Аджові™ (Ajovy^®) (363174) - інструкція із застосування ATC-класифікація

фармакодинаміка
Механізм дії. Фреманезумаб — гуманізоване моноклональне антитіло IgG2Δa/каппа, отримане на базі мишачого прекурсору. Фреманезумаб селективно зв’язується з лігандом пептиду CGRP (CGRP — пептид, що кодується геном кальцитоніну) і блокує зв’язування обох ізоформ CGRP (α- і (β-CGRP) з рецептором CGRP. Точний механізм дії, завдяки якому фреманезумаб запобігає мігренозним атакам, невідомий, однак вважається, що превенція мігрені досягається за рахунок модуляції системи трійчастого нерва. Встановлено, що під час мігрені рівні CGRP суттєво підвищуються і повертаються до нормальних значень при зменшенні вираженості головного болю. Фреманезумаб має високу специфічність до CGRP і не зв’язується зі спорідненими елементами (такими як амілін, кальцитонін, інтермедин та адреномедулін).
Клінічна ефективність і безпека. Ефективність фреманезумабу вивчалася у двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях 3 фази тривалістю 12 тиж за участю дорослих пацієнтів з епізодичною (дослідження 1) та хронічною мігренню (дослідження 2). Пацієнти, які брали участь у дослідженні, мали встановлений діагноз мігрені щонайменше впродовж 12 міс (як з аурою, так і без) відповідно до діагностичних критеріїв Міжнародної класифікації головного болю (ICHD-III). З дослідження виключалися особи літнього віку (>70 років), пацієнти, які приймали опіоїди чи барбітурати більше 4 днів на місяць, а також пацієнти з інфарктом міокарда, порушенням мозкового кровообігу і тромбоемболічними подіями в анамнезі.
Дослідження із застосування фреманезумабу при епізодичній мігрені (дослідження 1). Ефективність фреманезумабу при епізодичній мігрені оцінювалася у рандомізованому багатоцентровому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні тривалістю 12 тиж (дослідження 1). До участі у дослідженні залучалися дорослі пацієнти з епізодичною мігренню в анамнезі (до 15 днів головного болю на місяць). 875 пацієнтів (742 жінки і 133 чоловіки) були рандомізовані в одну з трьох досліджуваних груп 675 мг фреманезумабу кожні 3 міс (щоквартально, n=291), 225 мг фреманезумабу 1 раз на місяць (щомісячно, n=290) або плацебо щомісячно (n=294) шляхом п/ш ін’єкцій. Розподіл пацієнтів у різних групах дослідження за демографічними та вихідними характеристиками захворювання був пропорційним і зіставним. Середній вік пацієнтів становив 42 роки (діапазон: 18–70 років), 85% — жінки, 80% — представники європеоїдної раси. На момент залучення до участі у дослідження середня частота епізодів мігрені становила близько 9 днів на місяць. Впродовж дослідження пацієнтам дозволялося використовувати засоби від гострого головного болю. Підгрупі пацієнтів (21%) також було дозволено використовувати один широко застосовуваний додатковий профілактичний засіб (блокатор β-адренорецепторів, блокатор кальцієвих каналів/бензоциклогептен, антидепресант, протисудомний засіб). 19% пацієнтів раніше застосовували топірамат. 12-тижневий період лікування в подвійному сліпому режимі завершив 791 пацієнт.
Первинною кінцевою точкою ефективності була зміна впродовж 12-тижневого періоду лікування середньої кількості днів з мігренню в перерахунку на середньомісячний показник порівняно з показниками до початку дослідження. Основними вторинними кінцевими точками були зменшення щонайменше на 50% кількості днів мігрені на місяць порівняно з вихідними показниками (50% частота відповіді), середня зміна показника MIDAS за оцінками пацієнтів порівняно з вихідним рівнем та зміна середньомісячної кількості днів застосування препаратів проти гострого головного болю, якщо порівнювати з вихідним рівнем. Якщо порівнювати з плацебо, обидві схеми застосування фреманезумабу, як щомісячна, так і щоквартальна, продемонстрували статистично і клінічно значиме покращання за ключовими кінцевими точками при порівнянні з показниками до початку дослідження. Такий ефект відмічався вже впродовж першого місяця і зберігався протягом всього періоду лікування.
Таблиця 1. Основні показники ефективності у дослідженні 1 при епізодичній мігрені

