ефекту. Початкову дозу вводять за 2–3 хвилини. Щоб повністю оцінити седативний ефект, слід почекати ще 2–5 хвилин, перш ніж починати процедуру або повторювати дозу. Якщо необхідно підсилити седативний ефект, слід продовжувати вводити додаткові низькі дози, поки не буде досягнутий необхідний ступінь седації. Для немовлят і дітей віком до 5 років можуть знадобитися значно вищі дози (мг/кг) порівняно з дітьми старшого віку і підлітками.

• Діти віком до 6 місяців: ці діти особливо схильні до розвитку обструкції дихальних шляхів і гіповентиляції, тому седація зі збереженням свідомості для них не рекомендується.
• Діти віком від 6 місяців до 5 років: початкова доза становить від 0,05 до 0,1 мг/кг. Для досягнення бажаного ефекту може знадобитися введення дози до 0,6 мг/кг, однак сумарна доза не повинна перевищувати 6 мг. Більш високі дози можуть викликати тривалий седативний ефект і ризик гіповентиляції.
• Діти віком від 6 до 12 років: початкова доза становить від 0,025 до 0,05 мг/кг. Може знадобитися сумарна доза 0,4 мг/кг (максимальна доза — 10 мг). Більш високі дози можуть викликати тривалий седативний ефект і ризик гіповентиляції.
• Діти віком від 12 до 16 років: застосовувати рекомендовані дози для дорослих.

Ректальне введення: загальна доза мідазоламу зазвичай становить від 0,3 до 0,5 мг/кг. Розчин, що міститься в ампулі, вводять ректально за допомогою пластикового аплікатора, прикріпленого до шприца. Якщо об’єм, що вводиться, занадто малий, можна додати воду до загального об’єму 10 мл. Вся доза повинна бути введена відразу. Уникати повторного ректального введення. Ректальне введення не рекомендується дітям віком до 6 місяців через обмежені дані щодо цієї вікової групи.

Внутрішньом’язове введення: дози варіюють від 0,05 до 0,15 мг/кг. Зазвичай не потрібна сумарна доза, що перевищує 10,0 мг. Внутрішньом’язове введення можливе тільки у виняткових випадках. Ректальному введенню слід надати перевагу, оскільки внутрішньом’язова ін’єкція болюча.

Дітям з масою тіла менше 15 кг розчини мідазоламу з концентрацією вище 1 мг/мл застосовувати не рекомендується. Вищі концентрації слід розводити до 1 мг/мл.

Дозування при астенії

Введення мідазоламу безпосередньо перед процедурою викликає седативний ефект (гіпнотичний або анестезуючий ефект і знижений рівень свідомості) і передопераційне погіршення пам’яті. Мідазолам також можна вводити у поєднанні з антихолінергічними засобами. В такому випадку мідазолам вводять внутрішньовенно або внутрішньом’язово (глибоко у м’язову масу, за 20–60 хвилин до індукції анестезії), а дітям краще застосовувати препарат ректально (див. нижче). Після введення премедикації пацієнт повинен перебувати під постійним ретельним контролем, оскільки індивідуальна чутливість до препарату варіює і можуть виникнути симптоми передозування.

Дорослі

Рекомендована доза, яка використовується для передопераційної седації і погіршення пам’яті про передопераційні події для пацієнтів, які належать до класу фізичного стану ASA I і II, а також для пацієнтів віком до 60 років, становить від 1 до 2 мг внутрішньовенно (при необхідності дозу можна повторити) або від 0,07 до 0,1 мг/кг внутрішньом’язово. Для пацієнтів віком від 60 років, ослаблених пацієнтів або хронічно хворих доза повинна бути зменшена і скоригована залежно від конкретного випадку. Рекомендована внутрішньовенна початкова доза становить 0,5 мг, при необхідності її збільшують повільним титруванням. Рекомендована початкова доза при внутрішньом’язовому введенні становить від 0,025 до 0,05 мг/кг. У разі одночасного введення наркотичних засобів дозу мідазоламу слід зменшити. Звичайна доза становить від 2 до 3 мг.

Педіатрична популяція

Новонароджені та діти віком до 6 місяців

Цей лікарський засіб не рекомендується дітям віком до 6 місяців через обмежені дані щодо цієї вікової групи.

