Гранпідам таблетки, вкриті плівковою оболонкою 20 мг блістер №90

Гранпідам таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг.

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 20 мг силденафілу (у формі цитрату).

Допоміжні речовини відомої дії

Кожна таблетка також містить 0,2 мг лактози (у формі моногідрату).

Повний перелік допоміжних речовин наведено в розділі 6.1.

Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, круглі, діаметром приблизно 6,6 мм, двоопуклі, з тисненням «20» з одного боку та гладкі з іншого боку.

Лікування дорослих пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, віднесеною до функціонального класу II та III за класифікацією ВООЗ, для підвищення переносимості фізичних навантажень. Продемонстрована ефективність препарату у зв’язку з первинною легеневою гіпертензією та легеневою гіпертензією, асоційованою із захворюваннями сполучних тканин.

Діти та підлітки

Лікування дітей віком від 1 року до 17 років з легеневою артеріальною гіпертензією. Продемонстрована ефективність застосування препарату за показниками підвищення переносимості фізичних навантажень та легеневої гемодинаміки у пацієнтів з первинною легеневою гіпертензією та легеневою гіпертензією, пов'язаною з вродженими вадами серця (див. розділ 5.1).

Лікув.ання повинен розпочинати та здійснювати моніторинг лише лікар, який має досвід лікування легеневої артеріальної гіпертензії. У випадку погіршення клінічного стану всупереч лікуванню із застосуванням препарату Гранпідам, слід розглянути доцільність призначення альтернативних методів лікування.

Дозування

Дорослі

Рекомендована доза становить 20 мг тричі на добу. Лікарям слід радити пацієнтам, які забули прийняті препарат Гранпідам, прийняти дозу якомога швидше, а потім продовжити прийом у звичайній дозі. Пацієнтам не слід приймати подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу.

Діти та підлітки (від 1 року до 17років)

Для дітей та підлітків віком від 1 року до 17 років рекомендована доза для пацієнтів з масою тіла ≤20 кг становить 10 м тричі на добу, а для пацієнтів з масою тіла >20 кг — 20 мг тричі на добу. Дітям та підліткам з ЛАГ не слід приймати препарат з дозою, що перевищує рекомендовану (див. також розділи 4.4 та 5.1). Таблетки по 20 мг не слід застосовувати в терапії молодших пацієнтів, для яких рекомендована доза 10 мг тричі на добу. Для пацієнтів з масою тіла ≤20 кг та молодших пацієнтів, нездатних ковтати таблетки, існують інші лікарські, форми.

Пацієнти, що приймають інші лікарські препарати

Загалом, для будь-якого коригування дози необхідна ретельна оцінка співвідношення користя- ризику. Доцільність зниження дози до 20 мг двічі на добу слід розглядати у випадках одночасного застосування силденафілу в терапії пацієнтів, які вже отримують ізоферменти CYP3A4, такі як еритроміцин або саквінавір. У разі одночасного застосування з більш ' потужними інгібіторами CYP3A4 кларитроміцином, телітроміцином та нефазодоном рекомендується зниження дози до 20 мг один раз на добу. Щодо застосування силденафілу з найпотужнішими ізоферментами CYP3A4 див. розділ 4.3. Коригування дози силденафілу може знадобитися при одночасному застосуванні з індукторами CYP3A4 (див. розділ 4.5).

Особливі групи населення

Пацієнти похилого віку (≥ 65 років)

Корекція дози для пацієнтів літнього віку не потрібна. Клінічна ефективність, виміряна за результатами тесту 6-хвилинної ходьби, може бути меншою у пацієнтів літнього віку.

Ниркова недостатність

Початкова корекція дози пацієнтам з нирковою недостатністю, включаючи ниркову недостатність високого ступеню тяжкості (кліренс креатиніну <30 мл/хв) не потрібна. Доцільність зниження дози до 20 мг двічі на добу слід розглядати після ретельної оцінки співвідношення користі-ризику лише у випадку, коли препарат погано переноситься пацієнтом.

Печінкова недостатність

Початкове коригування дози не потрібне пацієнтам з печінковою недостатністю (клас А і В за класифікацією Чайлд-П'ю). Доцільність зниження дози до 20 мг двічі на добу слід розглядати після ретельної оцінки співвідношення користі-ризику лише у випадку, коли препарат погано переноситься пацієнтом.