ДІ — довірчий інтервал; MAHMD — кількість днів прийому препаратів від гострого головного болю на місяць; MHD — кількість днів головного болю щонайменше помірної тяжкості на місяць; MIDAS — шкала оцінки порушення адаптації при мігрені; MMD — кількість днів мігрені на місяць; СВ — стандартне відхилення; TD — відмінності на тлі лікування; р — значення «р» при порівнянні з плацебо.
^аДля всіх кінцевих точок середня зміна та ДІ базуються на моделі ANCOVA, де терапія, стать, регіон та застосування профілактичних засобів до початку дослідження (так/ні) використовуються як фіксовані ефекти, а відповідні вихідні значення і кількість років від початку мігрені — як коваріати.
^bВідмінності на тлі лікування базуються на MMRM-аналізі, де терапія, стать, регіон, застосування профілактичних засобів до початку дослідження (так/ні), місяць, місяць лікування використовуються як фіксовані ефекти, а відповідні вихідні значення і кількість років від початку мігрені — як коваріати.
Дослідження із застосування фреманезумабу при хронічній мігрені (дослідження 2). Застосування фреманезумабу при хронічній мігрені оцінювалося у рандомізованому багатоцентровому плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні тривалістю 12 тиж (дослідження 2). До популяції дослідження увійшли дорослі пацієнти з хронічною мігренню в анамнезі (15 або більше днів головного болю на місяць). Загалом були рандомізовані 1130 пацієнтів (991 жінка і 139 чоловіків) з метою отримання лікування за однією з трьох схем: фреманезумаб у початковій дозі 675 мг з наступним застосуванням дози 225 мг фреманезумабу один раз на місяць (щомісячно, n=379), фреманезумаб по 675 мг (mg) кожні 3 міс (щоквартально, n=376) або плацебо щомісячно (n=375) у формі п/ш ін’єкцій. Демографічні та вихідні характеристики захворювання були пропорційні та зіставні в усіх групах дослідження. Середній вік пацієнтів становив 41 рік (діапазон: 18–70 років), 88% — жінки, 79% — представники європеоїдної раси. Середня частота головного болю до початку дослідження становила приблизно 21 день на місяць (з яких 13 днів характеризувалися щонайменше помірною тяжкістю). Впродовж дослідження пацієнтам дозволялося застосовувати засоби від гострого головного болю. Підгрупі пацієнтів (21%) також було дозволено приймати один широко застосовуваний додатковий профілактичний засіб (блокатор β-адренорецепторів, блокатор кальцієвих каналів/бензоциклогептен, антидепресант, протисудомний засіб). 30% пацієнтів раніше застосовували топірамат, 15% — онаботулотоксин А. 12-тижневий період лікування у подвійному сліпому режимі завершили 1034 пацієнти.
Первинною кінцевою точкою ефективності була зміна впродовж 12-тижневого періоду лікування середньої кількості днів головного болю щонайменше помірної тяжкості у перерахунку на середньомісячний показник порівняно з показниками до початку дослідження. Основними вторинними кінцевими точками були зменшення щонайменше на 50% кількості днів головного болю принаймні помірної тяжкості на місяць порівняно з вихідними показниками (50% частота відповіді), середня зміна показників за шкалою НІТ-6 за оцінками пацієнтів порівняно з вихідним рівнем та зміна середньомісячної кількості днів застосування препаратів проти гострого головного болю, якщо порівнювати з вихідним рівнем. Якщо порівнювати з плацебо, обидві схеми застосування фреманезумабу, як щомісячна, так і щоквартальна, продемонстрували статистично і клінічно значуще покращення за ключовими кінцевими точками при порівнянні з показниками до початку дослідження. Такий ефект відмічався вже впродовж першого місяця і зберігався протягом всього періоду лікування.
Таблиця 2. Основні показники ефективності у дослідженні 2 при хронічній мігрені