Діти віком від 6 місяців

Ректальне введення: загальну дозу мідазоламу (зазвичай у діапазоні від 0,3 до 0,5 мг/кг) необхідно вводити за 15–30 хвилин до індукції анестезії. Розчин, що міститься в ампулі, вводять ректально за допомогою пластикового аплікатора, прикріпленого до шприца. Якщо об’єм, що вводиться, занадто малий, можна додати воду до загального об’єму 10 мл.

Внутрішньом’язове введення: внутрішньом’язове введення болюче, тому цей метод введення слід використовувати тільки у виняткових випадках. Слід надати перевагу ректальному введенню. Діапазон ефективних і безпечних доз для внутрішньом’язового введення становить від 0,08 до 0,2 мг/кг. Дітям віком від 1 до 15 років потрібні пропорційно вищі дози в перерахуванні на масу тіла, ніж дорослим.

Дітям з масою тіла менше 15 кг розчини мідазоламу з концентрацією вище 1 мг/мл застосовувати не рекомендується. Розчин більш високої концентрації слід розводити до 1 мг/мл.

Індукція наркозу

Дорослі

Якщо мідазолам застосовується перед іншими анестезуючими засобами для індукції анестезії, індивідуальна реакція пацієнтів варіює. Доза повинна бути збільшена шляхом титрування до досягнення бажаного ефекту. Дозу слід титрувати відповідно до віку пацієнта і його клінічного статусу. Якщо мідазолам застосовується до або в поєднанні з іншими внутрішньовенними або інгаляційними лікарськими засобами, що застосовуються для індукції анестезії, початкові дози всіх цих лікарських засобів сділ значно зменшити, іноді до 25% від звичайної початкової дози.

Бажаний рівень знеболювання досягається шляхом поступового збільшення дози. Для внутрішньовенної індукції анестезії мідазолам вводять повільно, по частинам. Кожну частину дози (не більше 5 мг) слід вводити протягом 20–30 секунд із 2-хвилинними інтервалами між дозами.

• Для дорослих віком до 60 років, яким була призначена премедикація, зазвичай призначають дозу від 0,15 до 0,2 мг/кг внутрішньовенно.
• Для дорослих без премедикації віком до 60 років можуть застосовуватися більш високі дози (0,3–0,35 мг/кг внутрішньовенно). При необхідності для завершення індукції можуть бути введені додаткові дози приблизно 25% від початкової дози пацієнта. Індукція також може проводитися за допомогою інгаляційних анестетиків. У рефрактерних випадках для індукції може застосовуватися загальна доза до 0,6 мг/кг, але такі вищі дози можуть викликати тривале відновлення після анестезії.
• Для дорослих віком від 60 років, яким була призначена премедикація, ослаблених пацієнтів або пацієнтів із хронічними захворюваннями дозування повинно бути значно знижено, наприклад до 0,05–0,15 мг/кг внутрішньовенно, що вводяться протягом 20–30 секунд, з часом настання дії препарату 2 хвилини.
• Для дорослих без премедикації віком від 60 років для індукції зазвичай потрібні більш високі дози мідазоламу. Рекомендована початкова доза становить від 0,15 до 0,3 мг/кг. Для виснажених пацієнтів або пацієнтів із серйозним системним захворюванням без премедикації зазвичай слід вводять меншу кількість мідазоламу для індукції. Початкова доза від 0,15 до 0,25 мг/кг зазвичай достатня.

Як седативний компонент при комбінованій анестезії

Дорослі

Мідазолам можна вводити як седативний компонент у комбінованій анестезії або шляхом подальшого дрібного введення малих доз внутрішньовенно (у діапазоні від 0,03 до 0,1 мг/кг), або шляхом безперервної інфузії мідазоламу внутрішньовенно (у діапазоні від 0,03 до 0,1 мг/кг/годину), зазвичай у поєднанні з анальгетиками. Доза і інтервали між дозами варіюють залежно від індивідуальної реакції пацієнта.

Для дорослих віком від 60 років, ослаблених пацієнтів або хронічно хворих для підтримки потрібні нижчі дози.