Препарат Гранпідам протипоказаний пацієнтам з печінковою недостатністю високого ступеню тяжкості (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю) (див. розділ 4.3).

Діти (діти до 1 року та новонароджені)

Поза дозволеними показаннями силденафіл не слід застосовувати новонародженим зі стійкою легеневою гіпертензією новонароджених, оскільки ризики перевищують користь (див. розділ 5.1). Безпеку та ефективність застосування силденафілу в зв'язку з іншими порушеннями у дітей віком до 1 року не оцінювали. Відповідні дані відсутні.

Завершення терапії

Обмежені дані свідчать про те, що раптове припинення прийому силденафілу не асоціюється з погіршенням перебігу легеневої артеріальної гіпертензії. Однак, щоб уникнути можливого виникнення раптового клінічного погіршення під час відміни, слід розглянути доцільність поступового зниження дози. У період завершення терапії рекомендовано посилений моніторинг.

Спосіб застосування

Препарат Гранпідам призначений лише для перорального прийому. Таблетки слід приймати з інтервалом приблизно 6–8 годин незалежно від прийому їжі.

Реакція підвищеної чутливості до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі 6.1

Одночасний прийом з донорами оксиду азоту (таких, як амілнітрит) або нітратами, в будь-якій формі через гіпотензивну дію нітратів (див. розділ 5.1).

Одночасне застосування інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл, зі стимуляторами гванілатциклази, такими як ріоцигуат, протипоказано, оскільки така комбінація може призвести до симптоматичної гіпотензії (див. розділ 4.5).

Комбінація з найпотужнішими інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, ритонавір) (див. розділ 4.5).

Пацієнти із втратою зору на одне око внаслідок неартеріальної передньої ішемічної нейропатії зорового нерва (NAION). незалежно від того, чи був цей епізод пов'язаний з попереднім отриманням інгібітора ФДЕ5 (див. розділ 4.4).

Безпеку застосування силденафілу у терапії не оцінювали в наступних підгрупах пацієнтів, отже застосування протипоказане:

тяжка печінкова недостатність;

нещодавній інсульт або інфаркт міокарда в анамнезі;

тяжка гіпотензія (артеріальний тиск < 90/50 мм рт. ст.) до початку терапії.

Ефективність силденафілу в терапії пацієнтів з тяжкою легеневою артеріальною гіпертензією (функціональний клас IV) не оцінювали. При погіршенні клінічної ситуації слід розглянути терапію, рекомендовану при вищих ступенях тяжкості захворювання, наприклад, епопростенол (див. розділ 4.2). Співвідношення користі-ризику силденафілу при застосуванні в пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією функціонального класу І за класифікацією ВООЗ не оцінювали.

Дослідження із застосуванням силденафілу проводилися при формах легеневої артеріальної гіпертензії', ЛАГ, пов'язаних із захворюваннями сполучних тканин або вродженим пороком серця (див. розділ 5.1). Застосування силденафілу при інших формах ЛАГ не рекомендоване.

У довготривалому педіатричному розширеному дослідженні спостерії'алося збільшення смертності у пацієнтів, які отримували дози, вищі за рекомендовані. Тому дози, вищі за рекомендовані, не слід застосовувати у дітей та підлітків з ЛАГ (див. також розділи 4.2 та 5.1).

Пігментний ретиніт

Безпека силденафілу не вивчалася у пацієнтів з відомими спадковими дегенеративними захворюваннями сітківки, такими як пігментний ретиніт (у незначної частини таких пацієнтів наявні генетичні порушення фосфодіестераз сітківки), і тому його застосування не рекомендоване. Вазодилаторний вплив

Призначаючи силденафіл, лікарі повинні ретельно зважити, чи не завдасть вазодилаторний ефект від слабкого до помірного небажаного впливу на пацієнтів з певними супутніми захворюваннями, наприклад, пацієнтів з гіпотензією, пацієнтів з виснаженням рідини, тяжкою обструкцією відтоку з лівого шлуночка або вегетативною дисфункцією (див. розділ 4.4).