ДІ — довірчий інтервал; HIT-6 — тест з оцінки впливу головного болю на якість життя; MAHMD — кількість днів прийому препаратів від гострого головного болю на місяць; MHD — кількість днів головного болю щонайменше помірної тяжкості на місяць; MMD — кількість днів мігрені на місяць; СВ — стандартне відхилення; TD — відмінності на тлі лікування; р — значення «р» при порівнянні з плацебо.
^аДля всіх кінцевих точок середня зміна та ДІ базуються на моделі ANCOVA, де терапія, стать, регіон та застосування профілактичних засобів до початку дослідження (так/ні) використовуються як фіксовані ефекти, а відповідні вихідні значення та кількість років від початку мігрені — як коваріати.
^bВідмінності на тлі лікування базуються на MMRM-аналізі, де терапія, стать, регіон, застосування профілактичних засобів до початку дослідження (так/ні), місяць, місяць лікування використовуються як фіксовані ефекти, а відповідні вихідні значення та кількість років від початку мігрені — як коваріати.
Майже 52% пацієнтів у дослідженні продемонстрували надмірне застосування препаратів проти гострого головного болю. У таких хворих відмінність на тлі лікування щодо зменшення місячної кількості днів головного болю (MHD) щонайменше помірної тяжкості між фреманезумабом 675 мг щоквартально і плацебо становила –2,2 дня (95% ДІ: –3,14, –1,22), а між фреманезумабом 225 мг щомісячно з початковою дозою 675 мг і плацебо –2,7 дня (95% ДІ: –3,71, –1,78).
Довготривале дослідження (дослідження 3). У довготривалому дослідженні (дослідження 3), в якому пацієнти отримували 225 мг фреманезумабу щомісячно або 675 мг щоквартально, ефективність лікування зберігалася впродовж додаткових 12 міс у всіх пацієнтів як з епізодичною, так і з хронічною мігренню. 79% хворих завершили 12-місячний період лікування за протоколом дослідження 3. Об’єднаний аналіз обох схем дозування показав зменшення на 6,6 дня тривалості мігрені на місяць через 15 міс, якщо порівнювати з показниками до початку дослідження для дослідження 1 і дослідження 2. 61% пацієнтів, які завершили дослідження 3, продемонстрували 50% терапевтичний ефект впродовж останнього місяця дослідження. Протягом 15-місячного періоду комбінованої терапії не виявлено сигналів щодо безпеки застосування.
Фармакокінетика
Абсорбція. Після одноразового п/ш введення 225 і 675 мг фреманезумабу медіана часу до досягнення C_max (t_max) у здорових добровольців становила 5–7 днів. Абсолютна біодоступність фреманезумабу при п/ш введенні у дозах 225 і 900 мг у здорових добровольців становила від 55% (±СВ 23%) до 66% (±СВ 26%).
За даними популяційної фармакокінетики, в діапазоні 225–675 мг відмічалася пропорційність доз. Рівноважна концентрація досягалася приблизно впродовж 168 днів (близько 6 міс) при схемах застосування препарату по 225 мг щомісячно і 675 мг щоквартально. Медіана коефіцієнту накопичення при схемах застосування 1 раз на місяць і 1 раз на квартал становила, відповідно, близько 2,4 і 1,2.
Розподіл. Виходячи з біодоступності на рівні 66% (±СВ 26%), розрахованої на моделі для популяції пацієнтів, об’єм розподілу для стандартного пацієнта становить 3,6 л (з коефіцієнтом варіації 35,1%) при п/ш введенні фреманезумабу в дозі 225; 675 або 900 мг.
Біотрансформація. Подібно до інших моноклональних антитіл, очікується, що у процесі розпаду фреманезумаб проходить ферментативне розщеплення з утворенням невеликих пептидів та амінокислот.
Виведення. Виходячи з біодоступності на рівні 66% (±СВ 26%), розрахованої на моделі для популяції пацієнтів, основний кліренс для стандартного пацієнта становить 0,09 л/добу (з коефіцієнтом варіації 23,4%) при п/ш введенні фреманезумабу в дозах 225; 675 і 900 мг. Утворені невеликі пептиди та амінокислоти можуть повторно використовуватися в організмі для нового синтезу білків або виводитися через нирки. Розрахунковий T_½ фреманезумабу становить 30 днів.
Особливі групи. Був проведений популяційний фармакокінетичний аналіз даних 2546 осіб щодо віку, раси, статі та маси тіла. У нижньому квартилі маси тіла (43,5–60,50 кг) очікується збільшення сили дії препарату приблизно у 2 рази, якщо порівнювати з найвищим квартилем маси тіла (84,4–131,8 кг). Однак результати аналізу співвідношення між експозицією та терапевтичною відповіддю не продемонстрували будь-якого впливу маси тіла на клінічну ефективність у пацієнтів з епізодичною чи хронічною мігренню. Корекції дози фреманезумабу не потрібно. Дані щодо взаємозв’язку між експозицією та ефективністю для осіб з масою тіла >132 кг відсутні.
Порушення функції нирок або печінки. Оскільки не встановлено, що моноклональні антитіла виводяться через нирки або метаболізуються у печінці, малоймовірно, що порушення функції нирок або печінки вплине на фармакокінетику фреманезумабу. Застосування препарату у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації <30 мл/хв/1,73 м²) не вивчалося. Популяційний фармакокінетичний аналіз зведених даних клінічних досліджень препарату Аджові не продемонстрував відмінностей у фармакокінетиці фреманезумабу у пацієнтів з порушенням функції печінки або нирок легкого чи помірного ступеня тяжкості, якщо порівнювати з фармакокінетикою у осіб без порушення функції печінки або нирок.