Седація у відділенні інтенсивної терапії

Бажаний ступінь седації досягається шляхом поетапного титрування дози мідазоламу з подальшою або безперервною інфузією, або переривчастим болюсним введенням. Мідазолам вводять відповідно до клінічних потреб, стану пацієнта, віку і супутніх препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дорослі

Внутрішньовенна навантажувальна доза: від 0,03 до 0,3 мг/кг, вводиться повільно з наростанням. Кожну дозу від 1 до 2,5 мг слід вводити протягом 20–30 секунд із 2-хвилинними інтервалами між дозами. Для пацієнтів із гіповолемією, вазоконстрикцією або гіпотермією навантажувальна доза повинна бути зменшена або пропущена. Якщо мідазолам вводять одночасно із сильними анальгетиками, останні слід вводити в першу чергу. Це забезпечує безпечне титрування седативного ефекту мідазоламу, таким чином, він не схильний до впливу анальгетичної седації.

Внутрішньовенна підтримуюча доза: від 0,03 до 0,2 мг/кг/годину. Для пацієнтів із гіповолемією, вазоконстрикцією або гіпотермією підтримуючу дозу необхідно зменшити. Ступінь седації слід оцінювати на регулярній основі. Тривала седація може призвести до розвитку толерантності, що може вимагати збільшення дози.

Педіатрична популяція

Новонароджені і діти віком до 6 місяців

Мідазолам вводять у вигляді внутрішньовенної безперервної інфузії. Початкова доза для новонароджених із гестаційним віком менше 32 тижні, становить 0,03 мг/кг/годину (0,5 мкг/кг/хв), а для новонароджених із гестаційним віком більше 32 тижнів, а також для дітей віком до 6 місяців — 0,06 мг/кг/год (1 мкг/кг/хв).

Внутрішньовенні навантажувальні дози не рекомендуються недоношеним, новонародженим та дітям віком до 6 місяців; для досягнення терапевтичних концентрацій краще, щоб швидкість інфузії була вище протягом перших годин введення. Швидкість інфузії слід часто і ретельно переглядати, щоб вибрати найменшу ефективну дозу і запобігти накопиченню препарату (особливо протягом перших 24 годин). Потрібен ретельний контроль частоти дихання і насичення киснем.

Діти віком від 6 місяців

Дітям, які перебувають на штучній вентиляції легенів, а також інтубованим, слід вводити навантажувальну дозу від 0,05 до 0,2 мг/кг внутрішньовенно повільно протягом не менше 2–3 хвилин для досягнення бажаного клінічного ефекту.

Мідазолам не слід вводити у вигляді швидкої внутрішньовенної ін’єкції. Після введення навантажувальної дози мідазолам вводять у вигляді безперервної інфузії зі швидкістю від 0,06 до 0,12 мг/кг/годину (від 1 до 2 мкг/кг/хв). При необхідності швидкість інфузії може бути збільшена або зменшена (зазвичай на 25% від початкової або наступної швидкості інфузії), або додаткові дози мідазоламу вводять внутрішньовенно для підтримки або збільшення бажаного ефекту.

Якщо інфузію мідазоламу починають гемодинамиічно нестабільним пацієнтам, звичайну навантажувальну дозу слід титрувати низькими дозами, а пацієнта слід контролювати на наявність гемодинамічних змін (наприклад, гіпотонії). Ці пацієнти більш чутливі до депресивного впливу мідазоламу на дихальну функцію, тому потрібно ретельно контролювати частоту дихання і насичення киснем.

Недоношеним дітям, новонародженим та дітям з масою тіла нижче 15 кг не рекомендується застосовувати розчини мідазоламу з концентрацією вище 1 мг/мл. Розчин більш високої концентрації слід розводити до 1 мг/мл.

Пацієнти із порушеннями функції нирок

У пацієнтів із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <10 мл/хв) фармакокінетика незв’язаного мідазоламу після одноразового внутрішньовенного введення аналогічна фармакокінетиці у здорових добровольців. Однак після тривалої інфузії у пацієнтів відділення інтенсивної терапії (ВІТ) середня тривалість седативного ефекту в популяції з нирковою недостатністю була значно збільшена, насамперед через накопичення альфа-гідроксимідазоламу глюкуроніду. Немає конкретних даних для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв), які отримують мідазолам для індукції анестезії.