Фактори ризику з боку серцево-судинної системи

При застосуванні силденафілу протягом післяреєстраційного періоду у чоловіків для лікування порушення еректильної функції спостерігали серйозні явища з боку серцево-судинної системи, включно з інфарктом міокарда, нестабільною стенокардією, раптовою серцевою смертю, шлуночковою аритмією, внутрішньочерепним крововиливом, транзиторною ішемічною атакою, гіпертензією та гіпотензією, які мали часовий зв'язок із прийомом силденафілу. У більшості, хоча й не у всіх, із цих пацієнтів були наявні фактори ризику явищ із боку серцево-судинної системи. Багато з цих явищ виникали під час або невдовзі після статевого акту, і лише декілька з них — невдовзі після прийому силденафілу та без статевої активності. Неможливо встановити, чи існує безпосередній зв’язок цих явищ із силденафілом або іншими чинниками.

Пріапізм

Силденафіл слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з анатомічними деформаціями пеніса (наприклад, кутовим викривленням, кавернозним фіброзом чи хворобою Пейроні), а також у пацієнтів із захворюваннями, які збільшують ризик пріапізму (наприклад, серповидноклітинною анемією, множинною мієломою чи лейкемією).

Є повідомлення про тривалу ерекцію та пріапізм при застосуванні силденафілу у післяреєстраційний період. У разі, якщо ерекція триває понад чотири години, пацієнту слід негайно звернутися за медичною допомогою. При відсутності своєчасного лікування пріапізм може спричинити ушкодження тканин пеніса та стійку втрату потенції (див. розділ 4.8).

Вазо-оклюзивний криз у пацієнтів із серповидноклітинною анемією

Силденафіл не слід застосовувати для лікування пацієнтів із легеневою гіпертензією, викликаною серповидноклітинною анемією.. У клінічному дослідженні явища вазо-оклюзивного кризу, які потребували госпіталізації, у пацієнтів, що отримували силденафіл, спостерігали частіше, ніж у тих, хто отримував плацебо. Це стало причиною передчасного припинення дослідження.

Явища з боку органу зору

Є спонтанні повідомлення про випадки порушення зору при прийомі силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5. Є також повідомлення про випадки неартеріальної передньої ішемічної нейропатії зорового нерва, рідкісного порушення. Такі випадки спостерігали також в обсерваційному дослідженні, пов’язаному з прийомом силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ 4.8). У разі будь-якого раптового порушення зору терапію слід негайно припинити та розглянути альтернативні варіанти лікування (див. розділ 4.3).

Альфа-блокатори

Необхідна, обережність при застосуванні силденафілу у пацієнтів, які отримують альфа-блокатори, оскільки така комбінація може викликати симптоматичну гіпотензію у чутливих пацієнтів (див. розділ 4.5). Для мінімізації ризику розвитку ортостатичної гіпотензії у пацієнтів слід стабілізувати показники артеріального тиску за допомогою альфа-блокаторів перед призначенням силденафілу. Лікарі повинні інформувати пацієнтів, як діяти у разі появи симптомів ортостатичної гіпотензії. Порушення зсідання крові

Дані досліджень тромбоцитів людини свідчать, що силденафіл посилює антиагрегаційний ефект натрію нітропрусиду in vitro. Інформація про безпеку застосування силденафілу у пацієнтів зі схильністю до кровотеч або з гострою виразкою шлунка відсутня. Отже, силденафіл слід призначати таким пацієнтам лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.

Антагоністи вітаміну К

Для пацієнтів із лег еневою артеріальною гіпертензією можливе збільшення ризику кровотечі при призначенні силденафілу пацієнтам, які приймають антагоністи вітаміну К, особливо у пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, спричиненою захворюваннями сполучної тканини,

Вено-оклюзивне захворювання

Дані щодо застосування силденафілу у пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою з вено-оклюзивним захворюванням, відсутні. Проте є повідомлення про випадки загрозливого набряку легень при застосуванні вазодилататорів (переважно простацикліну) у терапії цих пацієнтів. Тому, якщо у пацієнтів із легеневою гіперт ензією, які приймають силденафіл, з’являються ознаки набряку легень, слід перевірити, чи не пов’язане захворювання з вено- оклюзивним захворюванням.