Аджові показаний для превентивної терапії мігрені у дорослих, у яких мігренозні атаки відмічають щонайменше 4 дні на місяць.

терапію має починати лікар, який має досвід у діагностиці та лікуванні мігрені.
Дозування. Цей лікарський засіб показаний пацієнтам, у яких на момент початку фреманезумабом мігренозні атаки відмічають щонайменше 4 дні на місяць. Існують два варіанти дозування:

• 225 мг 1 раз на місяць (застосування щомісячно) або

675 мг 1 раз кожні 3 міс (застосування щоквартально).
При зміні режиму дозування першу дозу за новим режимом слід вводити наступного дня для введення дози за попереднім режимом.
На початку лікування фреманезумабом допускається продовження поєднаної профілактичної терапії мігрені, якщо це вважається за доцільне лікарем.
Ефективність лікування оцінюється впродовж 3 міс після початку терапії. Усі подальші рішення щодо продовження лікування приймаються з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнта. У подальшому рекомендується регулярно оцінювати потребу в продовженні лікування.
Пропуск дози. У разі невиконання ін’єкції фреманезумабу в запланований день таку ін’єкцію необхідно зробити якомога швидше з дотриманням призначеної дози та схеми застосування. Не дозволяється введення подвійної дози з метою компенсації пропущеної ін’єкції препарату.
Особливі групи. Пацієнти літнього віку. Досвід застосування фреманезумабу у пацієнтів віком від 65 років обмежений. Виходячи з результатів аналізу популяційної фармакокінетики, корекції дози не потрібно. Порушення функції нирок або печінки. Пацієнти з порушенням функції печінки або порушенням функції нирок легкого чи помірного ступеня не потребують корекції дози.
Спосіб застосування
П/ш введення. Аджові призначений для застосування виключно шляхом п/ш ін’єкцій. Не дозволяється в/в або в/м введення цього лікарського засобу. Ін’єкції Аджові можна виконувати у ділянки живота, стегна або верхньої частини руки, які не є болісними, не зумовлюють появи синців, почервонінь або ущільнень. При багаторазових ін’єкціях необхідно змінювати ділянки введення препарату.
Пацієнти можуть виконувати ін’єкції самостійно за умови проведення медичним спеціалістом інструктажу для таких пацієнтів щодо техніки самостійного виконання п/ш ін’єкцій. Більш детальна інформація щодо способу застосування Аджові викладена в окремій інструкції для введення лікарського засобу.

гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

зведений профіль безпеки. У дослідженнях, які проводилися з метою реєстрації препарату, лікарський засіб Аджові отримували понад 2500 пацієнтів (більше 1900 пацієнто-років). Більше 1400 пацієнтів лікувалися препаратом впродовж щонайменше 12 міс.
До побічних реакцій на препарат, про які часто повідомлялося, належать реакції в місці ін’єкції (біль [24%], індурація [17%], еритема [16%] та свербіж [2%]).
Таблиця побічних реакцій. Побічні реакції на препарат, інформація про які була зібрана у клінічних дослідженнях, представлені з розподілом за класами систем органів відповідно до MedDRA. У межах кожного класу систем органів побічні реакції розподілені за частотою, при цьому найчастіші вказуються першими. В межах кожної категорії частоти побічні реакції представлені у порядку зменшення тяжкості. Залежно від частоти виникнення побічні реакції були розподілені на такі категорії: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10 000).
При клінічних дослідженнях препарату Аджові були виявлені нижченаведені побічні реакції.
Таблиця 3. Побічні реакції, виявлені у клінічних дослідженнях