Пацієнти із порушеннями функції печінки

При порушеннях функції печінки зменшується кліренс внутрішньовенно введеного мідазоламу з подальшим збільшенням термінального періоду напіввиведення. Це може призвести до більш сильного і тривалого клінічного ефекту. Можуть знадобитися нижчі дози мідазоламу, і слід забезпечити ретельний моніторинг показників життєво важливих функцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Вказівки щодо застосування

Сумісний з такими розчинами для інфузій: 0,9% розчин натрію хлориду, 5% розчин глюкози, 10% розчин глюкози, розчин Рінгера, розчин Хартмана.

Для внутрішньовенної інфузії вміст ампул Мідазоламу Калцекс може бути розведено одним з вищезазначених розчинів у співвідношенні 15 мг мідазоламу на 100–1000 мл інфузійного розчину.

Призначений тільки для одноразового застосування, невикористаний залишок розчину слід знищити.

Перед застосуванням розчин слід оглянути. Слід використовувати тільки прозорий розчин без видимих часток.

Як відкрити ампулу:

1) Повернути ампулу кольоровою крапкою до себе. Злегка постукати пальцем по верхній частині ампули, щоб розчин опинився у нижній частині ампули (Мал. 1).

2) Ампулу відкривати обома руками: утримуючи нижню частину ампули однією рукою, іншою рукою натиснути на верхню частину ампули в напрямку від кольорової крапки) (Мал. 2).

Мал. 1. Мал. 2.

Застосування препарату дітям детально описане в розділі «Спосіб застосування та дози». Дітям віком до 6 місяців для седації застосовувати не рекомендується, оскільки ця вікова група пацієнтів надзвичайно чутлива до гіповентиляції та порушення прохідності дихальних шляхів.

Симптоми.

Як і інші бензодіазепіни, мідазолам зазвичай спричиняє сонливість, атаксію, дизартрію і ністагм. Передозування при ізольованому введенні мідазоламу рідко загрожує життю, але може призвести до арефлексії, апное, гіпотонії, кардіореспіраторної депресії і у рідкісних випадках — до коми. Кома зазвичай триває кілька годин, але вона може бути більш тривалою і циклічною, особливо у літніх пацієнтів. Пригнічувальний вплив бензодіазепінів на дихальну функцію більше виражений у пацієнтів із захворюваннями дихальних шляхів. Бензодіазепіни підсилюють дію інших препаратів, що пригнічують ЦНС, включаючи алкоголь.

Лікування.

Життєво важливі показники пацієнта повинні контролюватися, підтримуючу терапію потрібно починати відповідно до клінічного статусу пацієнта. Зокрема, пацієнтам може знадобитися симптоматичне лікування, спрямоване на підтримку кардіореспіраторної діяльності, а також функцій ЦНС.

При пероральному прийомі слід запобігати подальшому всмоктуванню, використовуючи відповідний метод, наприклад застосування активованого вугілля протягом 1–2 години після передозування. Якщо застосовується активоване вугілля, захист дихальних шляхів обов’язковий для пацієнтів, які страждають сонливістю. У разі змішаного передозування може бути розглянуто промивання шлунка, але не як звичайний захід.

При тяжкому пригніченні ЦНС, слід розглянути застосування флумазенілу, антагоніста бензодіазепінів. Це повинно здійснюватися тільки в умовах суворого контролю. Флумазеніл має короткий період напіввиведення (близько години), тому за пацієнтами, які отримали флумазеніл, слід спостерігати після припинення його дії. Флумазеніл слід застосовувати з особливою обережністю при супутньому застосуванні лікарських засобів, що знижують поріг судом (наприклад, трициклічні антидепресанти). Більш детальну інформацію про правильне застосування флумазенілу дивіться в короткій характеристиці лікарського засобу.

Дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1000) , дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (неможливо визначити за наявними даними).

З боку імунної системи: частота невідома — підвищена чутливість, ангіоневротичний набряк, анафілактичний шок.

З боку психіки: частота невідома — сплутаність свідомості, ейфоричний настрій, галюцинації, ажитація*, ворожість*, лють*, агресивність*, збудження*, фізична залежність від лікарських засобів і синдром відміни, зловживання.