Застосування силденафілу одночасно з босентаном

Ефективність застосування силденафілу у пацієнтів, які вже приймають босентан, не була переконливо доведена (див. розділи 4.5 та 5.1).

Одночасне застосування з іншими інгібіторами ФДЕ5

Безпеку та ефективність одночасного застосування силденафілу в терапії пацієнтів, які отримують Інші інгібітори ФДЕ5, включно із застосуванням силденафілу в зв’язку з еректильною дисфункцією, для пацієнтів з ЛАГ не оцінювали, отже, таке одночасне застосування не рекомендоване (див. розділи 4.5).

Відомості про допоміжні речовини

Лактози моногідрат міститься у плівковій оболонці таблетки. Пацієнтам з рідкими спадковими захворюваннями, такими, як непереносимість галактози, дефіцитом лактази або порушенням абсорбції глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.

Цей лікарський препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто фактично не містить натрію.

Вплив інших лікарських препаратів на силденафіл

Дослідження in vitro

Метаболічне перетворення силденафілу опосередковане ізоферментами системи -цитохрому Р450 (CYP) ЗА4 (головний шлях) та 2С9 (додатковий шлях). Отже, інгібітори цих ізоферментів можуть знижувати виведення силденафілу, а активатори цих ізоферментів — підсилювати виведення силденафілу. Рекомендації щодо дозування наведені в розділах 4.2 та 4.3.

Дослідження in vivo

Була проведена оцінка результатів одночасного перорального застосування силденафілу та епопростенолу для внутрішньовенного введення (див. розділи 4.8 та 5.1).

Ефективність та безпеку одночасного застосування силденафілу та інших препаратів, призначених для лікування легеневої артеріальної гіпертензії (таких, як амбрисентан, ілопрост) в контрольованих клінічних дослідженнях не оцінювали. Отже, при такому одночасному застосуванні рекомендована обережність.

Безпеку та ефективність одночасного застосування силденафілу, які отримують інші інгібітори ФДЕ5, в терапії пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією не оцінювали (див. розділи 4.4).

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень, проведених з включенням пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, показав зниження кліренсу силденафілу та/або зростання біодоступності при пероральному прийомі одночасно із субстратами ізоферментів CYP3A4 та комбінації субстратів ізоферментів CYP3A4 та бета-блокаторів. Це були єдині фактори, що завдавали статистично вірогідного впливу на фармакокінетику силденафілу у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією. Показники експозиції силденафілу у пацієнтів, які отримували субстрати ізоферментів CYP3A4 і субстрати ізоферментів CYP3A4 та бета- блокатори, були на 43% та 66% вищими, відповідно, в порівнянні з такими у пацієнтів, які не отримували лікарські засоби цих класів. Показники експозиції силденафілу були в п’ять разів вищими при прийомі дозою 80 мг тричі на добу в порівнянні з показниками експозиції при прийомі дозою 20 мг тричі на добу. Цей діапазон концентрацій відповідає діапазону зростання показників експозиції силденафілу, встановленому в дослідженнях, проведених для оцінки взаємодії лікарського препарату з інгібіторами ізоферментів CYP3A4 (за винятком найпотужніших інгібіторів ізоферментів CYP3A4, таких як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір).

Активатори ізоферментів CYP3A4, як представляється, завдають істотного впливу на фармакодинаміку силденафілу у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, що було підтверджено в дослідженні взаємодії з активатором ізоферментів CYP3A4, босентану, in vivo.

Одночасне приймання з босентаном (помірним активатором ізоферментів CYP3A4, CYP2C9, а також, можливо, CYP2C19), по 125 мг двічі на день та силденафілу -по 80 мг тричі на день (після досягнення динамічної рівноваги) протягом шести днів здоровими волонтерами призвело до 63% зниження значення AUC силденафілу. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних щодо силденафілу, при прийомі дорослими пацієнтами з ЛАГ, включеними до клінічних досліджень, у тому числі 12-тижневого дослідження для оцінки ефективності та безпеки перорального прийому силденафілу по 20 мг тричі на день, при доданні до босентану, який пацієнти отримували стабільною дозою (по 62,5–124 мг двічі на добу), свідчить про зниження показників експозиції силденафілу при одночасному прийомі з босентаном, подібне до виявленого у здорових волонтерів (див. розділи 4.4 та 5.1).