Опис окремих побічних реакцій
Реакції в місці ін’єкції. Найчастішими реакціями в місці ін’єкції були біль, індурація та еритема. Всі реакції в місці ін’єкції були тимчасовими і мали переважно легкий або помірний ступінь тяжкості. Біль, індурація та еритема зазвичай відмічалися одразу після ін’єкції, тоді як свербіж і висип виникали в середньому впродовж 24 і 48 год відповідно. Усі реакції в місці ін’єкції зникали переважно впродовж декількох годин або днів. Загалом реакції в місці ін’єкції не потребували припинення застосування лікарського засобу.
Імуногенність. У плацебо-контрольованих дослідженнях антитіла до лікарського засобу виникали у 0,4% пацієнтів (6 з 1701), які лікувалися фреманезумабом. Імунна відповідь характеризувалася невисокими титрами антитіл. У одного з 6 пацієнтів утворилися нейтралізуючі антитіла. На цей час 12-місячний період лікування фреманезумабом у поточному довготривалому дослідженні 3 вже завершили 1494 пацієнти. Антитіла до лікарського засобу виявлені у 2% пацієнтів (38 осіб з 1888). Антитіла до лікарського засобу не впливають на безпеку та ефективність фреманезумабу.

особливі заходи безпеки. Кожен попередньо наповнений шприц призначений виключно для одноразового використання. Не слід застосовувати препарат Аджові у випадку каламутності, зміни кольору або наявності часток у р-ні.
Не слід використовувати препарат Аджові, який заморожувався.
Попередньо наповнені шприци не збовтувати.
Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.
Відстежуваність. З метою покращення відстежуваності біологічних лікарських засобів завжди слід чітко реєструвати назву та номер серії препарату, який вводиться.
Гіперчутливість. У клінічних дослідженнях при застосуванні фреманезумабу про реакції гіперчутливості повідомляли у менше ніж 1% пацієнтів. При виникненні реакції гіперчутливості слід розглянути можливість припинення застосування фреманезумабу та розпочати належну терапію.
Тяжкі серцево-судинні захворювання. Пацієнти з тяжкими серцево-судинними захворюваннями виключалися з участі у клінічних дослідженнях. Дані щодо безпеки для таких пацієнтів відсутні.
Допоміжні речовини. Цей лікарський засіб містить <1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто може вважатися «безнатрієвим».
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. Дані щодо застосування препарату Аджові у вагітних обмежені. Дослідження на тваринах свідчать про відсутність прямого чи опосередкованого шкідливого впливу, пов’язаного з репродуктивною токсичністю. Як запобіжний захід, бажано уникати застосування препарату Аджові у період вагітності.
Годування грудьми. Невідомо, чи виділяється фреманезумаб у грудне молоко людини. Встановлено, що імуноглобулін G людини виділяється у грудне молоко впродовж перших днів після народження, і невдовзі його концентрація знижується до невеликих показників. Отже, протягом цього короткого періоду не можна виключати наявність ризику для немовлят, яких годують грудьми. У подальшому застосування фреманезумабу у період годування грудьми може розглядатися лише за наявності клінічної потреби.
Фертильність. Дані щодо впливу на фертильність у людини відсутні. Наявні доклінічні дані не вказують на наявність впливу на фертильність.
Діти. Безпеку та ефективність застосування Аджові у дітей (віком до 18 років) не встановлено. Даних немає.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Препарат Аджові не впливає або впливає незначною мірою на здатність керувати транспортними засобами чи працювати з механізмами.

офіційні клінічні дослідження з вивчення медикаментозної взаємодії для препарату Аджові не проводилися. Враховуючи характеристики фреманезумабу, будь-які фармакокінетичні медикаментозні взаємодії є малоймовірними. Крім того, при одночасному застосуванні у клінічних дослідженнях засобів для лікування власне мігренозних атак (зокрема анальгетиків, алкалоїдів маткових ріжків та триптанів) і засобів для запобігання мігрені не виявлено впливу на фармакокінетику фреманезумабу.
Несумісність. Оскільки досліджень з вивчення сумісності не проводили, не можна змішувати цей лікарський засіб з іншими препаратами.

у клінічних дослідженнях в/в вводили дози до 2000 мг без токсичності, яка обмежує дозу. При передозуванні рекомендується слідкувати за появою у пацієнта будь-яких ознак чи симптомів побічних реакцій та за потреби провести належну симптоматичну терапію.

зберігати у холодильнику (при температурі 2–8 °С). Не заморожувати!
Зберігати попередньо наповнений шприц у картонній коробці для захисту від світла та у недоступному для дітей місці.
Аджові може зберігатися не в холодильнику до 24 год за температури не вище 25 °С.
Аджові, який зберігався не в холодильнику більше ніж 24 год, повинен бути утилізований.