З боку нервової системи: частота невідома — мимовільні рухи (включаючи тонічні/клонічні рухи і тремор м’язів)*, гіперактивність*, седація (тривала і післяопераційна), зменшення пильності, сонливість, головний біль, запаморочення, атаксія, антероградна амнезія**, тривалість якої безпосередньо пов’язана із введеною дозою, судоми, викликані синдромом відміни. У недоношених дітей і новонароджених повідомлялося про судоми.

З боку серця: частота невідома — зупинка серця, брадикардія, синдром Кунiса****.

З боку судинної системи: частота невідома — артеріальна гіпотензія, вазодилатація, тромбофлебіт, тромбоз.

З боку дихальної системи: частота невідома — пригнічення дихання, апное, зупинка дихання, задишка, ларингоспазм, гикавка.

З боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома — нудота, блювання, запор, сухість у роті.

З боку шкіри та підшкірної тканини: частота невідома — шкірні висипання, кропив’янка, свербіж.

Загальні порушення і реакції в місці введення: частота невідома — стомлення, еритема у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції.

Травми, інтоксикація та процедурні ускладнення: частота невідома — падіння, переломи***.

Соціальні обставини: частота невідома — загроза насильства*.

*Повідомлялося, що подібні парадоксальні реакції виникали серед дітей і людей літнього віку, зокрема (див. розділ «Особливості застосування»).

**Антероградна амнезія може зберігатися до кінця процедури, в декількох одиничних випадках була відзначена тривала амнезія (див. розділ «Особливості застосування»).

***Ризик падінь і переломів вище у тих, хто приймає супутні седативні препарати (включаючи алкогольні напої), і у пацієнтів літнього віку.

**** Особливо після парентерального введення.

Залежність. Мідазолам може викликати розвиток фізичної залежності, навіть якщо застосовується в терапевтичних дозах. Припинення лікування (особливо раптове) після тривалого внутрішньовенного введення може викликати симптоми відміни, включаючи судоми синдрому відміни препарату (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялося про випадки зловживання препаратом. Виникали тяжкі кардіореспіраторні побічні реакції. Загрозливі для життя ускладнення частіше спостерігалися у дорослих віком від 60 років і у пацієнтів з раніше існуючої дихальною недостатністю або порушеннями функції серця, особливо при швидкому введенні або введенні високих доз (див. розділ «Особливості застосування»).

4 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Термін придатності після розведення.

Хімічна і фізична стабільність при застосуванні була продемонстрована протягом 24 годин при температурі 25 °C і протягом 3 днів при температурі 2 — 8 °C при розведенні з такими інфузійними розчинами: 0,9% розчин натрію хлориду, 5% і 10% розчин глюкози, розчин Рінгера та розчин Хартмана.

З мікробіологічної точки зору розчин слід використати негайно. Якщо він не використовується відразу, то за час і умови зберігання до його використання несе відповідальність користувач, і зазвичай вони не повинні перевищувати 24 години при температурі 2 — 8 °C, якщо тільки розведення не проводилося у добре контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла. Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Мідазолам Калцекс, розчин для ін’єкцій/інфузій, можна розводити у 6% розчині глюкози Macrodex. Мідазолам Калцекс не можна змішувати з лужними розчинами для ін’єкцій. Мідазолам осідає в розчинах, що містять натрію гідрокарбонат.

Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених вище (див. «Вказівки щодо застосування»).

По 1 мл або 3 мл розчину в ампулі із безкольорового скла І гідролітичного класу з маркувальними кільцями та з крапкою розламу.

По 5 ампул у контурній чарунковій упаковці (піддоні) із полівінілхлоридної плівки.

По 1 або 2 контурні чарункові упаковки (піддони) в пачці із картону з контролем першого відкриття у вигляді самоклеючого стикеру на кожній частині пачці, що відкривається.

За рецептом.

Виробник, який відповідає за випуск серії:

АТ «Калцекс», Латвія.

Вул. Крустпілс, 71Е, Рига, LV-1057, Латвія.

АТ «Калцекс», Латвія.

Вул. Крустпілс, 71Е, Рига, LV-1057, Латвія.