Необхідний ретельний моніторинг ефективності силденафілу при його застосуванні в терапії пацієнтів, які одночасно приймають активатори ізоферментів CYP3A4, такі як карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, препарати звіробою та рифампіцин.

Одночасне застосування інгібітора протеази ВІЛ, ритонавіру, який є сильнодіючим інгібітором ізоферментів системи цитохрому Р450, після досягнення динамічної рівноваги (по 500 мг, двічі на день), та силденафілу (по 100 мг, одноразово), призвело до 300% (в 4 рази) збільшення значення Стах силденафілу та 1000% (в 11 разів) значення AUC силденафілу в плазмі крові. Через 24 години вміст силденафілу в плазмі крові залишався на рівні приблизно 200 нг/мл, в порівнянні з приблизно 5 нг/мл при ізольованому прийомі силденафілу. Ці дані відповідають відому істотному впливу ритонавіру на широкий діапазон субстратів ізоферментів системи цитохрому Р450. З урахуванням отриманих результатів фармакокінетичного аналізу, одночасне застосування силденафілу та ритонавіру в терапії пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією протипоказане (див. розділ 4.3).

Одночасне застосування інгібітору протеази ВІЛ, саквінавіру, інгібітору ізоферментів CYP3A4, після досягнення динамічної рівноваги (по 1200 мг, тричі на день), та силденафілу (по 100 мг, одноразово), призвело до 140% збільшення значення Стах та 210% значення AUC силденафілу. Силденафіл не впливає на фармакокінетичні характеристики саквінавіру. Рекомендації з дозування наведені в розділі 4.2.

При прийомі силденафілу одноразовою дозою, 100 мг, одночасно з еритроміцином, помірним інгібітором ізоферментів CYP3A4, після досягнення динамічної рівноваги (по 500 мг, двічі на день, протягом 5 днів), збільшення показника системної експозиції (AUC) силденафілу становило 182%.

Рекомендації з дозування наведені в розділі 4.2. При прийомі здоровими волонтерами чоловічої статі не були виявлені свідчення впливу азитроміцину (по 500 мг на день протягом 3 днів) на значення AUC, Стах, Ттах, константу швидкості вивільнення або тривалість наступного періоду напіввиведення силденафілу або його головного метаболіту в крові. Коригування дози не потрібне. Циметидин (дозою по 800 мг), інгібітор ізоферментів системи цитохрому Р450, не специфічний інгібітор ізоферменту CYP3A4, спричинив 56% збільшення концентрації силденафілу в плазмі крові, при одночасному прийомі з силденафілом (по 50 мг) здоровими волонтерами. Коригування дози не потрібне.

Найпотужніші інгібітори ізоферментів CYP3A4, такі, як кетоконазол та ітраконазол, як очікують, матимуть такий же ефект, як ритонавір (див. розділ 13). Вплив інгібіторів ізоферментів CYP3A4, таких, як кларитроміцин, телітроміцин та нефазодон, як очікують, спричинятимуть ефект, проміжний між ефектом ритонавіру та таких інгібіторів ізоферментів CYP3A4, як саквінавір або_ еритроміцин, тобто, семиразове збільшення значень показників експозиції. Отже, рекомендовано скоригувати дозу при застосуванні з інгібіторами ізоферментів CYP3A4 (див. розділ 4.2).

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних, отриманих для пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, свідчить про те, що одночасний прийом бета-блокаторів та субстратів ізоферментів CYP3A4 може призвести до додаткового збільшення показників експозиції силденафілу в порівнянні з такими при ізольованому прийомі субстратів ізоферментів CYP3A4.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором метаболізму ізоферментів CYP3A4 у стінках кишечника, отже, можливе помірне збільшення рівня силденафілу в плазмі крові. Необхідність коригування дози відсутня, втім одночасне застосування силденафілу та грейпфрутового соку не рекомендоване.

Прийом одноразових доз антацидних засобів (гідроксиду магнію/гідроксиду алюмінію) не впливає на біологічну доступність силденафілу.

Одночасний прийом Контрацептивів для орального застосування (етинілестрадіол, по 30 мкг, та левоноргестрел, по 150 мкг) не впливає на фармакокінетичні характеристики силденафілу.

Нікоранділ є комбінацією активатора калієвих каналів та нітратів. Внаслідок вмісту нітрату він може викликати істотні взаємодії з силденафілом (див. розділ 4.3).

Вплив силденафілу на інші лікарські засоби

Дослідження in vitro

Силденафіл є слабким інгібітором ізоферментів системи цитохрому 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 та ЗА4 (IK50 >150 мкмоль).

Від сутні дані щодо взаємодії дипіридамолу з неспецифічними інгібіторами фбсфодіестерази, т аких як теофілін або дипіридамол.

Дослідження in vivo

Не було продемонстровано взаємодію силденафілу (дозою 50 мг) при одночасному прийомі з толбутамідом (дозою 250 мг) чи варфарином (дозою 40 мг), метаболічне перетворення яких відбувається за участю ізоферментів CYP2C9.

Силденафіл не має істотного впливу на показники експозиції аторвастатину (збільшення значення AUC на 11%), що свідчить про те, що силденафіл не має клінічно значущого впливу на ізоферменти CYP3A4.

Взаємодію між силденафілом (при одноразовому прийомі дозою 100 мг) та аценокумаролом не було виявлено.

Силденафіл (при прийомі дозою 50 мг) не спричиняє зростання тривалості кровотечі, викликаної ацетилсаліциловою кислотою (дозою по 150 мг).

Силденафіл (дозою 50 мг) не підсилює гіпотензивну дію алкоголю при прийомі здоровими волонтерами, при середньому максимальному рівні алкоголю в крові 80 мг/дл.

У дослідженні, проведеному з включенням здорових волонтерів, силденафіл після досягнення динамічної рівноваги (прийом по 80 мг тричі на день) призвів до збільшення значення AUC босентану (по 125 мг, двічі на день). Популяційний фармакокінетичний аналіз даних, отриманих у дослідженні, проведеному з включенням дорослих пацієнтів з ЛАГ, які отримували терапію босентаном (62,5 мг-125 мг Двічі на добу) показав збільшення (на 20% (95% ДІ: 9,8–30,8)) AUC босентану при одночасному застосуванні з силденафілом у стаціонарному стані (20 мг тричі на добу), яке було меншим, ніж у здорових добровольців при одночасному застосуванні з силденафілом у дозі 80 мг тричі на добу (див. розділи 4.4 та 5.1).

У специфічному дослідженні лікарської взаємодії', в якому гіпертензивні пацієнти одночасно отримували силденафіл (по 100 мг) та амлодипін, додаткове зниження систолічного артеріального тиску в положенні горілиць становило 8 мм рт. ст. Відповідне додаткове зниження діастолічного артеріального тиску в положенні горілиць становило 7 мм рт. ст. Показники додаткового зниження артеріального тиску відповідали таким при ізольованому прийомі силденафілу здоровими волонтерами.

У трьох специфічних дослідженнях лікарської взаємодії альфа-блокатор доксазозин (по 4 мг та 8 мг) та силденафіл (дозою 25 мг, 50 мг та 100 мг) одночасно приймали пацієнти з доброякісною гіперплазією передміхурової залози (ГПЗ), стабілізованою доксазозином. У пацієнтів цих досліджень середнє додаткове зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску в положенні горілиць становило 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. та 8/4 мм рт. ст., відповідно, а середнє додаткове зниження артеріального тиску в положенні стоячи становило 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. та 4/5 мм рт. ст., відповідно. При одночасному отриманні силденафілу та доксазозину пацієнтами, стан яких був стабілізований доксазозином, були отримані нечасті повідомлення про випадки симптоматичної ортостатичної гіпотензії у пацієнтів. Пацієнти повідомляли про запаморочення, слабкість, але не про непритомність. Одночасний прийом силденафілу пацієнтами, що отримують альфа-блокатори, може призвести до симптоматичної гіпотензії у чутливих пацієнтів (див. розділ 4.4).

Силденафіл (одноразовою дозою 100 мг) не впливає на фармакокінетичні характеристики інгібітора протеази ВІЛ, саквінавіру, після досягнення динамічної рівноваги, який є субстратом/інгібітором ізоферментів СУРЗА4.

Відповідно до відомого впливу на шляхи оксидів азоту/цГМФ (циклічного гуанозинмонофосфату) (див. розділ 5.1), було продемонстровано, що' силденафіл підсилює гіпотензивний вплив нітратів, отже, одночасний прийом з донорами оксидів азоту або з нітратами в будь-якій формі протипоказаний (див. розділ 4.3).

Ріоцигуат: у доклінічних дослідженнях був продемонстрований додатковий вплив на зниження системного артеріального тиску при комбінованому прийомі інгібіторів ФДЕ5 та ріоцигуату. У клінічних дослідженнях було продемонстровано, що ріоцигуат послаблює гіпотензивний вплив інгібіторів ФДЕ5. Докази корисного клінічного впливу комбінованого прийому дослідженою популяцією отримані не були. Одночасний прийом ріоцигуату та інгібіторів ФДЕ5, включно з силденафілом, протипоказаний (див. розділ 4.3).

Силденафіл не завдає клінічно значущого впливу на рівень у плазмі крові оральних контрацептивів (етинілестрадіол, по ЗО мкг, та левоноргестрел, по 150 мкг).

Застосування однієї дози силденафілу до сакубітрилу/валсартану у стаціонарному стані у пацієнтів з артеріальною гіпертензією асоціювалося зі значно більшим зниженням артеріального тиску порівняно з прийомом тільки сакубітрилу/валсартану. Тому слід з обережністю призначати силденафіл пацієнтам, які лікуються сакубітрилом/валсартаном.

Діти та підлітки

Дослідження лікарської взаємодії проводили з включенням лише дорослих.

Жінки, здатні до народження дитини, та контрацепція для чоловіків та жінок

У зв’язку з відсутністю даних про вплив силденафілу на вагітних жінок гранпідам не рекомендований жінкам дітородного віку, якщо вони також не використовують відповідні засоби контрацепції.

Вагітність

Дані щодо застосування силденафілу в терапії жінок у період вагітності відсутні. Дослідження на тваринах не свідчать про прямий чи опосередкований шкідливий вплив на перебіг вагітності або розвиток плоду. У дослідженнях на тваринах було виявлено токсичний вплив на постнатальний розвиток (див. розділ 5.3).

З урахуванням відсутності відповідних даних препарат гранпідам не слід застосовувати в терапії жінок у період вагітності.

Годування груддю

Немає адекватних і добре контрольованих досліджень за участю жінок, які годують груддю. Дані, отримані для однієї жінки в період лактації, свідчать про те, що силденафіл та його активний метаболіт, N-десметил силденафіл, потрапляє у грудне молоко в дуже малій кількості. Відсутні клінічні дані щодо небажаного впливу на немовлят, що отримують годування груддю, але отримувана ними кількість, як очікують, не викликатиме небажаних явищ. Лікарям при призначенні препарату слід ретельно оцінювати клінічну потребу матері в силденафілі та потенційний небажаний вплив на дитину, що отримує годування груддю.

Фертильність

У доклінічних дослідженнях не було виявлено особливих небезпек для людини, цей висновок ґрунтується на стандартних дослідженнях впливу на фертильність (див. розділ 5.3).

Силденафіл має помірний вплив на здатність керувати автотранспортними засобами та користуватися механізмами.

Оскільки в клінічних дослідженнях силденафілу були отримані повідомлення про випадки запаморочення та зміну зору, пацієнтам слід повідомляти про такий вплив препарату гранпідам, аби вони враховували це перед керуванням автотранспортними засобами та користуванням механізмами.

Резюме профілю безпеки

У головних плацебо-контрольованих дослідженнях результатів застосування силденафілу в терапії пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, в цілому 207 пацієнтів були рандомізовані та отримували силденафіл дозами по 20 мг, 40 мг або 80 мг, тричі на день, та 70 пацієнтів були рандомізовані до групи плацебо. Тривалість терапії становила 12 тижнів. Загальна частота випадків відсторонення пацієнтів з груп отримання силденафілу дозами по 20 мг, 40 мг або 80 мг, тричі на день, становила 2,9%, 3,0% та 8,5%, відповідно, в порівнянні з 2,9% в групі плацебо. Пацієнти отримували препарат дозою по 80 мг тричі на день (що в чотири рази перевищує рекомендовану дозу, по 20 мг тричі на день), і через три роки 87% з 183 пацієнтів й надалі отримували силденафіл дозою 80 мг тричі на день.

У плацебо-контрольованому дослідженні результатів застосування силденафілу в якості допоміжного засобу до внутрішньовенного введення епопростенолу в зв’язку з легеневою артеріальною гіпертензією в цілому 134 пацієнти отримували силденафіл (з фіксованим режимом збільшення дози, від 20 мг, надалі — 40 мг і 80 мг, тричі на день, з урахуванням переносимості) та епопростенол, а 131 пацієнт отримував плацебо та епопростенол. Тривалість терапії становила 16 тижнів. Загальна частота випадків відсторонення пацієнтів з груп отримання силденафілу/епопростенолу внаслідок небажаних явищ становила 5,2% в порівнянні з 10,7% у групі плацебо/епопростенолу. Новими небажаними реакціями, частішими в групі силденафілу/епопростенолу, були гіперемія ока, нечіткість зору, закладеність носу, потовиділення вночі, біль у спині та сухість у роті. Частота відомих небажаних явищ, головного болю, приливів, болю кінцівок та набряків у групі силденафілу/епопростенолу була вищою, ніж у пацієнтів групи плацебо/епопростенолу. З пацієнтів, які завершили участь у головному етапі дослідження, 242 було включено до довготривалого додаткового етапу дослідження. Пацієнти отримували препарат дозою по 80 мг тричі на день, і через три роки 68% з 133 пацієнтів й надалі отримували силденафіл дозою 80 мг тричі на день.

У двох плацебо-контрольованих дослідженнях небажані явища були, як правило, низького- середнього ступеня тяжкості. Найчастішими небажаними реакціями (частота перевищує чи дорівнює 10%) при отриманні силденафілу в порівнянні з плацебо були головний біль, приливи, диспепсія, діарея та біль кінцівок.

У дослідженні з оцінки впливу різних рівнів доз силденафілу дані з безпеки силденафілу 20 мг тричі на день (рекомендована доза) та силденафілу 80 мг тричі на день (у 4 рази вище рекомендованої дози) відповідали встановленому профілю безпеки силденафілу в попередніх дослідженнях у дорослих пацієнтів з ЛАГ.

Перелік небажаних реакцій у формі таблиці

Небажані реакції, відмічені у > 1% пацієнтів, які отримували силденафіл, та були частішими (різниця > 1%) в групі силденафілу в головному дослідженні або в сукупній базі даних обох плацебо-контрольованих досліджень, проведених з пацієнтами з легеневою артеріальною гіпертензією, при отриманні препарату дозами 20, 40 або 80 мг тричі на день, наведені в таблиці нижче з розподілом на класи та за частотою (дуже часті [≥ 1/10], часті [від ≥ 1/100 до < 1/10], нечасті [від ≥ 1/1000 до < 1/100] та частота невідома [не може  бути оцінена за наявними даними]). У кожній групі за частотою небажані реакції наведені в порядку зниження серйозності.

Явища, відмічені протягом післяреєстраційного періоду, вказані курсивом.

Аккорд Хелскеа С.Л.У.

Ворлд Трейд Сентр,

Молл де Барселона,

б/н, Едіфісі Ест 6 поверх,

08039 Барселона,

Іспанія

Аккорд Хелскеа Б.В.,

Вінтонтолаан 200,

3526 KV Утрехт,

Нідерданди

або

Лабораторі Фундасіо ДАУ

С/С, 12-14 Пол. Інд. Зона Франка, Барселона, 08040 Барселона, Іспанія,

Іспанія

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о.,

вул. Лутомєрска 50, 95–200, Паб'яніце, Польща.